Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Строение G-квадруплекса. Слева: G-тетрада. Справа: внутримолекулярный комплекс G4. [1] ( рис1 )

В молекулярной биологии вторичные структуры G-квадруплексов (G4) образуются в нуклеиновых кислотах с помощью последовательностей, богатых гуанином . [2] Они имеют спиралевидную форму и содержат гуаниновые тетрады, которые могут образовывать одну, [3] две [4] или четыре нити. [5] Мономолекулярные формы часто встречаются в природе вблизи концов хромосом, более известных как теломерные области, и в регуляторных областях транскрипции множества генов, как у микробов [6] [7], так и у позвоночных [8] [7] в том числе онкогены у человека. [9] Четыре гуаниновых основания могут связываться через Хугстина.водородная связь с образованием плоской квадратной структуры, называемой тетрадой гуанина (G-тетрада или G-квартет), и две или более тетрады гуанина (из G-трактов, непрерывных пробегов гуанина) могут накладываться друг на друга, образуя G -квадруплекс.

Размещение и соединение для образования G-квадруплексов не случайно и служит очень необычным функциональным целям. Квадруплексная структура дополнительно стабилизируется наличием катиона , особенно калия , который находится в центральном канале между каждой парой тетрад. [3] Они могут быть образованы из ДНК , РНК , LNA и PNA и могут быть внутримолекулярными , бимолекулярными или тетрамолекулярными. [10] В зависимости от направления нитей или частей нити, образующих тетрады, структуры могут быть описаны как параллельные или антипараллельные.. Структуры G-квадруплексов могут быть предсказаны с помощью вычислений на основе мотивов последовательностей ДНК или РНК, [11] [12], но их фактические структуры могут сильно варьироваться внутри и между мотивами, которых может быть более 100 000 на геном. Их деятельность в основных генетических процессах является активной областью исследований в области теломер, регуляции генов и функциональной геномики. [13] [14]

История [ править ]

Идентификация структур с высокой степенью ассоциации гуанинов стала очевидной в начале 1960-х годов благодаря идентификации гелеобразных веществ, связанных с гуанинами. [15] Более конкретно, это исследование детализировало четырехцепочечные структуры ДНК с высокой ассоциацией гуанинов, которые позже были идентифицированы в теломерных областях ДНК эукариот в 1980-х годах. [16] Важность открытия структуры G-квадруплекса была описана в заявлении: «Если G-квадруплексы так легко образуются in vitro , природа найдет способ их использования in vivo », - Аарон Клуг , лауреат Нобелевской премии по химии ( 1982). Интерес кФункция G-квадруплексов in vivo резко возросла после того, как крупномасштабный полногеномный анализ показал преобладание потенциальных последовательностей, формирующих G-квадруплекс (pG4), в промоторах генов человека, шимпанзе, мыши и крысы, представленных в Первом международном G-квадруплексе Встреча состоялась в апреле 2007 года в Луисвилле, Кентукки. [7] В 2006 году сообщалось о преобладании G-квадруплексов в промоторах генов нескольких бактериальных геномов, которые предсказывают опосредованную G-квадруплексами регуляцию генов. [6] С обилием G-квадруплексов in vivo.эти структуры играют биологически значимую роль благодаря взаимодействиям с промоторными областями онкогенов и теломерными областями цепей ДНК. Текущие исследования заключаются в определении биологической функции этих структур G-квадруплексов в отношении конкретных онкогенов и обнаружении эффективных терапевтических методов лечения рака, основанных на взаимодействии с G-квадруплексами.

3D-структура внутримолекулярного теломерного G-квадруплекса человека в растворе калия. Костяк представлен трубкой. В центре этой структуры находятся три слоя G-тетрад. Водородные связи в этих слоях представлены синими пунктирными линиями. ( PDB : 2HY9 )

Топология [ править ]

Длина последовательностей нуклеиновых кислот, участвующих в образовании тетрад, определяет, как складывается квадруплекс. Короткие последовательности, состоящие только из одной непрерывной серии из трех или более оснований гуанина, требуют четырех отдельных цепей для образования квадруплекса. Такой квадруплекс описывается как тетрамолекулярный, что отражает потребность в четырех отдельных цепях. Термин ДНК G4 был первоначально зарезервирован для этих тетрамолекулярных структур, которые могут играть роль в мейозе . [5]Однако, как в настоящее время используется в молекулярной биологии, термин G4 может обозначать G-квадруплексы любой молекулярности. Более длинные последовательности, которые содержат два непрерывных ряда из трех или более оснований гуанина, где участки гуанина разделены одним или несколькими основаниями, требуют только двух таких последовательностей, чтобы обеспечить достаточное количество оснований гуанина для образования квадруплекса. Эти структуры, образованные из двух отдельных G-богатых цепей, называются бимолекулярными квадруплексами. Наконец, последовательности, которые содержат четыре различных ряда оснований гуанина, могут сами по себе образовывать стабильные квадруплексные структуры, а квадруплекс, полностью сформированный из одной цепи, называется внутримолекулярным квадруплексом. [17]

В зависимости от того, как отдельные ряды оснований гуанина расположены в бимолекулярном или внутримолекулярном квадруплексе, квадруплекс может принимать одну из нескольких топологий с различными конфигурациями петель. [18]Если все цепи ДНК движутся в одном направлении, квадруплекс называется параллельным. Для внутримолекулярных квадруплексов это означает, что любые присутствующие области петель должны быть пропеллерного типа и располагаться по бокам квадруплекса. Если один или несколько рядов оснований гуанина имеют направление 5'-3 ', противоположное другим рядам оснований гуанина, считается, что квадруплекс принял антипараллельную топологию. Петли, соединяющие ряды оснований гуанина во внутримолекулярных антипараллельных квадруплексах, являются либо диагональными, соединяющими два диагонально противоположных ряда оснований гуанина, либо петлями латерального (на ребро) типа, соединяющими два соседних ряда пар оснований гуанина.

В квадруплексах, образованных из двухцепочечной ДНК, также обсуждались возможные межцепочечные топологии [19] . [20] Межцепочечные квадруплексы содержат гуанины, происходящие из обеих цепей дцДНК.

Структура и функциональная роль в геноме [ править ]

После секвенирования генома человека было обнаружено множество богатых гуанином последовательностей, способных образовывать квадруплексы. [21] В зависимости от типа клетки и клеточного цикла, опосредующие факторы, такие как ДНК-связывающие белки на хроматине , состоящие из ДНК, плотно намотанной на гистоновые белки, и другие условия окружающей среды и стрессы влияют на динамическое образование квадруплексов. Так , например, количественные оценки термодинамики с молекулярной скученности показывают , что антипараллельны г-квадруплекс стабилизируется за счет молекулярной скученности. [22] Этот эффект, по-видимому, опосредован изменением гидратации ДНК и его влиянием наСклеивание базовых пар Хугстина . [23] Эти квадруплексы, по-видимому, легко возникают на концах хромосомы . Кроме того, склонность к образованию g-квадруплексов во время транскрипции в последовательностях РНК с потенциалом образования взаимоисключающих шпилечных или G-квадруплексных структур сильно зависит от положения последовательности, образующей шпильки. [24]

Поскольку ферменты репарации естественным образом распознают концы линейных хромосом как поврежденную ДНК и обрабатывают их как таковые, оказывая вредное воздействие на клетку, необходимы четкая передача сигналов и жесткая регуляция на концах линейных хромосом. Теломеры обеспечивают эту передачу сигналов. Теломеры, богатые гуанином и склонные к образованию g-квадруплексов, расположены на концевых концах хромосом и помогают поддерживать целостность генома, защищая эти уязвимые концевые концы от нестабильности.

Эти теломерные области характеризуются длинными участками двухцепочечных повторов CCCTAA: TTAGGG. Повторы заканчиваются 3'-выступом из 10-50 однонитевых повторов TTAGGG. Гетеродимерный комплекс рибонуклеопротеинового фермента теломераза добавляет повторы TTAGGG на 3'-конце цепей ДНК. На этих 3'-концевых выступах G-богатый выступ может образовывать вторичные структуры, такие как G-квадруплексы, если выступ длиннее четырех повторов TTAGGG. Наличие этих структур предотвращает удлинение теломер за счет теломеразного комплекса. [25]

Теломерные квадруплексы [ править ]

Было показано, что теломерные повторы в различных организмах образуют эти квадруплексные структуры in vitro , а впоследствии также было показано, что они образуются in vivo . [26] [27] Теломерный повтор человека (который является одинаковым для всех позвоночных ) состоит из множества повторов секвенированного (GGTTAG), и квадруплексы, образованные этой структурой, могут иметь форму бусинок размером от 5 до 8 нм. по размеру и хорошо изучены методами ЯМР , ПЭМ и определения кристаллической структуры с помощью рентгеновских лучей . [28] Было показано, что образование этих квадруплексов в теломерах снижает активность фермента теломеразы. , который отвечает за поддержание длины теломер и участвует примерно в 85% всех видов рака . Это активная цель открытия лекарств, в том числе теломестатина .

Нетеломерные квадруплексы [ править ]

Квадруплексы присутствуют в других местах, кроме теломер . Анализ геномов человека, шимпанзе, мыши и крысы показал огромное количество потенциально образующих G-квадруплекс (pG4) последовательностей в нетеломерных областях. Большое количество нетеломерных G-квадруплексов было обнаружено в промоторах генов и было законсервировано для всех видов. [6] [7] Точно так же большое количество G-квадруплексов было обнаружено в E. coli и сотнях других микробных геномов. Здесь также, как и у позвоночных, G-квадруплексы были обогащены промоторами генов. [6] Хотя эти исследования предсказали опосредованную G-quadruplex регуляцию генов, маловероятно, что все pG4s будут формироваться in vivo. В прото-онкогена с-Мус образует квадруплекс в нуклеазы гиперчувствительной область критической для генной активности. [29] [30] Другие гены, образующие G-квадруплексы в своих промоторных областях, включают ген куриного β-глобина , убиквитин- лигазу человека RFP2 и протоонкогены c-kit , bcl-2 , VEGF , H-ras. и Н-рас . [31] [32] [33]

Геномные -ный исследования , основанные на квадруплексные правилах складывания были выполнены, которые идентифицированы 376,000 предполагаемой квадруплексных последовательностей (Pqs) в человеческом геноме , хотя и не все из них , вероятно , образуют в естественных условиях . [34] Аналогичные исследования выявили предполагаемые G-квадруплексы у прокариот , а именно бактерию E. coli . [35] Есть несколько возможных моделей для того, как квадруплексы могут влиять на активность генов, либо повышающей регуляцией или понижающим . Одна модель показана ниже, с образованием G-квадруплекса в промоторе, блокирующем транскрипцию, или рядом с ним.гена и, следовательно, деактивируя его. В другой модели квадруплекс, образованный в некодирующей цепи ДНК, помогает поддерживать открытую конформацию кодирующей цепи ДНК и усиливать экспрессию соответствующего гена.

Функция [ править ]

Было высказано предположение, что образование квадруплексов играет роль в переключении тяжелой цепи иммуноглобулина . [5] По мере того, как клетки развивают механизмы для разрешения (т. Е. Раскручивания) образующихся квадруплексов. Образование квадруплексов может быть потенциально опасным для клетки; геликазы WRN и белок синдрома Блума обладают высоким сродством к разрешению G-квадруплексов ДНК. [36] Геликаза DEAH / RHA, DHX36 , также была идентифицирована как ключевая резольваза G-квадруплекса. [37] [38] В 2009 году было обнаружено, что белок-супрессор метастазов NM23H2 (также известный как NME2) напрямую взаимодействует с G-квадруплексом в промоторе гена c-myc и транскрипционно регулирует c-myc.[39] [40] Совсем недавно сообщалось, что NM23H2 взаимодействует с G-квадруплексом в промоторе гена теломеразы человека (hTERT) и регулирует экспрессию hTERT [41] В 2019 году фактор связывания теломер-2 (TRF2 или TERF2), как было показано, связывается с тысячами нетеломерных G-квадруплексов в геноме человека посредством TRF2 ChIP-seq. [42] Существует множество исследований, в которых квадруплексы участвуют как в позитивной, так и в негативной регуляции транскрипции, включая эпигенетическую регуляцию генов, подобных hTERT. [41] Также сообщалось о функции G-квадруплексов, позволяющей запрограммировать рекомбинацию тяжелых генов иммунологлобина и системы вариаций антигенного пилина патогенной Neisseria . [43]Роль квадруплексной структуры в управлении трансляцией изучена недостаточно. Прямая визуализация структур G-квадруплексов в клетках человека [44], а также сокристаллическая структура РНК-геликазы, связанной с G-квадруплексом [45] , предоставила важные подтверждения их значимости для клеточной биологии. Возможные положительные и отрицательные роли квадруплексов в репликации и функции теломер остаются спорными. Т-петли и G-квадруплексы описываются как две третичные структуры ДНК, которые защищают концы теломер и регулируют длину теломер. [46]

Регуляция генома посредством образования структур G-квадруплекса [ править ]

Многие из регуляторных процессов генома были связаны с образованием структур G-квадруплекса, что объясняется огромной ролью, которую он играет в репарации ДНК апуриновых / апиримидиновых сайтов, также известных как AP-сайты. . [47] Был разработан новый метод картирования AP-сайтов, известный как AP-seq, который использует меченный биотином альдегид-реактивный зонд (ARP) для маркировки определенных областей генома, где возникновение повреждения AP-сайтов было значительным. [48] Другой метод секвенирования картирования по всему геному, известный как ChIP-секвенирование , был использован для картирования обоих; повреждения в AP-сайтах и ​​фермент, ответственный за его восстановление, AP-эндонуклеаза 1 (APE1). Оба этих метода полногеномного картирования, ChIP-секвенированиеи ARP, показали, что повреждение AP-сайта неслучайно. Повреждение AP-сайта также было более распространено в определенных областях генома, которые содержат специфические активные промоторные и энхансерные маркеры, некоторые из которых были связаны с областями, ответственными за аденокарциному легких и рак толстой кишки. [49] Было обнаружено, что повреждение AP-сайта преобладает в областях PQS генома, где образование структур G-квадруплекса регулируется и стимулируется процессом репарации ДНК, эксцизионной репарацией оснований (BER). [49] Было доказано, что процессы эксцизионной репарации оснований в клетках снижаются с возрастом, поскольку их компоненты в митохондриях начинают уменьшаться, что может привести к возникновению многих заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА). [50] Считается, что эти G-квадруплексные структуры образуются в промоторных областях ДНК за счет сверхспиральности, которая способствует раскручиванию двойной спиральной структуры ДНК и, в свою очередь, образует петли цепей с образованием G-квадруплексных структур в областях, богатых гуанином. [51] Путь BER сигнализируется, когда он указывает на окислительное повреждение оснований ДНК, где такие структуры, как 8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза 1 (OGG1), APE1 и G-квадруплекс, играют огромную роль в его восстановлении. Эти ферменты участвуют в BER для восстановления определенных повреждений ДНК, таких как 7,8-дигидро-8-оксогуанин (8-oxoG), который при окислительном стрессе образует гуаниновые основания. [52]

Роль эндогенного окислительного повреждения основания ДНК в образовании G4 [ править ]

Основания гуанина (G) в G-квадруплексе имеют самый низкий окислительно-восстановительный потенциал, что делает его более восприимчивым к образованию 8-оксогуанина (8-oxoG), эндогенного повреждения окисленных оснований ДНК в геноме. В связи с гуанин , имеющей более низким восстановительным потенциалом электронов , чем другие нуклеотидами основания, [53] 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-оксо-дО) , является известным основным продуктом окисления ДНК. Его концентрация используется для измерения окислительного стресса в клетке. [54] Когда ДНК подвергается окислительному повреждению, возможное структурное изменение гуанина после ионизирующего излучения приводит к образованию енольной формы, 8-OH-Gua. Этот окислительный продукт образуется через таутомерныйсдвиг от исходного повреждения гуанина, 8-оксо-гуа, и представляет собой повреждение ДНК, которое вызывает изменения в структуре. Эта форма позволяет ферменту эксцизионной репарации оснований (BER) OGG1 связываться и устранять окислительные повреждения с помощью APE1, в результате чего образуется AP-сайт. [52] [50] Более того, AP-сайт - это место в ДНК, которое не имеет ни пуринового, ни пиримидинового основания из-за повреждения ДНК, они являются наиболее распространенным типом эндогенного повреждения ДНК в клетках. Сайты АР могут быть созданы спонтанно или после расщепления модифицированных оснований, таких как 8-OH-Gua. [48] Создание AP-сайта позволяет расплавить дуплекс ДНК, чтобы демаскировать PQS, принимая [50] G-квадруплексную складку. С использованием полногеномногоС помощью ChIP-секвенирования , клеточных анализов и биохимических анализов in vitro была установлена ​​связь между AP-сайтами, происходящими из окисленных оснований ДНК, и образованием G-квадруплекса. [49]

Вклад окисления ДНК в заболевания

Кроме того, концентрация 8-оксо-dG является известным биомаркером окислительного стресса в клетке, а чрезмерное количество окислительного стресса связано с канцерогенезом и другими заболеваниями. [55] При производстве 8-oxo-dG обладает способностью инактивировать OGG1, таким образом предотвращая восстановление повреждений ДНК, вызванных окислением гуанина. [49] Возможная инактивация позволяет неремонтированным повреждениям ДНК собираться в нереплицирующихся клетках, таких как мышцы, а также может вызывать старение. [54] Кроме того, окислительное повреждение ДНК, такое как 8-oxo-dG, способствует канцерогенезу за счет модуляции экспрессии генов или индукции мутаций. [54]При условии, что 8-oxo-dG репарируется с помощью BER, остаются части белка репарации, что может привести к эпигенетическим изменениям или модуляции экспрессии генов. [56] [57] После встраивания 8-оксо-dG в ген тимидинкиназы человека было определено, что если 8-оксо-dG не контролировать и не восстанавливать с помощью BER, это может привести к частым мутациям и, в конечном итоге, к канцерогенезу. [49] [50]

Роль APE1 в регуляции генов [ править ]

Эндонуклеаза АР 1 (APE1) - это фермент, ответственный за продвижение и образование структур G-квадруплекса. APE1 в основном отвечает за восстановление повреждений, нанесенных AP-сайтам посредством пути BER. APE1 считается очень важным, поскольку известно, что повреждение AP-сайта является наиболее повторяющимся типом эндогенного повреждения ДНК. [57] Окисление некоторых пуриновых оснований, таких как гуанин, приводит к образованию окисленных нуклеотидов, что нарушает функцию ДНК из-за несовпадения нуклеотидов в последовательностях. [54] Это чаще встречается в последовательностях PQS, которые образуют окисленные структуры, такие как 8-оксогуанин . Как только клетка осознает окислительный стресс и повреждение, она рекрутирует OGG1 на сайт, основная функция которого - инициировать путь BER. [49] OGG1 делает это, отщепляя окисленное основание и, таким образом, создавая AP-сайт, в первую очередь за счет процесса отрицательной сверхсправедливости. [51] Этот AP-сайт затем сигнализирует клеткам о необходимости связывания APE1, которое связывается с открытой дуплексной областью. [55] Связывание APE1 затем играет важную роль, стабилизируя образование G-квадруплексных структур в этой области. Это способствует образованию структур G-квадруплексов при складывании стойки. [58] Этот процесс зацикливания приводит четыре основания в непосредственной близости, которые будут удерживаться вместе за счет спаривания оснований Хугстина. После этой стадии APE1 ацетилируется множеством остатков лизина на хроматине, образуя ацетилированный APE1 (AcAPE1). [58]AcAPE1 очень важен для пути BER, поскольку он действует как коактиватор транскрипции или корепрессор, функционируя для загрузки факторов транскрипции (TF) в сайт повреждения, позволяя ему регулировать экспрессию гена. [59] AcAPE1 также очень важен, поскольку он позволяет APE1 связываться в течение более длительных периодов времени за счет задержки его диссоциации от последовательности, что позволяет процессу репарации быть более эффективным. [60] Деацетилирование AcAPE1 является движущей силой загрузки этих TF, где APE1 диссоциирует от структур G-квадруплекса. [61]Когда исследование подавляло присутствие APE1 и AcAPE1 в клетке, образование структур G-квадруплекса было ингибировано, что доказывает важность APE1 для образования этих структур. Однако не все G-квадруплексные структуры нуждаются в APE1 для образования, фактически некоторые из них формируют большие G-квадруплексные структуры в его отсутствие. [49] Таким образом, мы можем заключить, что APE1 играет две важные роли в регуляции генома: стабилизация образования структур g-квадруплексов и загрузка факторов транскрипции на сайт AP.

Рак [ править ]

Теломеры [ править ]

Последовательности, образующие G-квадруплекс, преобладают в эукариотических клетках, особенно в теломерах, 5` нетранслируемых цепях и горячих точках транслокации. G-квадруплексы могут подавлять нормальную функцию клеток, а в здоровых клетках они легко и легко разматываются геликазой . Однако в раковых клетках, которые имеют мутировавшую геликазу, эти комплексы не могут быть размотаны и приводят к потенциальному повреждению клетки. Это вызывает репликацию поврежденных и раковых клеток. Для достижения терапевтических успехов стабилизация G-квадруплексов раковых клеток может подавлять рост и репликацию клеток, что приводит к их гибели . [62]

Регионы промоутера [ править ]

Наряду с ассоциацией G-квадруплексов в теломерных областях ДНК, G-квадруплексные структуры были идентифицированы в различных промоторных областях протоонкогенов человека . Структуры, наиболее присутствующие в промоторных областях этих онкогенов, как правило, представляют собой структуры G-квадруплекса с параллельными цепями ДНК. [63] Некоторые из этих онкогенов включают c-KIT, PDGF-A, c-Myc и VEGF, что свидетельствует о важности этой вторичной структуры в росте и развитии рака. Хотя формирование структуры G-квадруплекса до некоторой степени варьируется для разных промоторных областей онкогенов, последовательная стабилизация этих структур была обнаружена при развитии рака. [64] Текущие терапевтические исследования активно фокусируются на стабилизации структур G-квадруплекса для остановки нерегулируемого роста и деления клеток.

Один конкретный участок гена, путь c-myc, играет важную роль в регуляции белкового продукта c-Myc. С этим продуктом белок c-Myc действует в процессах апоптоза и роста или развития клеток, а также в качестве транскрипционного контроля обратной транскриптазы теломеразы человека . [65] Взаимодействие G-квадруплекса промотора c-Myc с NM23H2, как было показано, регулирует c-Myc в раковых клетках в 2009 г. [39]

Регуляция c-myc посредством обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) также напрямую регулируется через промотор G-квадруплекс путем взаимодействия с фактором транскрипции NM23H2, где эпигенетические модификации зависят от ассоциации NM23H2-G-квадруплекса. [41] Недавно сообщалось, что эпигенетическая регуляция hTERT опосредуется взаимодействием G-квадруплекса промотора hTERT с теломерным фактором TRF2. [66]

Другой путь гена связан с геном VEGF, фактором роста эндотелия сосудов, который остается вовлеченным в процесс ангиогенеза или образования новых кровеносных сосудов. Формирование внутримолекулярной структуры G-квадруплекса было показано в исследованиях полипуринового тракта промоторной области гена VEGF. Благодаря недавним исследованиям роли функции G-квадруплекса in vivo было показано, что стабилизация структур G-квадруплекса регулирует транскрипцию гена VEGF с ингибированием факторов транскрипции в этом пути. Внутримолекулярные структуры G-квадруплексов образуются в основном за счет обильной гуаниновой последовательности в промоторной области этого специфического пути. [67]Ген CDKN1A (также известный как p21), ген ингибитора-1 киназы контрольной точки циклинзависимого клеточного цикла, содержит промоторный G-квадруплекс. Взаимодействие этого G-квадруплекса с TRF2 (также известным как TERF2) привело к эпигенетической регуляции p21, что было протестировано с использованием лиганда, связывающего G-квадруплекс 360A. [68]

Индуцируемый гипоксией фактор 1ɑ, HIF-1ɑ, остается вовлеченным в передачу сигналов рака через его связывание с элементом ответа на гипоксию, HRE, в присутствии гипоксии, чтобы начать процесс ангиогенеза . Благодаря недавним исследованиям этого специфического генного пути участок полипурина и полипиримидина позволяет транскрипцию этого специфического гена и формирование внутримолекулярной структуры G-квадруплекса. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, регулирует ли образование G-квадруплекса экспрессию этого гена положительным или отрицательным образом. [69]

Онкоген c-kit имеет дело с путем, кодирующим RTK, который, как было показано, имеет повышенные уровни экспрессии при определенных типах рака. Богатая гуаниновая последовательность этой промоторной области показала способность образовывать множество квадруплексов. Текущие исследования этого пути сосредоточены на обнаружении биологической функции этого специфического образования квадруплекса на пути c-kit, в то время как эта квадруплексная последовательность была замечена у различных видов. [33]

Онкоген RET участвует в транскрипции киназы, которая широко используется при определенных типах рака. Богатая гуанином последовательность в промоторной области этого пути обусловливает необходимость базовой транскрипции этой рецепторной тирозинкиназы. При определенных типах рака уровень экспрессии белка RET повышен. Исследование этого пути предполагает образование G-квадруплекса в промоторной области и подходящую мишень для терапевтического лечения. [70]

Другой путь онкогена с участием PDGF-A, фактора роста тромбоцитов, включает процесс заживления ран и функционирует как митогенные факторы роста клеток. Высокие уровни экспрессии PDGF были связаны с повышенным ростом клеток и раком. Присутствие богатой гуанином последовательности в промоторной области PDGF-A продемонстрировало способность образовывать внутримолекулярные параллельные G-квадруплексные структуры и, как предполагается, играет роль в регуляции транскрипции PDGF-A. Однако исследования также выявили присутствие структур G-квадруплекса в этой области из-за взаимодействия TMPyP4 с этой последовательностью промотора. [71]

Терапия [ править ]

Теломеры обычно состоят из G-квадруплексов и остаются важными объектами терапевтических исследований и открытий. Эти комплексы обладают высоким сродством к порфириновым кольцам, что делает их эффективными противораковыми агентами. Однако использование TMPyP4 ограничено из-за его неизбирательности по отношению к теломерам раковых клеток и нормальной двухцепочечной ДНК (дцДНК). Для решения этой проблемы был синтезирован аналог TMPyP4, известный как 5Me, который нацелен только на G-квадруплексную ДНК, которая ингибирует рост рака более эффективно, чем TMPyP4. [72]

Дизайн и разработка лигандов остается важной областью исследований терапевтических реагентов из-за обилия G-квадруплексов и их многочисленных конформационных различий. Один тип лиганда, включающий производное хиндолина, SYUIQ-05, использует стабилизацию G-квадруплексов в промоторных областях для ингибирования продукции как белкового продукта c-Myc, так и обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT). Этот основной путь нацеливания на эту область приводит к отсутствию элонгации теломеразы, что приводит к остановке развития клеток. По-прежнему необходимы дальнейшие исследования для открытия единственного гена-мишени, чтобы минимизировать нежелательную реактивность с более эффективной противоопухолевой активностью. [65]

Лиганды, связывающие квадруплексы [ править ]

Одним из способов индуцирования или стабилизации образования G-квадруплекса является введение молекулы, которая может связываться со структурой G-квадруплекса. Ряд лигандов , которые могут быть как небольшими молекулами, так и белками , могут связываться с G-квадруплексом. Эти лиганды могут быть встречающимися в природе или синтетическими. Это становится все более обширной областью исследований в области генетики, биохимии и фармакологии.

Было показано, что катионные порфирины интеркалируют с G-квадруплексами, а также с молекулой теломестатина .

Связывание лигандов с G-квадруплексами жизненно важно для борьбы с раком, потому что G-квадруплексы обычно обнаруживаются в горячих точках транслокаций. MM41, лиганд, который селективно связывается с квадруплексом на промоторе BCL-2 , имеет форму центрального ядра и 4 боковых цепей, пространственно разветвляющихся. Форма лиганда жизненно важна, потому что она точно соответствует квадруплексу, который состоит из квартетов, и петлям нуклеиновых кислот, удерживающих его вместе. При связывании центральный хромофор MM41 располагается на вершине 3'-концевого G-квартета, а боковые цепи лиганда связываются с петлями квадруплекса. Квартет и хромофор связаны π-π связьюв то время как боковые цепи и петли не связаны, а находятся в непосредственной близости. Что делает это связывание прочным, так это плавность положения петель для лучшего связывания с боковыми цепями лиганда. [73]

TMPyP4, катионный порфирин, является более известным лигандом, связывающим G4, который помогает подавлять c-Myc.  Способ, которым TMPyP4 связывается с G4, аналогичен MM41, с кольцом, укладывающимся на внешний G-квартет, а боковые цепи связаны с петлями G4. [74]

При конструировании лигандов для связывания с G-квадруплексами лиганды имеют более высокое сродство к параллельно сложенным G-квадруплексам. Было обнаружено, что лиганды с меньшими боковыми цепями лучше связываются с квадруплексом, потому что лиганды меньшего размера имеют более концентрированную электронную плотность . Кроме того, водородные связи лигандов с меньшими боковыми цепями короче и, следовательно, прочнее. Лиганды с подвижными боковыми цепями, которые способны вращаться вокруг своего центрального хромофора, сильнее связаны с G-квадруплексами, поскольку конформация петель G4 и боковых цепей лиганда может выравниваться. [75]

Квадруплексные методы прогнозирования [ править ]

Выявление и прогнозирование последовательностей, способных образовывать квадруплексы, является важным инструментом для дальнейшего понимания их роли. Обычно для поиска возможных внутрицепочечных образующих квадруплекс последовательностей используется простое сопоставление с образцом: d (G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ ), где N - любой нуклеотид. база (включая гуанин ). [76] Это правило широко используется в онлайн- алгоритмах.. Хотя правило эффективно идентифицирует сайты образования G-квадруплекса, оно также идентифицирует субнабор несовершенных гомопуриновых зеркальных повторов, способных к образованию триплекса [77] и образованию i-мотива С-цепи. [78] Более того, эти последовательности также обладают способностью образовывать скользящие и свернутые структуры, которые являются неявными промежуточными звеньями в образовании как квадруплексных [4], так и триплексных структур ДНК [79] . В одном исследовании [80] было обнаружено, что наблюдаемое количество на пару оснований (то есть частота) этих мотивов быстро увеличивалось у эуметазоа.для которых доступны полные геномные последовательности. Это указывает на то, что последовательности могут находиться под положительным отбором, возможным благодаря эволюции систем, способных подавлять образование не-B-структур.

Методы изучения G-квадруплексов [ править ]

Ряд экспериментальных методов был разработан для поддержки вычислительного предсказания G-квадруплексов. Эти методы можно в общих чертах разделить на два класса: биофизические и биохимические. [81]

Биохимические методы [ править ]

Биохимические методы были использованы для исследования образования G-квадруплекса в контексте более длинной последовательности. В анализе остановки ДНК-полимеразы образование G-квадруплекса в матрице ДНК может действовать как препятствие и вызывать остановку полимеразы, что останавливает удлинение праймера. [82] Диметилсульфат (DMS) с последующим анализом расщепления пиперидина основан на том факте, что образование G-квадруплекса будет препятствовать метилированию гуанина N7, вызванному DMS, что приводит к паттерну защиты, наблюдаемому в G-квадруплексе ДНК. область после расщепления пиперидина. [83]

Биофизические методы [ править ]

Топология структуры G-квадруплекса может быть определена путем мониторинга сигналов положительного или отрицательного кругового дихроизма (CD) на определенных длинах волн. [84] Параллельные G-квадруплексы имеют отрицательные и положительные сигналы CD на 240 и 262 нм, соответственно, тогда как антипараллельные G-квадруплексы размещают эти сигналы на 262 и 295 нм соответственно. Чтобы проверить образование G-квадруплекса, необходимо также провести эксперименты с CD в условиях стабилизации не-G-квадруплекса (Li +) и стабилизации G-квадруплекса (например, K + или с лигандами G-квадруплекса) и сканировать в сторону дальней УФ-области. (180–230 нм). Точно так же термостабильность структуры G-квадруплекса можно определить, наблюдая УФ-сигнал при 295 нм. [85]При плавлении G-квадруплекса УФ-поглощение при 295 нм уменьшается, что приводит к гипохромному сдвигу, который является отличительной особенностью структуры G-квадруплекса. Другой подход к обнаружению G-квадруплексов включает методы на основе нанопор . Во-первых, было показано, что биологические нанопоры могут обнаруживать G-квадруплексы на основе исключения размера и специфического взаимодействия G-квадруплекса и белковой нанополости. [86] Новый подход сочетает в себе твердотельные нанопоры и нанотехнологию ДНК для безметочного обнаружения G-квадруплексов, для их картирования на дцДНК и для мониторинга образования G-квадруплексов. [87]

Роль в неврологических расстройствах [ править ]

G-квадруплексы вовлечены в неврологические расстройства посредством двух основных механизмов. Первый - через экспансию G-повторов внутри генов, которые приводят к образованию структур G-квадруплексов, которые непосредственно вызывают заболевание, как в случае с геном C9orf72 и боковым амиотрофическим склерозом (БАС) или лобно-височной деменцией (ЛТД). Второй механизм через мутации , которые влияют на экспрессию G-квадруплексных связывающими белками, как это видно в ломкой Х умственная отсталость гена 1 (FMR1) гена и ломкой синдром X . [88]

Ген C9orf72 кодирует белок C9orf72, который обнаруживается по всему мозгу в цитоплазме нейронов и на пресинаптических окончаниях. [89] Мутации гена C9orf72 связаны с развитием FTD и ALS. [90] Эти два заболевания имеют причинную связь с повторами GGGGCC (G 4 C 2 ) в 1-м интроне гена C9orf72. Нормальные люди обычно имеют от 2 до 8 повторов G 4 C 2 , но люди с FTD или ALS имеют от 500 до нескольких тысяч повторов G 4 C 2 . [91] [92]Было показано, что транскрибируемая РНК этих повторов формирует стабильные G-квадруплексы, причем данные показывают, что повторы G 4 C 2 в ДНК обладают способностью также образовывать смешанные параллельно-антипараллельные G-квадруплексные структуры. [93] [94] Было показано, что эти РНК-транскрипты, содержащие повторы G 4 C 2, связывают и разделяют широкий спектр белков, включая нуклеолин . Нуклеолин участвует в синтезе и созревании рибосом в ядре, а разделение нуклеолина мутировавшими транскриптами РНК нарушает ядрышкообразную функцию и синтез рибосомной РНК. [95]

Белок умственной отсталости Fragile X (FMRP) - это широко экспрессируемый белок, кодируемый геном FMR1, который связывается со вторичными структурами G-квадруплекса в нейронах и участвует в синаптической пластичности . [96] FMRP действует как негативный регулятор трансляции, и его связывание стабилизирует структуры G-квадруплекса в транскриптах мРНК, ингибируя удлинение мРНК рибосомами в дендрите нейрона и контролируя время экспрессии транскрипта. [97] [98] Мутации этого гена могут вызвать развитие синдрома ломкой Х-хромосомы, аутизма и других неврологических расстройств. [99]В частности, синдром ломкой Х-хромосомы вызван увеличением от 50 до более 200 повторов CGG в экзоне 13 гена FMR1. Эта экспансия повторов способствует метилированию ДНК и другим эпигенетическим модификациям гетерохроматина FMR1, которые предотвращают транскрипцию гена, что приводит к патологически низким уровням FMRP. [100] [101]

Лечебные подходы [ править ]

Антисмысловые вмешательства и низкомолекулярные лиганды являются обычными стратегиями, используемыми для нацеливания на неврологические заболевания, связанные с повторами экспансии G-квадруплекса. Следовательно, эти методы особенно полезны для лечения неврологических заболеваний, которые имеют механизм усиления функции, когда измененный продукт гена имеет новую функцию или новую экспрессию гена; это было обнаружено в C9orf72 (открытая рамка считывания 72 хромосомы 9). [102]

Антисмысловая терапия - это процесс, с помощью которого синтезированные цепи нуклеиновых кислот используются для прямого и специфического связывания с мРНК, продуцируемой определенным геном, которая инактивирует ее. Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) обычно используются для нацеливания на РНК C9orf72 области повторения экспансии G-квадруплекса GGGGCC, что снижает токсичность в клеточных моделях C9orf72. [103] [104] [105] ASOs ранее использовались для восстановления нормальных фенотипов при других неврологических заболеваниях, которые имеют механизмы усиления функции, с той лишь разницей, что они использовались в отсутствие повторяющихся областей расширения G-квадруплекса. [106] [107] [108] [109]

Другой широко используемый метод - использование низкомолекулярных лигандов . Их можно использовать для нацеливания на области G-квадруплекса, вызывающие неврологические расстройства. Существует около 1000 различных лигандов G-квадруплексов, в которых они способны взаимодействовать через свои ароматические кольца ; это позволяет низкомолекулярным лигандам укладываться на плоские концевые тетрады в областях G-квадруплекса. Недостатком использования низкомолекулярных лигандов в качестве терапевтического метода является то, что специфичностью трудно управлять из-за изменчивости G-квадруплексов в их первичных последовательностях, ориентации, термодинамической стабильности и стехиометрии цепи нуклеиновой кислоты. На данный момент [ когда? ]ни один низкомолекулярный лиганд не был способен быть полностью специфичным для одной последовательности G-квадруплекса. [110] [111] Однако катионный порфирин, известный как TMPyP4, способен связываться с повторяющейся областью C9orf72 GGGGCC, что приводит к разворачиванию области повтора G-квадруплекса и утрате взаимодействия с белками, что приводит к потере функциональности. [112] Низкомолекулярные лиганды, состоящие в основном из свинца, также могут нацеливаться на области повторов GGGGCC и в конечном итоге снижают как связанную с повторами трансляцию, не связанную с ATG, так и фокусы РНК в нейронных клетках, полученных от пациентов с боковым амиотрофическим склерозом(БАС). Это свидетельствует о том, что низкомолекулярные лиганды являются эффективным и действенным процессом нацеливания на области GGGGCC, и что специфичность связывания низкомолекулярных лигандов является достижимой целью для научного сообщества.

Комплексы металлов обладают рядом свойств, которые делают их особенно подходящими в качестве связывающих веществ G4 ДНК и, следовательно, в качестве потенциальных лекарств. Хотя металл играет в значительной степени структурную роль в большинстве связывающих G4, есть также примеры, когда он непосредственно взаимодействует с G4 посредством электростатических взаимодействий или прямой координации с азотистыми основаниями. [113]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Капра, Джон А .; Паешке, Катрин; Сингх, Мона; Закиан, Вирджиния А .; Стормо, Гэри Д. (22 июля 2010 г.). «Последовательности ДНК G-квадруплекса являются эволюционно законсервированными и связаны с определенными геномными особенностями в Saccharomyces cerevisiae» . PLOS Вычислительная биология . 6 (7): e1000861. Bibcode : 2010PLSCB ... 6E0861C . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1000861 . PMC  2908698 . PMID  20676380 .
  2. ^ Routh ED, Creacy SD, Beerbower PE, Akman SA, Vaughn JP, Smaldino PJ (март 2017). «Подход сродства к G-квадруплексной ДНК для очистки ферментативно активной G4 резолвазы 1» . Журнал визуализированных экспериментов . 121 (121). DOI : 10.3791 / 55496 . PMC 5409278 . PMID 28362374 .  
  3. ^ а б Ларджи Э, Мергни Дж, Габелика V (2016). «Глава 7. Роль ионов щелочных металлов в структуре и стабильности G-квадруплексной нуклеиновой кислоты». В Astrid S, Helmut S, Roland KO S (ред.). Ионы щелочных металлов: их роль в жизни . Ионы металлов в науках о жизни. 16 . Springer. С. 203–258. DOI : 10.1007 / 978-4-319-21756-7_7 (неактивный 2021-01-19).CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  4. ^ a b Сандквист WI, Klug A (декабрь 1989 г.). «Теломерная ДНК димеризуется путем образования гуаниновых тетрад между петлями шпильки». Природа . 342 (6251): 825–9. Bibcode : 1989Natur.342..825S . DOI : 10.1038 / 342825a0 . PMID 2601741 . S2CID 4357161 .  
  5. ^ a b c Сен Д., Гилберт В. (июль 1988 г.). «Формирование параллельных четырехцепочечных комплексов богатыми гуанином мотивами в ДНК и его значение для мейоза». Природа . 334 (6180): 364–6. Bibcode : 1988Natur.334..364S . DOI : 10.1038 / 334364a0 . PMID 3393228 . S2CID 4351855 .  
  6. ^ a b c d Равал П., Куммарасетти В. Б., Равиндран Р., Кумар Н., Гальдер К., Шарма Р., Мукерджи М., Дас С. К., Чоудхури С. (2006). «Прогнозирование генома G4 ДНК как регуляторных мотивов: роль в глобальном регулировании Escherichia Coli» . Геномные исследования . 16 (5): 644–655. DOI : 10.1101 / gr.4508806 . PMC 1457047 . PMID 16651665 .  
  7. ↑ a b c d Borman S (28 мая 2007 г.). «Подъем структур нуклеиновых кислот квадруплексов становится перспективной лекарственной мишенью». Новости химии и техники . 85 (22): 12–17. DOI : 10.1021 / СЕН-v085n009.p012a .
  8. ↑ Verma A, Halder K, Halder R, Yadav VK, Rawal P, Thakur RK, Mohd F, Sharma A, Chowdhury S (2008). «Полногеномный вычислительный и экспрессионный анализ выявляет мотивы ДНК G-квадруплекса как консервативные цис-регуляторные элементы у человека и родственных видов». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5641-5649. DOI : 10.1021 / jm800448a . PMID 18767830 . 
  9. Перейти ↑ Han H, Hurley LH (апрель 2000). «G-квадруплекс ДНК: потенциальная мишень для разработки противораковых лекарств». Направления фармакологических наук . 21 (4): 136–42. DOI : 10.1016 / s0165-6147 (00) 01457-7 . PMID 10740289 . 
  10. ^ Bochman ML, Paeschke K, Закиян VA (ноябрь 2012). «Вторичные структуры ДНК: стабильность и функция G-квадруплексных структур» . Обзоры природы. Генетика . 13 (11): 770–80. DOI : 10.1038 / nrg3296 . PMC 3725559 . PMID 23032257 .  
  11. ^ Ядав В.К., Abraham JK, Mani P, Kulshrestha R, S Чоудхури (2008). «QuadBase: полногеномная база данных ДНК G4 - наличие и сохранение в промоторах человека, шимпанзе, мыши и крысы и 146 микробах» . Исследования нуклеиновых кислот . 36 (База данных): D381 ‐ D385. DOI : 10.1093 / NAR / gkm781 . PMC 2238983 . PMID 17962308 .  
  12. ^ Dhapola P, S Чоудхури (июль 2016). «QuadBase2: веб-сервер для мультиплексной добычи и визуализации гуаниновых квадруплексов» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (W1): W277 ‐ W283. DOI : 10.1093 / NAR / gkw425 . PMC 4987949 . PMID 27185890 .  
  13. ^ Rhodes D, Lipps HJ (октябрь 2015). «G-квадруплексы и их регуляторные роли в биологии» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (18): 8627–37. DOI : 10.1093 / NAR / gkv862 . PMC 4605312 . PMID 26350216 .  
  14. ↑ Borman S (ноябрь 2009 г.). «Промоторные квадруплексы, свернутые в структуры ДНК в сайтах активации генов, могут быть полезными мишенями для лечения рака». Новости химии и техники . 87 (44): 28–30. DOI : 10.1021 / СЕН-v087n044.p028 .
  15. ^ Геллерт M, Lipsett MN, Davies DR (декабрь 1962). «Образование спирали гуаниловой кислотой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 48 (12): 2013–8. Bibcode : 1962PNAS ... 48.2013G . DOI : 10.1073 / pnas.48.12.2013 . PMC 221115 . PMID 13947099 .  
  16. Перейти ↑ Henderson E, Hardin CC, Walk SK, Tinoco I, Blackburn EH (декабрь 1987). «Теломерные олигонуклеотиды ДНК образуют новые внутримолекулярные структуры, содержащие пары оснований гуанин-гуанин». Cell . 51 (6): 899–908. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (87) 90577-0 . PMID 3690664 . S2CID 37343642 .  
  17. ↑ Simonsson T (апрель 2001 г.). «G-квадруплексные структуры ДНК - вариации на тему». Биологическая химия . 382 (4): 621–8. DOI : 10.1515 / BC.2001.073 . PMID 11405224 . S2CID 43536134 .  
  18. ^ Burge S, Parkinson GN, Желто - P, Тодд AK, Neidle S (2006). «Квадруплексная ДНК: последовательность, топология и структура» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (19): 5402–15. DOI : 10.1093 / NAR / gkl655 . PMC 1636468 . PMID 17012276 .  
  19. Перейти ↑ Cao K, Ryvkin P, Johnson FB (май 2012 г.). «Вычислительное обнаружение и анализ последовательностей с дуплексным межцепочечным потенциалом образования G-квадруплекса» . Методы . 57 (1): 3–10. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2012.05.002 . PMC 3701776 . PMID 22652626 .  
  20. ^ Kudlicki А.С. (2016). «G-квадруплексы, включающие обе нити геномной ДНК, очень многочисленны и колокализуются с функциональными участками в геноме человека» . PLOS ONE . 11 (1): e0146174. Bibcode : 2016PLoSO..1146174K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0146174 . PMC 4699641 . PMID 26727593 .  
  21. Перейти ↑ Murat P, Balasubramanian S (апрель 2014 г.). «Существование и последствия G-квадруплексных структур в ДНК» . Текущее мнение в области генетики и развития . 25 (25): 22–9. DOI : 10.1016 / j.gde.2013.10.012 . PMID 24584093 . 
  22. ^ Миёси D, Каримат H, N Сугимото (июнь 2006). «Гидратация регулирует термодинамику образования G-квадруплексов в условиях молекулярного краудинга». Журнал Американского химического общества . 128 (24): 7957–63. DOI : 10.1021 / ja061267m . PMID 16771510 . 
  23. ↑ Zheng KW, Chen Z, Hao YH, Tan Z (январь 2010 г.). «Молекулярное скопление создает необходимую среду для образования стабильных G-квадруплексов в длинной двухцепочечной ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 38 (1): 327–38. DOI : 10.1093 / NAR / gkp898 . PMC 2800236 . PMID 19858105 .  
  24. ^ ЭндоН Т, Роде А.Б., Такахаш S, Катаок Y, Кувахар М, Н Сугимото (февраль 2016). «Мониторинг образования G-квадруплекса во время транскрипции в реальном времени» . Аналитическая химия . 88 (4): 1984–9. DOI : 10.1021 / acs.analchem.5b04396 . PMID 26810457 . 
  25. ^ Ван Q, Лю JQ, Chen Z, Чжэн КВт, Chen CY, Хао YH, Тан Z (август 2011). «Образование G-квадруплекса на 3'-конце теломерной ДНК ингибирует его удлинение теломеразой, полимеразой и раскручивание геликазой» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (14): 6229–37. DOI : 10.1093 / NAR / gkr164 . PMC 3152327 . PMID 21441540 .  
  26. ^ Schaffitzel С, Бергер я, Postberg Дж, Хейнс Дж, Липпс HJ, Pluckthun А (июль 2001 г.). «Созданные in vitro антитела, специфичные для теломерной гуанин-квадруплексной ДНК, вступают в реакцию с макронуклеарами Stylonychia lemnae» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8572–7. Bibcode : 2001PNAS ... 98.8572S . DOI : 10.1073 / pnas.141229498 . PMC 37477 . PMID 11438689 .  
  27. ^ Paeschke К, Симонссона Т, J Postberg, Родос Д, Липпс HJ (октябрь 2005 г.). «Белки, связывающие концы теломер, контролируют образование структур G-квадруплекса ДНК in vivo». Структурная и молекулярная биология природы . 12 (10): 847–54. DOI : 10.1038 / nsmb982 . PMID 16142245 . S2CID 6079323 .  
  28. ^ Кар, Анирбан; Джонс, Натан; Арат, Н. Озлем; Фишел, Ричард; Гриффит, Джек Д. (15.06.2018). «Длинно повторяющаяся (TTAGGG) n одноцепочечная ДНК самоконденсируется в компактные бисерные филаменты, стабилизированные образованием G-квадруплекса» . Журнал биологической химии . 293 (24): 9473–9485. DOI : 10.1074 / jbc.RA118.002158 . ISSN 0021-9258 . PMC 6005428 . PMID 29674319 .   
  29. ^ Симонссона T, Pecinka P, Kubista M (март 1998). «Образование тетраплекса ДНК в контрольной области c-myc» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (5): 1167–72. DOI : 10.1093 / NAR / 26.5.1167 . PMC 147388 . PMID 9469822 .  
  30. ^ Сиддики-Jain A, Гранд CL, Bearss DJ, Херли LH (сентябрь 2002). «Прямые доказательства наличия G-квадруплекса в промоторной области и его нацеливания с помощью небольшой молекулы для репрессии транскрипции c-MYC» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11593–8. Bibcode : 2002PNAS ... 9911593S . DOI : 10.1073 / pnas.182256799 . PMC 129314 . PMID 12195017 .  
  31. ^ Юппер JL, Balasubramanian S (14 декабря 2006). «G-квадруплексы в промоторах по всему геному человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (2): 406–13. DOI : 10.1093 / NAR / gkl1057 . PMC 1802602 . PMID 17169996 .  
  32. ^ Dai J, Dexheimer TS, Chen D, Carver M, Амбрус A, Джонс Р., Ян D (февраль 2006). «Внутримолекулярная структура G-квадруплекса со смешанными параллельными / антипараллельными G-цепями, образованная в области промотора BCL-2 человека в растворе» . Журнал Американского химического общества . 128 (4): 1096–8. DOI : 10.1021 / ja055636a . PMC 2556172 . PMID 16433524 .  
  33. ^ a b Фернандо Х., Решка А.П., Хупперт Дж., Ладам С., Ранкин С., Венкитараман А.Р., Нейдл С., Баласубраманиан С. (июнь 2006 г.). «Консервативный квадруплексный мотив, расположенный в сайте активации транскрипции онкогена c-kit человека» . Биохимия . 45 (25): 7854–60. DOI : 10.1021 / bi0601510 . PMC 2195898 . PMID 16784237 .  
  34. ^ Юппер JL, Balasubramanian S (2005). «Преобладание квадруплексов в геноме человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (9): 2908–16. DOI : 10,1093 / нар / gki609 . PMC 1140081 . PMID 15914667 .  
  35. ^ Равал Р, Kummarasetti В.Б., Равиндран Дж, Кумар N, Гальдер К, Р Шарма, Мукерджи М, Дас С. К., Чоудхури S (май 2006 г.). «Полногеномное предсказание ДНК G4 как регуляторных мотивов: роль в глобальной регуляции Escherichia coli» . Геномные исследования . 16 (5): 644–55. DOI : 10.1101 / gr.4508806 . PMC 1457047 . PMID 16651665 .  
  36. ^ Kamath-Loeb А, Леб Л. Фрай М (2012). Коттерилл С (ред.). «Белок синдрома Вернера отличается от белка синдрома Блума своей способностью прочно связывать различные структуры ДНК» . PLOS ONE . 7 (1): e30189. Bibcode : 2012PLoSO ... 730189K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0030189 . PMC 3260238 . PMID 22272300 .  
  37. ^ Вон ДП, Creacy С.Д., Рауса Е.Д., Джойнер-стыковой С, Дженкинс Г. С., Паули S, Нагамине Y, Акман С.А. (ноябрь 2005 г.). «Белковый продукт DEXH гена DHX36 является основным источником разрешающей активности тетрамолекулярного квадруплекса G4-ДНК в лизатах клеток HeLa» . Журнал биологической химии . 280 (46): 38117–20. DOI : 10.1074 / jbc.C500348200 . PMID 16150737 . 
  38. ^ Chen MC, Ферре-D'Amaré AR (15 августа 2017). «Структурные основы активности DEAH / RHA Helicase» . Кристаллы . 7 (8): 253. DOI : 10,3390 / cryst7080253 .
  39. ^ a b Thakur RK, Kumar P, Halder K, Verma A, Kar A, Parent JL, Basundra R, Kumar A, Chowdhury S (январь 2009 г.). "Взаимодействие супрессора метастазов NM23-H2 с G-квадруплексной ДНК в гиперчувствительном элементе нуклеазы промотора c-MYC, индуцирующем экспрессию c-MYC" . Nucleic Acid Reseacrh . 37 (1): 172-183. DOI : 10.1093 / NAR / gkn919 . PMC 2615625 . PMID 19033359 .  
  40. ↑ Borman S (ноябрь 2009 г.). «Промоторные квадруплексы, свернутые структуры ДНК в сайтах активации генов, могут быть полезными мишенями для лечения рака». Новости химии и техники . 87 (44): 28–30. DOI : 10.1021 / СЕН-v087n044.p028 .
  41. ^ a b c Саха Д., Сингх А., Хуссейн Т., Шривастава В., Сенгупта С., Кар А., Дхапола П., Умманни Р., Чоудхури С. (июль 2017 г.). «Эпигенетическое подавление теломеразы человека (hTERT) опосредовано супрессором метастазов NME2 в зависимости от G-квадруплекса» . Журнал биологической химии . 292 (37): 15205-15215. DOI : 10.1074 / jbc.M117.792077 . PMC 5602382 . PMID 28717007 .  
  42. ^ Мукхерджи АК, Шарма С., Багри С., Кутум Р., Кумар П., Хуссейн А., Сингх П., Саха Д., Кар А., Даш Д., Чоудхури С. (ноябрь 2019 г.). «Фактор связывания теломерных повторов 2 широко связывается с экстра-теломерными G-квадруплексами и регулирует эпигенетический статус нескольких промоторов генов» . Журнал биологической химии . 294 (47): 17709–17722. DOI : 10.1074 / jbc.RA119.008687 . PMC 6879327 . PMID 31575660 .  
  43. ^ Maizels N, серый LT (апрель 2013). Розенберг С.М. (ред.). «Геном G4» . PLOS Genetics . 9 (4): e1003468. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003468 . PMC 3630100 . PMID 23637633 .  
  44. ^ Biffi G, Таннахилл D, Макафферти J, Balasubramanian S (март 2013). «Количественная визуализация структур G-квадруплексов ДНК в клетках человека» . Химия природы . 5 (3): 182–6. Bibcode : 2013NatCh ... 5..182B . DOI : 10.1038 / nchem.1548 . PMC 3622242 . PMID 23422559 .  
  45. ^ Чен МС, Tippana R, Демешкина Н.А., Мурат Р, Баласубраманьян S, S МЁН, Ферре-D'Amaré АР (июнь 2018). «Структурная основа разворачивания G-квадруплекса с помощью DEAH / RHA геликазы DHX36» . Природа . 558 (7710): 465–469. Bibcode : 2018Natur.558..465C . DOI : 10.1038 / s41586-018-0209-9 . PMC 6261253 . PMID 29899445 .  
  46. ^ Rice C, Skordalakes E (2016). «Строение и функции теломерного комплекса CST» . Журнал вычислительной и структурной биотехнологии . 14 : 161–7. DOI : 10.1016 / j.csbj.2016.04.002 . PMC 4872678 . PMID 27239262 .  
  47. ^ Hänsel-Hertsch, Роберт; Беральди, Дарио; Lensing, Стефани В .; Марсико, Джованни; Зайнер, Кэтрин; Парри, Алед; Ди Антонио, Марко; Пайк, Джереми; Кимура, Хироши; Нарита, Масаши; Таннахилл, Дэвид (октябрь 2016 г.). «Структуры G-квадруплексов маркируют регуляторный хроматин человека» . Генетика природы . 48 (10): 1267–1272. DOI : 10.1038 / ng.3662 . ISSN 1546-1718 . PMID 27618450 . S2CID 20967177 .   
  48. ^ a b Поэтч, Анна Р. (2020). «AP-Seq: метод измерения апуриновых сайтов и аддуктов малых оснований по всему геному» . Ядро . Методы молекулярной биологии (Клифтон, Нью-Джерси). 2175 . С. 95–108. DOI : 10.1007 / 978-1-0716-0763-3_8 . ISBN 978-1-0716-0762-6. ISSN  1940-6029 . PMID  32681486 .
  49. ^ a b c d e f g Ройчоудхури, Шрабасти; Праманик, Сурави; Харрис, Ханна L .; Тарпли, Мейсон; Саркар, Анируддха; Spagnol, Gaelle; Sorgen, Paul L .; Чоудхури, Дипанджан; Band, Vimla; Клинкебиль, Дэвид; Бхакат, Кишор К. (26 мая 2020 г.). «Эндогенные окисленные основания ДНК и APE1 регулируют образование G-квадруплексных структур в геноме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (21): 11409–11420. DOI : 10.1073 / pnas.1912355117 . ISSN 1091-6490 . PMC 7260947 . PMID 32404420   .
  50. ^ a b c d Канугови, Чандрика; Шаманна, Рагхавендра А .; Croteau, Deborah L .; Бор, Вильгельм А. (2014-06-01). «Базовые уровни репарации ДНК эксцизии в митохондриальных лизатах болезни Альцгеймера» . Нейробиология старения . 35 (6): 1293–1300. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2014.01.004 . ISSN 0197-4580 . PMC 5576885 . PMID 24485507 .   
  51. ^ а б Сунь, Дээкю; Херли, Лоуренс Х. (14 мая 2009 г.). «Важность отрицательной суперсильности в индукции образования структур G-квадруплекса и i-мотива в промоторе c-Myc: последствия для нацеливания лекарств и контроля экспрессии генов» . Журнал медицинской химии . 52 (9): 2863–2874. DOI : 10.1021 / jm900055s . ISSN 0022-2623 . PMC 2757002 . PMID 19385599 .   
  52. ^ а б Хилл, JW (2001-01-15). «Стимуляция человеческой 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы AP-эндонуклеазой: потенциальная координация начальных этапов репарации эксцизией оснований» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (2): 430–438. DOI : 10.1093 / NAR / 29.2.430 . ISSN 1362-4962 . PMC 29662 . PMID 11139613 .   
  53. ^ Берроуз, Синтия Дж .; Мюллер, Джеймс Г. (1998). «Окислительные модификации нуклеиновых оснований, ведущие к разрыву цепи» . Химические обзоры . 98 (3): 1109–1152. DOI : 10.1021 / cr960421s . ISSN 0009-2665 . PMID 11848927 .  
  54. ^ a b c d Поэтч, Анна Р. (07.01.2020). «Геномика окислительного повреждения ДНК, ремонта и результирующего мутагенеза» . Журнал вычислительной и структурной биотехнологии . 18 : 207–219. DOI : 10.1016 / j.csbj.2019.12.013 . ISSN 2001-0370 . PMC 6974700 . PMID 31993111 .   
  55. ^ a b Флеминг, Аарон М .; Берроуз, Синтия Дж. (2017-10-11). «Тандемные поражения 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина и абазического сайта являются склонными к окислению с образованием продуктов гидантоина, которые сильно дестабилизируют дуплексную ДНК» . Органическая и биомолекулярная химия . 15 (39): 8341–8353. DOI : 10.1039 / C7OB02096A . ISSN 1477-0539 . PMC 5636683 . PMID 28936535 .   
  56. ^ "Эпигенетика" , Википедия , 16 декабря 2020 г. , дата обращения 16 декабря 2020 г.
  57. ^ a b Кицера, Наталия; Родригес-Альварес, Марта; Эммерт, Штеффен; Карелл, Томас; Хобта, Андрей (19.09.2019). «Нуклеотидная эксцизионная репарация абазических повреждений ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 47 (16): 8537–8547. DOI : 10.1093 / NAR / gkz558 . ISSN 0305-1048 . PMC 6895268 . PMID 31226203 .   
  58. ^ a b Ройчоудхури, Шрабасти; Натх, Сомсубхра; Песня, Хэю; Hegde, Muralidhar L .; Беллот, Ларри Дж .; Mantha, Anil K .; Сенгупта, Шиладитья; Рэй, Сутапа; Натараджан, Амарнатх; Бхакат, Кишор К. (19 декабря 2016 г.). «Апуриновая / апиримидиновая эндонуклеаза человека (APE1) ацетилируется на участках повреждения ДНК в хроматине, и ацетилирование модулирует ее активность восстановления ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 37 (6). DOI : 10.1128 / mcb.00401-16 . ISSN 0270-7306 . PMC 5335514 . PMID 27994014 .   
  59. ^ Chattopadhyay, Ranajoy; Дас, Сумита; Maiti, Amit K .; Болдог, Иштван; Се, Цзинву; Хазра, Тапас К .; Коно, Кимитоши; Митра, Санкар; Бхакат, Кишор К. (22 сентября 2008 г.). «Регуляторная роль AP-эндонуклеазы человека (APE1 / Ref-1) в YB-1-опосредованной активации гена множественной лекарственной устойчивости MDR1» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (23): 7066–7080. DOI : 10.1128 / mcb.00244-08 . ISSN 0270-7306 . PMC 2593380 . PMID 18809583 .   
  60. ^ Bhakat, KK (2003-12-01). «Роль ацетилированной AP-эндонуклеазы человека (APE1 / Ref-1) в регуляции гена паратироидного гормона» . Журнал EMBO . 22 (23): 6299–6309. DOI : 10,1093 / emboj / cdg595 . ISSN 1460-2075 . PMC 291836 . PMID 14633989 .   
  61. ^ Ямамори, Тору; ДеРикко, Джереми; Накви, Асма; Хоффман, Тимоти А .; Маттагаджингх, Илвола; Касуно, Кенджи; Юнг, Сает-Байел; Ким, Чук-Сон; Ирани, Кайкобад (24 ноября 2009 г.). «SIRT1 деацетилирует APE1 и регулирует эксцизионную репарацию клеточного основания» . Исследования нуклеиновых кислот . 38 (3): 832–845. DOI : 10.1093 / NAR / gkp1039 . ISSN 0305-1048 . PMC 2817463 . PMID 19934257 .   
  62. ^ Neidle S (июль 2016). «Квадруплексные нуклеиновые кислоты как новые терапевтические мишени» (PDF) . Журнал медицинской химии . 59 (13): 5987–6011. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.5b01835 . PMID 26840940 .  
  63. ↑ Chen Y, Yang D (сентябрь 2012 г.). Последовательность, стабильность и структура G-квадруплексов и их взаимодействие с лекарствами . Текущие протоколы в химии нуклеиновых кислот . Глава 17. С. 17.5.1–17.5.17. DOI : 10.1002 / 0471142700.nc1705s50 . ISBN 978-0471142706. PMC  3463244 . PMID  22956454 .
  64. Перейти ↑ Brooks TA, Kendrick S, Hurley L (сентябрь 2010 г.). «Понимание функций G-квадруплекса и i-мотива в промоторах онкогенов» . Журнал FEBS . 277 (17): 3459–69. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2010.07759.x . PMC 2971675 . PMID 20670278 .  
  65. ^ a b Ou TM, Lin J, Lu YJ, Hou JQ, Tan JH, Chen SH, Li Z, Li YP, Li D, Gu LQ, Huang ZS (август 2011). «Ингибирование пролиферации клеток производным хиндолина (SYUIQ-05) за счет его предпочтительного взаимодействия с промотором c-myc G-quadruplex». Журнал медицинской химии . 54 (16): 5671–9. DOI : 10.1021 / jm200062u . PMID 21774525 . 
  66. ↑ Sharma S, Mukherjee AK, Roy SS, Bagri S, Lier S, Verma M, Sengupta A, Kumar M, Nesse G, Pandey DP, Chowdhury S (январь 2020 г.). «Экспрессия теломеразы человека находится под прямым транскрипционным контролем теломер-связывающего фактора TRF2». bioRxiv . DOI : 10.1101 / 2020.01.15.907626 . S2CID 214472968 . 
  67. ^ ВС D, Го K, Rusche JJ, Херли LH (2005-10-12). «Облегчение структурного перехода в тракте полипурин / полипиримидин в проксимальной промоторной области гена VEGF человека за счет присутствия агентов, взаимодействующих с калием и G-квадруплексом» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (18): 6070–80. DOI : 10.1093 / NAR / gki917 . PMC 1266068 . PMID 16239639 .  
  68. ^ Хуссейн Т., Саха Д., Пурохит Г., Мукерджи А. К., Шарма С., Сенгупта С., Дхапола П., Маджи Б., Ведагопурам С., Хорикоши Н. Т., Хорикоши Н., Пандита Р. К., Бхаттачарья С., Баджадж А., Рио Дж. Ф., Пандита Т. К., Пандита Т.К. S (сентябрь 2017 г.). «Регуляция транскрипции CDKN1A (p21 / CIP1 / WAF1) с помощью TRF2 эпигенетически контролируется посредством репрессорного комплекса REST» . Научные отчеты . 7 (1): 11541. Bibcode : 2017NatSR ... 711541H . DOI : 10.1038 / s41598-017-11177-1 . PMC 5599563 . PMID 28912501 .  
  69. ↑ De Armond R, Wood S, Sun D, ​​Hurley LH, Ebbinghaus SW (декабрь 2005 г.). «Доказательства присутствия области, образующей квадруплекс гуанина в полипуриновом тракте промотора фактора 1альфа, индуцируемого гипоксией». Биохимия . 44 (49): 16341–50. DOI : 10.1021 / bi051618u . PMID 16331995 . 
  70. ^ Го K, Pourpak A, Beetz-Rogers K, Gokhale V, вс D, Херли LH (август 2007). «Формирование псевдосимметричных структур G-квадруплексов и i-мотивов в проксимальной области промотора онкогена RET» . Журнал Американского химического общества . 129 (33): 10220–8. DOI : 10.1021 / ja072185g . PMC 2566970 . PMID 17672459 .  
  71. ^ Цинь У, Rezler Е.М., Гокхале В, вс D, Херли LH (2007-11-26). «Характеристика G-квадруплексов в сверхчувствительном элементе дуплексной нуклеазы промотора PDGF-A и модуляции активности промотора PDGF-A с помощью TMPyP4» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7698–713. DOI : 10.1093 / NAR / gkm538 . PMC 2190695 . PMID 17984069 .  
  72. ^ Chilakamarthi U, Koteshwar D, Jinka S, Вамши Кришна Н, Шридхаран К, Нагеш Н, Giribabu л (ноябрь 2018). «Новый амфифильный G-квадруплекс, связывающий синтетическое производное TMPyP4, и его влияние на пролиферацию раковых клеток и индукцию апоптоза». Биохимия . 57 (46): 6514–6527. DOI : 10.1021 / acs.biochem.8b00843 . PMID 30369235 . 
  73. ^ Ohnmacht С.А., Marchetti С, Gunaratnam М, Бессер RJ, Хайдер С.М., Ди Вита G, Лоу HL, Mellinas-Гомес М, Diocou S, Робсон М, Шпонер Дж, Ислам Б, Педли РБ, Хартли JA, Neidle S (июнь 2015). «Соединение, связывающееся с G-квадруплексом, проявляющее противоопухолевую активность в модели in vivo рака поджелудочной железы» . Научные отчеты . 5 : 11385. Bibcode : 2015NatSR ... 511385O . DOI : 10.1038 / srep11385 . PMC 4468576 . PMID 26077929 .  
  74. ^ Сиддики-Jain A, Гранд CL, Bearss DJ, Херли LH (сентябрь 2002). «Прямые доказательства наличия G-квадруплекса в промоторной области и его нацеливания с помощью небольшой молекулы для репрессии транскрипции c-MYC» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11593–8. Bibcode : 2002PNAS ... 9911593S . DOI : 10.1073 / pnas.182256799 . PMC 129314 . PMID 12195017 .  
  75. ↑ Collie GW, Promontorio R, Hampel SM, Micco M, Neidle S, Parkinson GN (февраль 2012 г.). «Структурная основа для нацеливания теломерного G-квадруплекса с помощью нафталиндиимидных лигандов». Журнал Американского химического общества . 134 (5): 2723–31. DOI : 10.1021 / ja2102423 . PMID 22280460 . 
  76. ^ Todd AK, Джонстон M, Neidle S (2005). «Широко распространенные предполагаемые мотивы квадруплексной последовательности в ДНК человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (9): 2901–7. DOI : 10.1093 / NAR / gki553 . PMC 1140077 . PMID 15914666 .  
  77. ↑ Франк-Каменецкий М.Д., Миркин С.М. (1995). «Триплексные структуры ДНК». Ежегодный обзор биохимии . 64 (9): 65–95. DOI : 10.1146 / annurev.bi.64.070195.000433 . PMID 7574496 . 
  78. Перейти ↑ Guo K, Gokhale V, Hurley LH, Sun D (август 2008). «Внутримолекулярно свернутые структуры G-квадруплекса и i-мотива в проксимальном промоторе гена фактора роста эндотелия сосудов» . Исследования нуклеиновых кислот . 36 (14): 4598–608. DOI : 10.1093 / NAR / gkn380 . PMC 2504309 . PMID 18614607 .  
  79. ^ Миркин С. М., Лямичев В. И., Друшляк К. Н., Добрынин В. Н., Филиппов С. А., Франк-Каменецкий М. Д. (1987). «Форма ДНК H требует зеркального повторения гомопурин-гомопиримидин». Природа . 330 (6147): 495–7. Bibcode : 1987Natur.330..495M . DOI : 10.1038 / 330495a0 . PMID 2825028 . S2CID 4360764 .  
  80. Перейти ↑ Smith SS (2010). «Эволюционное расширение структурно сложных последовательностей ДНК». Геномика и протеомика рака . 7 (4): 207–15. PMID 20656986 . 
  81. ^ Квок, Чун Кит; Меррик, Кэтрин Дж. (2017-10-01). «G-квадруплексы: прогнозирование, характеристика и биологическое применение» . Тенденции в биотехнологии . 35 (10): 997–1013. DOI : 10.1016 / j.tibtech.2017.06.012 . ISSN 0167-7799 . PMID 28755976 .  
  82. ^ Хан, H .; Hurley, LH; Салазар, М. (1999-01-01). «Анализ остановки ДНК-полимеразы для G-квадруплекс-взаимодействующих соединений» . Исследования нуклеиновых кислот . 27 (2): 537–542. DOI : 10.1093 / NAR / 27.2.537 . ISSN 0305-1048 . PMC 148212 . PMID 9862977 .   
  83. ^ Sun, Daekyu; Херли, Лоуренс Х. (2009-10-23), Биохимические методы для характеристики структур G-квадруплексов: EMSA, DMS Footprinting и ДНК-полимеразный стоп-анализ , методы в молекулярной биологии, 608 , Humana Press, стр. 65–79 , DOI : 10.1007 / 978-1-59745-363-9_5 , ISBN 9781588299505, PMC  2797547 , PMID  20012416
  84. ^ Парамасиван, Саттанатан; Ружан, Юлиан; Болтон, Филип Х. (2007-12-01). «Круговой дихроизм квадруплексных ДНК: приложения к структуре, катионным эффектам и связыванию лигандов». Методы . Квадруплексная ДНК. 43 (4): 324–331. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2007.02.009 . ISSN 1046-2023 . PMID 17967702 .  
  85. ^ Мергни, Жан-Луи; Фан, Ань-Туан; Лакруа, Лоран (11 сентября 1998). «После формирования G-квартета методом УФ-спектроскопии». Письма FEBS . 435 (1): 74–78. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (98) 01043-6 . ISSN 0014-5793 . PMID 9755862 . S2CID 1306129 .   
  86. ^ An, Na; Флеминг, Аарон М .; Миддлтон, Эрик Дж .; Берроуз, Синтия Дж. (2014-09-15). «Одномолекулярное исследование складок G-квадруплекса теломерной последовательности человека в белковой нанорезонаторе» . Труды Национальной академии наук . 111 (40): 14325–14331. Bibcode : 2014PNAS..11114325A . DOI : 10.1073 / pnas.1415944111 . ISSN 0027-8424 . PMC 4209999 . PMID 25225404 .   
  87. ^ Бошкович, Филип; Чжу, Дзинбо; Чен, Кайкай; Кейзер, Ульрих Ф. (02.10.2019). «Мониторинг образования G-квадруплексов с ДНК-носителями и твердотельными нанопорами» . Нано-буквы . 19 (11): 7996–8001. Bibcode : 2019NanoL..19.7996B . DOI : 10.1021 / acs.nanolett.9b03184 . ISSN 1530-6984 . PMID 31577148 .  
  88. ^ Simone R, Fratta P, Neidle S, Parkinson GN, Isaacs AM (июнь 2015 г.). «G-квадруплексы: новые роли в нейродегенеративных заболеваниях и некодирующий транскриптом» . Письма FEBS . 589 (14): 1653–68. DOI : 10.1016 / j.febslet.2015.05.003 . PMID 25979174 . 
  89. ^ C9orf72 хромосома 9 открытая рамка считывания 72 [Homo sapiens] - Ген - NCBI
  90. ^ Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Ходжес JR (июнь 2002). «Распространенность лобно-височной деменции». Неврология . 58 (11): 1615–21. DOI : 10,1212 / WNL.58.11.1615 . PMID 12058088 . S2CID 45904851 .  
  91. ^ Резерфорд NJ, Хекман MG, Дехесус-Эрнандес M, Бейкер MC, Сото-Ортолаза AI, Rayaprolu S, Стюарт H, Finger E, Volkening K, Seeley WW, Hatanpaa KJ, Lomen-Hoerth C, Kertesz A, Bigio EH, Lippa C, Кнопман Д.С., Кречмар Н.А., Нойман М., Казелли Р.Дж., Уайт КЛ, Маккензи И.Р., Петерсен Р.К., Стронг М.Дж., Миллер Б.Л., Боев Б.Ф., Уитти Р.Дж., Бойлан К.Б., Всзолек З.К., Графф-Рэдфорд Н. О.А., Радемакерс Р. (декабрь 2012 г.). «Длина нормальных аллелей повтора C9ORF72 GGGGCC не влияет на фенотип заболевания» . Нейробиология старения . 33 (12): 2950.e5–7. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2012.07.005 . PMC 3617405 . PMID 22840558 .  
  92. ^ Бек Дж, Полтер М, Хенсман D, Рорер JD, Махоните CJ, Адамсон G, Кэмпбелл Т, Апхилл Дж, Борг А, Фратта Р, Оррелл RW, Маласпин А, Ий Дж, Браун Дж, Ходджес Дж, Sidle К, Полька JM, Houlden H, Schott JM, Fox NC, Rossor MN, Tabrizi SJ, Isaacs AM, Hardy J, Warren JD, Collinge J, Mead S (март 2013 г.). «Большие экспансии гексануклеотидных повторов C9orf72 наблюдаются при множественных нейродегенеративных синдромах и встречаются чаще, чем ожидалось, в популяции Великобритании» . Американский журнал генетики человека . 92 (3): 345–53. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2013.01.011 . PMC 3591848 . PMID 23434116 .  
  93. ^ Fratta P, S Mizielinska, Nicoll AJ, Zloh М, Фишер М., Parkinson G, Айзекс AM (декабрь 2012). «Гексануклеотидный повтор C9orf72, связанный с боковым амиотрофическим склерозом и лобно-височной деменцией, образует G-квадруплексы РНК» . Научные отчеты . 2 : 1016. Bibcode : 2012NatSR ... 2E1016F . DOI : 10.1038 / srep01016 . PMC 3527825 . PMID 23264878 .  
  94. ^ Reddy K, Zamiri B, Стэнли SY, Макгрегор RB, Pearson CE (апрель 2013). «Связанный с заболеванием повтор r (GGGGCC) n из гена C9orf72 образует зависимые от длины тракта одно- и мультимолекулярные структуры G-квадруплексов РНК» . Журнал биологической химии . 288 (14): 9860–6. DOI : 10.1074 / jbc.C113.452532 . PMC 3617286 . PMID 23423380 .  
  95. ^ Haeusler А.Р., Доннелли CJ, Periz G, Симко Е.А., Шоу П.Г., Ким М.С., Maragakis штат Нью - Джерси, Тронкосо JC, Пандей А, Сэттлер R, Ротштейн JD, Ван J (март 2014). «Структуры нуклеотидных повторов C9orf72 инициируют молекулярные каскады болезней» . Природа . 507 (7491): 195–200. Bibcode : 2014Natur.507..195H . DOI : 10,1038 / природа13124 . PMC 4046618 . PMID 24598541 .  
  96. ^ Дарнелл, JC, Дженсен, КБ, Джин, П., Браун, В., Уоррен, ST, Дарнелл. РБ (ноябрь 2001 г.). "Fragile X Mental Retardation Protein Targets G Quartet mRNAs important for Neuronal Function". Cell . 107 (4): 489–499. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00566-9 . PMID 11719189 . S2CID 8203054 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  97. ^ Ceman S, O'Donnell WT, Reed M, S Patton, Pohl J, Warren ST (декабрь 2003). «Фосфорилирование влияет на состояние трансляции полирибосом, связанных с FMRP» . Молекулярная генетика человека . 12 (24): 3295–305. DOI : 10,1093 / HMG / ddg350 . PMID 14570712 . 
  98. ^ Fähling МЫ, Мровка R, Steege А, Киршнер КМ, Бенко Е, Förstera В, Перссон ПБ, Тиле BJ, Мейер JC, Scholz Н (февраль 2009 г.). «Трансляционная регуляция человеческого гомолога-1 achaete-scute с помощью ломкого X-белка умственной отсталости» . Журнал биологической химии . 284 (7): 4255–66. DOI : 10.1074 / jbc.M807354200 . PMID 19097999 . 
  99. ^ "Fragile X Умственная отсталость" The Human Gene Compendium
  100. ^ Pieretti, М., Чжан Ф., фу Ю., Уоррен, ST Oostra, Б.А., Каски, КТ, Нельсон Д.Л. (август 1991). «Отсутствие экспрессии гена FMR-1 при синдроме ломкой Х-хромосомы». Cell . 66 (4): 816–822. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90125-I . PMID 1878973 . S2CID 31455523 .  CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  101. ^ Сатклифф JS, Нельсон Д.Л., Чжан Р, Pieretti М, Каски КТ, Сакс D, Уоррен ST (сентябрь 1992). «Метилирование ДНК подавляет транскрипцию FMR-1 при синдроме ломкой Х-хромосомы». Молекулярная генетика человека . 1 (6): 397–400. DOI : 10.1093 / HMG / 1.6.397 . PMID 1301913 . 
  102. ^ Mizielinska S, Айзекс AM (октябрь 2014). "C9orf72 боковой амиотрофический склероз и лобно-височная деменция: усиление или потеря функции?" . Текущее мнение в неврологии . 27 (5): 515–23. DOI : 10,1097 / WCO.0000000000000130 . PMC 4165481 . PMID 25188012 .  
  103. ^ Доннелли CJ, Чжан PW, Ф JT, Haeusler АР, Гейслер АР, Мистрите Н.А., Vidensky S, Дейли Е.Л., Poth Е.М., Пылесос Б, Штрафы ДЕ, Maragakis N, Tienari PJ, Petrucelli л, Трэйнор BJ, Ван - J, Рий F, Беннетт С.Ф., Блэкшоу С., Саттлер Р., Ротштейн Д.Д. (октябрь 2013 г.). «Токсичность РНК от экспансии ALS / FTD C9ORF72 снижается за счет антисмыслового вмешательства» . Нейрон . 80 (2): 415–28. DOI : 10.1016 / j.neuron.2013.10.015 . PMC 4098943 . PMID 24139042 .  
  104. ^ Lagier-Tourenne С, Baughn М, Риго Ж, вс S, Лю Р, Ли кадров, Цзян Дж, Ватт AT, Chun S, Кац М, Цю Дж, вс Y, Лин СК, Чжу Q, Polymenidou М, Drenner К , Artates JW, McAlonis-Downes M, Markmiller S, Hutt KR, Pizzo DP, Cady J, Harms MB, Baloh RH, Vandenberg SR, Yeo GW, Fu XD, Bennett CF, Cleveland DW, Ravits J (ноябрь 2013 г.). «Направленная деградация смысловых и антисмысловых очагов РНК C9orf72 как терапия для лечения БАС и лобно-височной дегенерации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (47): E4530–9. Bibcode : 2013PNAS..110E4530L . DOI : 10.1073 / pnas.1318835110 . PMC 3839752 . PMID  24170860 .
  105. ^ Сарин Д., О'Рурк Дж. Г., Мира П., Мухаммад А. К., Грант С., Симпкинсон М., Белл С., Кармона С., Орнелас Л., Сахабиан А., Гендрон Т., Петручелли Л., Бон М., Равиц Дж., Хармс МБ, Риго Ф. , Беннетт С.Ф., Отис Т.С., Свендсен С.Н., Бало Р.Х. (октябрь 2013 г.). «Нацеливание на фокусы РНК в двигательных нейронах, происходящих от ИПСК пациентов с БАС, с экспансией повторов C9ORF72» . Трансляционная медицина науки . 5 (208): 208ra149. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3007529 . PMC 4090945 . PMID 24154603 .  
  106. ^ Wheeler TM, Leger AJ, Pandey SK, MacLeod AR, Nakamori M, Cheng SH, Wentworth BM, Bennett CF, Thornton CA (август 2012). «Нацеливание ядерной РНК для коррекции миотонической дистрофии in vivo» . Природа . 488 (7409): 111–5. Bibcode : 2012Natur.488..111W . DOI : 10.1038 / nature11362 . PMC 4221572 . PMID 22859208 .  
  107. Перейти ↑ Lee JE, Bennett CF, Cooper TA (март 2012). «Опосредованная РНКазой Н деградация токсической РНК при миотонической дистрофии 1 типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (11): 4221–6. Bibcode : 2012PNAS..109.4221L . DOI : 10.1073 / pnas.1117019109 . PMC 3306674 . PMID 22371589 .  
  108. ↑ Carroll JB, Warby SC, Southwell AL, Doty CN, Greenlee S, Skotte N, Hung G, Bennett CF, Freier SM, Hayden MR (декабрь 2011 г.). «Мощные и селективные антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на однонуклеотидные полиморфизмы в гене болезни Хантингтона / аллель-специфическое молчание мутантного хантингтина» . Молекулярная терапия . 19 (12): 2178–85. DOI : 10.1038 / mt.2011.201 . PMC 3242664 . PMID 21971427 .  
  109. ^ Гагнон КТ, Pendergraff НМ, Deleavey Ф., Свэйз Е. Е., Потье Р, Рендольф Дж, Roesch Е.Б., Chattopadhyaya Дж, Damha МДж, Беннет CF, Montaillier С, Леметр М, Кори ДР (ноябрь 2010 г.). «Аллелелективное ингибирование экспрессии мутантного хантинтина с антисмысловыми олигонуклеотидами, нацеленными на увеличенный повтор CAG» . Биохимия . 49 (47): 10166–78. DOI : 10.1021 / bi101208k . PMC 2991413 . PMID 21028906 .  
  110. ^ Кэмпбелл, Н.Х., Патель, М. и др. (2009). Селективное распознавание лигандов петель G-квадруплекса. Biochem. 48. 1675-1680.
  111. ^ Ohnmacht С.А., Neidle, S. (2014). Открытие лекарств с малыми молекулами квадруплексов. Биоорг. Med. Chem. Lett. 24. 2602-2612.
  112. ^ Замири Б., Редди К. и др. al. (2014). Порфирин TMPyP4 искажает структуры G-квадруплекса РНК ассоциированного с заболеванием r (GGGGCC) n-повтора гена C9orf72 и блокирует взаимодействия РНК-связывающих белков. J. Biol. Chem. 289. 4653-4659.
  113. Перейти ↑ Vilar R (2018). «Глава 12. Квадруплексы нуклеиновых кислот и металло-препараты». В Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (ред.). Металло-препараты: разработка и действие противоопухолевых средств . Ионы металлов в науках о жизни . 18 . С. 325–349. DOI : 10.1515 / 9783110470734-018 . ISBN 9783110470734. PMID  29394031 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Рен Дж, Ван Дж, Хан Л., Ван Е, Ван Дж (октябрь 2011 г.). «Кинетическая прививка G-квадруплексов на наноструктуры ДНК для кодирования структуры и функций с помощью ДНК-машины». Химические коммуникации . 47 (38): 10563–5. DOI : 10.1039 / c1cc13973h . PMID  21858307 .
  • Джонсон Дж. Э., Смит Дж. С., Козак М. Л., Джонсон Ф. Б. (август 2008 г.). «In vivo veritas: использование дрожжей для исследования биологических функций G-квадруплексов» . Биохимия . 90 (8): 1250–63. DOI : 10.1016 / j.biochi.2008.02.013 . PMC  2585026 . PMID  18331848 .
  • Хупперт Дж. Л., Баласубраманиан С. (2005). «Преобладание квадруплексов в геноме человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (9): 2908–16. DOI : 10,1093 / нар / gki609 . PMC  1140081 . PMID  15914667 .
  • Тодд А.К., Джонстон М., Нейдл С. (2005). «Широко распространенные предполагаемые мотивы квадруплексной последовательности в ДНК человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (9): 2901–7. DOI : 10.1093 / NAR / gki553 . PMC  1140077 . PMID  15914666 .
  • Бердж С., Паркинсон Г. Н., Хейзел П., Тодд А. К., Нейдл С. (2006). «Квадруплексная ДНК: последовательность, топология и структура» . Исследования нуклеиновых кислот . 34 (19): 5402–15. DOI : 10.1093 / NAR / gkl655 . PMC  1636468 . PMID  17012276 .
  • Сиддики-Джайн А., Grand CL, Bearss DJ, Hurley LH (сентябрь 2002 г.). «Прямые доказательства наличия G-квадруплекса в промоторной области и его нацеливания с помощью небольшой молекулы для репрессии транскрипции c-MYC» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11593–8. Bibcode : 2002PNAS ... 9911593S . DOI : 10.1073 / pnas.182256799 . PMC  129314 . PMID  12195017 .
  • Равал П., Куммарасетти В. Б., Равиндран Дж., Кумар Н., Гальдер К., Шарма Р., Мукерджи М., Дас С. К., Чоудхури С. (май 2006 г.). «Полногеномное предсказание ДНК G4 как регуляторных мотивов: роль в глобальной регуляции Escherichia coli» . Геномные исследования . 16 (5): 644–55. DOI : 10.1101 / gr.4508806 . PMC  1457047 . PMID  16651665 .
  • Хоу Х, Го В, Ся Ф, Не ФК, Донг Х, Тянь И, Вэнь Л, Ван Л, Цао Л, Ян Y, Сюэ Дж, Сон И, Ван И, Лю Д., Цзян Л. (июнь 2009 г.). "Биомиметический калий-чувствительный наноканал: G-квадруплексное переключение конформации ДНК в синтетической нанопоре". Журнал Американского химического общества . 131 (22): 7800–5. DOI : 10.1021 / ja901574c . PMID  19435350 .
  • Neidle & Balasubramanian, ed. (2006). Квадруплексные нуклеиновые кислоты . ISBN 978-0-85404-374-3. Архивировано из оригинала на 2007-09-30.
  • Роуленд Дж. Б., Барнетт К., Дюпон Дж. И., Акурати Дж., Ле В. Х., Льюис Е. А. (декабрь 2013 г.). «Влияние пиридильных заместителей на термодинамику связывания порфирина с G-квадруплексом ДНК». Биоорганическая и медицинская химия . 21 (23): 7515–22. DOI : 10.1016 / j.bmc.2013.09.036 . PMID  24148836 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Группа Nanopore и Aptamer Biosensor {NAB group}

Веб-сайты квадруплексов [ править ]

  • G-Quadruplex World - сайт для обсуждения публикаций и другой информации, интересной для тех, кто работает в области G-квадруплексов.
  • Greglist - база данных, в которой перечислены возможные гены, регулируемые G-квадруплексом
  • База данных по информации Quadruplex: QuadBase от IGIB
  • GRSDB - база данных G-квадруплексов вблизи сайтов процессинга РНК.
  • GRS_UTRdb - база данных G-квадруплексов в UTR.
  • Сайт ресурсов G-quadruplex
  • Инструмент поиска не-B-мотивов в не-B- базе данных - веб-сервер для прогнозирования мотивов, образующих G-квадруплекс, и других мотивов, образующих не-B-ДНК, по последовательностям ДНК пользователей.

Инструменты для предсказания мотивов G-квадруплекса [ править ]

  • QGRS Mapper: веб-приложение для прогнозирования G-квадруплексов в нуклеотидных последовательностях и генах NCBI от группы Багги.
  • Quadfinder: инструмент для прогнозирования и анализа мотивов G-квадруплекса в последовательностях ДНК / РНК от группы Маити, IGIB, Дели, Индия [ постоянная мертвая ссылка ]
  • [1] G4Hunter из группы Мергни, но пользователю необходимо запустить код на R.
  • [2] pqsfinder: исчерпывающий и устойчивый к дефектам инструмент поиска потенциальных последовательностей, образующих квадруплекс в R.
  • [3] pqsfinder: инструмент онлайн-поиска с использованием последней версии пакета R / Bioconductor