Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с GW1516 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
GW501516
GW501,516.svg
Клинические данные
Категория беременности
  • N / A
Пути администрированияУстно
Код УВД
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : с июня 2018 года объявлено незаконным.
  • Великобритания : Вне расписания
  • США : внеплановый
Идентификаторы
  • {4 - [({4-метил-2- [4- (трифторметил) фенил] -1,3-тиазол-5-ил} метил) сульфанил] -2-метилфенокси} уксусная кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 21 H 18 F 3 N O 3 S 2
Молярная масса453,49  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (COc1ccc (SCc2c (C) nc (c3ccc (C (F) (F) F) cc3) s2) cc1C) O
  • InChI = 1S / C21H18F3NO3S2 / c1-12-9-16 (7-8-17 (12) 28-10-19 (26) 27) 29-11-18-13 (2) 25-20 (30-18) 14-3-5-15 (6-4-14) 21 (22,23) 24 / ч 3-9H, 10-11H2,1-2H3, (H, 26,27)
  • Ключ: YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N
 ☒NпроверятьY (что это?) (проверить)  

GW501516 (также известный как GW-501,516 , GW1516 , GSK-516 , Cardarine , а на черном рынке как Endurobol [1] ) является PPARδ агонистом рецептора , который был изобретен в сотрудничестве между Лигандом Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline в 1990 - х годах. Он вошел в клиническую разработку как кандидат на лекарство от метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний , но от него отказались в 2007 году, поскольку испытания на животных показали, что лекарство вызывает быстрое развитие рака в нескольких органах. [2]

В 2007 году было опубликовано исследование, показывающее, что высокие дозы GW501516, введенные мышам, значительно улучшили их физическую работоспособность; работа широко обсуждалась в популярных средствах массовой информации и привела к появлению черного рынка для кандидата в наркотики и к злоупотреблению им со стороны спортсменов в качестве допингового агента . Всемирное антидопинговое агентство (WADA) разработали тест для GW501516 и других связанных с химическими веществами и добавили их в список запрещенных в 2009 году; он выпустил дополнительные предупреждения для спортсменов о том, что GW501516 небезопасен.

История [ править ]

GW501516 был первоначально обнаружен в ходе исследовательского сотрудничества между GSK и Ligand Pharmaceuticals, которое началось в 1992 году. [3] Открытие соединения было опубликовано в выпуске журнала PNAS за 2001 год . [4] Оливер и др. сообщили, что они использовали « комбинаторную химию и дизайн лекарств на основе структуры » для его разработки. [5] Одним из авторов был сын Лео Штернбаха , открывшего бензодиазепины в 1960-х годах. [6]

R&D Focus Drug News сообщила, что GSK начала фазу I испытаний препарата для лечения гиперлипидемии в 2000 году [7], за которой последовала фаза I / II в 2002 году. [8] В 2003 году Ligand Pharmaceuticals получила выплату в размере 1 миллиона долларов в качестве компенсации. результат продолжения развития первой фазы GSK. [9]

К 2007 году GW501516 завершил два клинических исследования фазы II и другие исследования, касающиеся ожирения , диабета , дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний , [10] [11], но GSK отказалась от дальнейшей разработки препарата в 2007 году по причинам, которые в то время не были раскрыты. . [12] Позже выяснилось, что прием препарата был прекращен, поскольку испытания на животных показали, что препарат вызывает быстрое развитие рака в нескольких органах при дозировке 3 мг / кг / день как у мышей, так и у крыс. [2] [13] [14]

Лаборатория Рональда М. Эванса приобрела образец GW501516 и дала мышам гораздо более высокую дозу, чем использовалась в экспериментах GSK; они обнаружили, что соединение резко повысило физическую работоспособность мышей. [15] Работа была опубликована в 2007 году в Cell и широко освещалась в популярной прессе, включая The New York Times и The Wall Street Journal . [16]

Препарат, повышающий эффективность [ править ]

Перед Олимпийскими играми в Пекине в 2008 году высказывались опасения, что GW501516 может использоваться спортсменами в качестве эргогенного препарата , повышающего производительность, который в настоящее время не контролируется нормативными документами или не обнаруживается стандартными тестами. Один из основных исследователей, участвовавших в исследовании повышенной выносливости, впоследствии разработал анализ мочи для обнаружения наркотика и предоставил его Международному олимпийскому комитету . Всемирное антидопинговое агентство (WADA) разработали тест для GW501516 и других связанных с PPARδ модуляторов, [17] и добавлены такие препараты в список запрещенных в 2009 году [18]

GW501516 рекламировался на веб-сайтах по бодибилдингу и легкой атлетике [19] и к 2011 году уже некоторое время был доступен на черном рынке . [1] [20] В 2011 году сообщалось, что он стоил 1000 долларов за 10 грамм. [16] В 2012 году ВАДА изменило категорию GW501516 из генного допингового соединения в «гормональный и метаболический модулятор». [21]

В 2013 году ВАДА предприняло редкий шаг, предупредив потенциальных пользователей этого соединения о возможных рисках для здоровья, заявив, что «на это вещество не было и не будет дано клиническое одобрение»; New Scientist приписывали предупреждение о рисках вызывающих рак наркотиков. [19] [22]

Ряд спортсменов дали положительный результат на GW501516. На Vuelta Ciclista в Коста-Рике в декабре 2012 года четыре гонщика из Коста-Рики дали положительный результат на GW501516. Трое из них были дисквалифицированы на два года, а четвертый - на 12 лет, так как это было его второе допинговое нарушение. [23] [24] [25] В апреле 2013 года российский велосипедист Валерий Кайков был отстранен от должности руководящим органом велоспорта UCI после положительного результата теста на GW501516. Команда Кайкова RusVelo немедленно уволила его [26], а в мае 2013 года венесуэльец Мигель Убето был временно отстранен командой Lampre. [27] В феврале 2014 года у российской спортивной ходоки Елены Лашмановой был обнаружен GW501516. [28] [29] В апреле 2019 года боксер-тяжеловес Джаррелл Миллер дал положительный результат на GW501516, что привело к отмене его соревнования за титулы чемпиона мира в супертяжелом весе Энтони Джошуа . 2 декабря 2020 года Миллер был дисквалифицирован на 2 года за неоднократные нарушения.

Способ действия [ править ]

GW501516 является селективным агонистом (активатором) рецептора PPARδ . [30] Он демонстрирует высокое сродство (K i = 1 нМ) и эффективность (EC 50 = 1 нМ) для PPARδ с> 1000-кратной селективностью по PPARα и PPARγ . [5]

У крыс связывание GW501516 с PPARδ задействует коактиватор PGC-1α . Комплекс PPARδ / соактиватор, в свою очередь, усиливает экспрессию белков, участвующих в расходе энергии. [31] Кроме того, у крыс, получавших GW501516, наблюдалось усиление метаболизма жирных кислот в скелетных мышцах и защита от ожирения, вызванного диетой, и диабета типа II . У тучных макак-резусов GW501516 увеличивал уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижал уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). [31]

См. Также [ править ]

  • Акадезин
  • GFT505
  • GW0742
  • Ирисин
  • Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
  • Содельглитазар
  • SR9009

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Ко Б (22 марта 2013 г.). «Антидопинговое агентство предупреждает читеров о вреде Endurobol для здоровья» . Разговор.
  2. ^ a b Sahebkar A, Chew GT, Watts GF (март 2014 г.). «Новые агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом: потенциальные методы лечения атерогенной дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени». Мнение эксперта по фармакотерапии . 15 (4): 493–503. DOI : 10.1517 / 14656566.2014.876992 . PMID 24428677 . S2CID 21158696 . Несмотря на эти многообещающие первые результаты, дальнейшие исследования и разработка GW501516 были прекращены после наблюдения в исследованиях на животных его связи с быстрой индукцией рака в нескольких органах (печени, желудке, языке, коже, мочевом пузыре, яичниках, матке и семенниках).  
  3. ^ "GW501516 GlaxoSmithKline, промежуточный платеж Ligand". Новости о наркотиках в фокусе НИОКР. 28 июня 2004 г.
  4. ↑ Wolf G (ноябрь 2003 г.). «Функция дельта рецептора ядерного рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в энергетическом гомеостазе». Nutr. Ред . 61 (11): 387–90. DOI : 10.1301 / nr.2003.nov.387-390 . PMID 14677574 . S2CID 12362203 .  
  5. ^ a b Оливер В.Р., Шенк Д.Л., Снайт М.Р., Рассел К.С., Планкет К.Д., Бодкин Н.Л., Льюис М.С., Вайнегар Д.А., Снайдман М.Л., Ламберт М.Х., Сюй Х.Э., Стернбах Д.Д., Кливер С.А., Хансен BC, Уилсон TM (апрель 2001 г. ). «Селективный дельта-агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способствует обратному транспорту холестерина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (9): 5306–11. Bibcode : 2001PNAS ... 98.5306O . DOI : 10.1073 / pnas.091021198 . PMC 33205 . PMID 11309497 .  
  6. Перейти ↑ Flynn J (11 февраля 2004 г.). «Отец и сын: в двух поколениях в исследованиях наркотиков виден большой сдвиг» . Журнал "Уолл Стрит.[ постоянная мертвая ссылка ]
  7. ^ "GW501516 Glaxo Wellcome изменение фазы I, Великобритания". Новости о наркотиках в фокусе НИОКР. 20 ноября 2000 г.
  8. ^ "GW501516 GlaxoSmithKline phase change II, UK". Новости о наркотиках в фокусе НИОКР. 25 февраля 2002 г.
  9. ^ "Ligand Pharmaceuticals Incorporated зарабатывает контрольный платеж в размере 1 миллиона долларов, поскольку GlaxoSmithKline продвигает разработку 501516" . Важные события Reuters. 5 июня 2003 г.
  10. ^ Barish GD, Narkar В.А., Эванс RM (март 2006). «Дельта PPAR: кинжал в сердце метаболического синдрома» . Журнал клинических исследований . 116 (3): 590–7. DOI : 10.1172 / JCI27955 . PMC 1386117 . PMID 16511591 .  
  11. ^ Dressel U, Allen TL, Pippal JB, Rohde PR, Lau P, Мускат GE (декабрь 2003). «Агонист бета / дельта рецептора, активируемый пролифератором пероксисом, GW501516, регулирует экспрессию генов, участвующих в катаболизме липидов и разобщении энергии в клетках скелетных мышц» . Молекулярная эндокринология . 17 (12): 2477–93. DOI : 10.1210 / me.2003-0151 . PMID 14525954 . 
  12. ^ Billin AN (октябрь 2008). «Агонисты PPAR-бета / дельта для лечения диабета 2 типа и дислипидемии: усыновленный сирота все еще ищет дом». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 17 (10): 1465–71. DOI : 10.1517 / 13543784.17.10.1465 . PMID 18808307 . S2CID 86564263 .  
  13. ^ Гейгера LE, Dunsford WS, Льюис DJ, Бреннан C, Лю KC, Newsholme SJ (2009). PS 895 - Исследование канцерогенности на крысах с GW501516, дельта-агонистом PPAR (PDF) . 48-е ежегодное собрание общества токсикологов. Балтимор: Общество токсикологии . п. 105. Архивировано из оригинального (PDF) 04.05.2015.
  14. ^ Newsholme SJ, Dunsford WS, Броуди Т, Бреннан С, Коричневый М, Гейгера LE (2009). PS 896 - Исследование канцерогенности на мышах с GW501516, дельта-агонистом PPAR (PDF) . 48-е ежегодное собрание общества токсикологов. Балтимор: Общество токсикологии . п. 105. Архивировано из оригинального (PDF) 04.05.2015.
  15. ^ Фан, Вэйвэй; Вайзенеггер, Ванда; Линь, Чун Ши; Соррентино, Винченцо; Хэ, Мин-Сяо; Wall, Christopher E .; Ли, Хао; Лиддл, Кристофер; Yu, Ruth T .; Аткинс, Аннетт Р .; Ауверкс, Йохан (2017-05-02). «PPARδ способствует беговой выносливости за счет сохранения глюкозы» . Клеточный метаболизм . 25 (5): 1186–1193.e4. DOI : 10.1016 / j.cmet.2017.04.006 . ISSN 1550-4131 . PMC 5492977 . PMID 28467934 .   
  16. ^ а б Безар М (2011-11-01). «Быстрее. Выше. Писклявее» . Внешний журнал . Проверено 2 апреля 2013 .
  17. ^ Лоренса Дж, Раджан А (2008-08-01). «Предупреждение Олимпиаде в Пекине из-за таблеток, имитирующих упражнения» . Новости здоровья, здоровья и благополучия . Независимый . Проверено 1 августа 2008 .
  18. ^ ВАДА 2009 Список запрещенных архивации 3 февраля 2009, в Wayback Machine
  19. ^ a b «Антидопинговое агентство предупреждает спортсменов о черном рынке наркотиков» . Новый ученый. 2013-03-26.
  20. ^ Thevis M, Гейер H, Thomas A, Schanzer W (май 2011). «Торговля кандидатами в препараты, имеющими отношение к тестированию на спортивные препараты: обнаружение неутвержденных терапевтических средств, относящихся к категории анаболических и генных допинговых агентов, в продуктах, распространяемых через Интернет». Анальный тест на наркотики . 3 (5): 331–6. DOI : 10.1002 / dta.283 . PMID 21538997 . 
  21. ^ Sanchis-Gomar F, G Липпи (март 2012). «Телмисартан как метаболический модулятор: новая перспектива в спортивном допинге?». J Strength Cond Res . 26 (3): 608–10. DOI : 10.1519 / JSC.0b013e31824301b6 . PMID 22130396 . 
  22. ^ "ВАДА выдает предупреждение о GW501516" . Всемирное антидопинговое агентство. 2013-03-21. Архивировано из оригинала на 2 июня 2013 года .
  23. ↑ Stokes S (15 апреля 2013 г.). «Подтверждены положительные результаты GW501516, трое из четырех гонщиков - из одной команды BCR Pizza Hut» . velonation.com .
  24. ↑ Stokes S (30 июля 2013 г.). «Четыре гонщика получили двухлетний запрет на использование GW501516» . velonation.com .
  25. ↑ Список санкций, заархивированный 15 июля 2014 г., на Wayback Machine , uci.ch
  26. ^ "Чемпион Европы Валерий Кайков уволен за провал допинг-контроля" . BBC. 2013-04-11 . Проверено 11 апреля 2013 .
  27. ^ «Мигель Убето Апонте временно отстранен» . UCI. 2013-05-13. Архивировано из оригинала на 2013-06-28 . Проверено 15 мая 2013 .
  28. ↑ Санкционированный список спортсменов - 26 июня 2014 г.
  29. ^ Associated Press: Допинг зонд запущен в российских ходоков , espn.com, 11 июля 2014
  30. ^ Пэлтон P (апрель 2006). "GW-501516 GlaxoSmithKline / Ligand". Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 7 (4): 360–70. PMID 16625823 . 
  31. ^ a b Sprecher DL (декабрь 2007 г.). «Липиды, липопротеины и дельта-рецептор, активированный пролифератором пероксисом». Американский журнал кардиологии . 100 (11 А): n20-4. DOI : 10.1016 / j.amjcard.2007.08.009 . PMID 18047848 .