Гэри Брюс Рувкун (родился в марте 1952 года, Беркли, Калифорния ) [1] - американский молекулярный биолог из Массачусетской больницы общего профиля и профессор генетики в Гарвардской медицинской школе в Бостоне . [2] Рувкун открыл механизм, с помощью которого lin-4 , первая микроРНК (miRNA), открытая Виктором Амбросом , регулирует трансляцию целевых матричных РНК посредством несовершенного спаривания оснований к этим мишеням, и обнаружил вторую miRNA let-7и что он сохраняется в филогенезе животных, в том числе и у людей. Эти открытия miRNA открыли новый мир регуляции РНК в беспрецедентно малых масштабах и механизм этой регуляции. Рувкун также обнаружил многие особенности инсулиноподобной передачи сигналов в регуляции старения и метаболизма. Он был избран членом Американского философского общества в 2019 году.
Образование
Рувкун получил степень бакалавра в 1973 году в Калифорнийском университете в Беркли . Его докторская работа была выполнена в Гарвардском университете в лаборатории Фредерика М. Осубеля , где он исследовал бактериальные гены азотфиксации . Рувкун закончил докторантуру у Роберта Хорвица в Массачусетском технологическом институте (MIT) и Уолтера Гилберта из Гарварда. [3]
Исследовать
мРНК lin-4
Исследование Рувкуна показало, что miRNA lin-4 , регуляторная РНК из 22 нуклеотидов, открытая в 1992 году лабораторией Виктора Амброса , регулирует свою мРНК - мишень lin-14 , образуя несовершенные дуплексы РНК для подавления трансляции. Первое указание на то, что ключевой регуляторный элемент гена lin-14 , распознаваемый продуктом гена lin-4 , находится в 3 'нетранслируемой области lin-14 , был получен из анализа мутаций увеличения функции lin-14, который показал, что они представляют собой делеции консервативных элементов в 3'-нетранслируемой области lin-14 . Делеция этих элементов снимает нормальную позднюю стадию специфической репрессии продукции белка LIN-14, и lin-4 необходим для этой репрессии нормальной 3'-нетранслируемой областью lin-14 . [4] [5] Ключевым прорывом стала лаборатория Амброса, которая обнаружила, что lin-4 кодирует очень маленький продукт РНК, определяющий 22 нуклеотидные миРНК. Когда Амброс и Рувкун сравнили последовательность миРНК lin-4 и 3'-нетранслируемой области lin-14 , они обнаружили, что пары оснований РНК lin-4 с консервативными выпуклостями и петлями с 3'-нетранслируемой областью мишени lin-14 мРНК, и что усиление функциональных мутаций lin-14 удаляет эти комплементарные lin-4 сайты, чтобы ослабить нормальную репрессию трансляции lin-4 . Кроме того, они показали, что 3 'нетранслируемая область lin-14 может обеспечивать эту lin-4- зависимую репрессию трансляции неродственным мРНК путем создания химерных мРНК, которые реагируют на lin-4 . В 1993 году , Ruvkun сообщили в журнале Cell (журнал) о регулировании Lin-14 по лин-4 . [6] В том же номере Cell , Виктор Ambros описал регулирующую продукт лин-4 в качестве малых РНК [7] Эти документы показали новый мир регуляции РНК в беспрецедентных малом масштабе размера, и механизм этого регулирования. [8] [9] В совокупности это исследование теперь признано первым описанием микроРНК и механизма, с помощью которого частично спаренные по основанию дуплексы miRNA :: mRNA ингибируют трансляцию. [10]
микроРНК, let-7
В 2000 году лаборатория Ruvkun сообщила об идентификации второй микроРНК C. elegans , let-7 , которая, как и первая микроРНК, регулирует трансляцию целевого гена, в данном случае lin-41 , посредством несовершенного спаривания оснований с 3'-нетранслируемой областью эта мРНК. [11] [12] Это было признаком того, что регуляция miRNA посредством комплементарности 3 'UTR может быть общей чертой, и что, вероятно, будет больше микроРНК. Универсальность регуляции микроРНК для других животных была установлена лабораторией Рувкуна позже в 2000 году, когда они сообщили, что последовательность и регуляция микроРНК let-7 консервативны во всей филогении животных, в том числе и у людей. [13] В настоящее время были обнаружены тысячи miRNA, что указывает на мир регуляции генов в этом режиме.
миРНК и миРНК
Когда siRNA с таким же размером 21-22 нуклеотидов, как lin-4 и let-7, были обнаружены в 1999 г. Гамильтоном и Баулкомбом у растений [14], поля RNAi и miRNAs внезапно сошлись. Кажется вероятным, что miRNAs и siRNA сходного размера будут использовать сходные механизмы. Совместными усилиями лаборатории Мелло и Рувкуна показали, что первые известные компоненты РНК-интерференции и их паралоги, белки Dicer и PIWI, используются как миРНК, так и миРНК. [15] Лаборатория Рувкуна в 2003 году идентифицировала намного больше miRNA, [16] [17] идентифицировала miRNA из нейронов млекопитающих, [18] и в 2007 году открыла много новых белков-кофакторов для функции miRNA. [19] [20] [21]
Метаболизм и долголетие C. elegans
Лаборатория Рувкуна также обнаружила, что инсулиноподобный сигнальный путь контролирует метаболизм и продолжительность жизни C. elegans. Klass [22] Johnson [23] и Kenyon [24] показали, что программа остановки развития, опосредованная мутациями в age-1 и daf-2, увеличивает продолжительность жизни C. elegans. Лаборатория Ruvkun установила, что эти гены составляют инсулиноподобный рецептор и нижележащую фосфатидилинозитолкиназу, которые соединяются с продуктом гена daf-16 , высококонсервативным фактором транскрипции Forkhead. Гомологи этих генов теперь участвуют в регуляции старения человека. [25] Эти данные также важны для диабета, поскольку ортологи daf-16 у млекопитающих (называемые факторами транскрипции FOXO) также регулируются инсулином. Лаборатория Ruvkun использовала библиотеки полногеномных РНКи, чтобы открыть полный набор генов, регулирующих старение и метаболизм. Многие из этих генов широко консервативны в филогении животных и, вероятно, обнаруживают нейроэндокринную систему, которая оценивает и регулирует запасы энергии и назначает метаболические пути на основе этого статуса. Недавно лаборатория Рувкуна обнаружила глубокую связь между долгожительством и путями малых РНК, с производством специфичных для зародышевой линии факторов малых РНК, индуцированных в соматических клетках у долгоживущих мутантных животных.
SETG: В поисках внеземных геномов
С 2000 года лаборатория Ruvkun в сотрудничестве с Марией Зубер из Массачусетского технологического института , Крисом Карром (ныне в Технологическом институте Джорджии) и Майклом Финни (ныне биотехнологическим предпринимателем из Сан-Франциско) разрабатывает протоколы и инструменты, которые могут амплифицировать и упорядочивать ДНК и РНК для поиска для жизни на другой планете, которая родом из предков с Древом Жизни на Земле. Проект «Поиск внеземных геномов» (SETG) занимается разработкой небольшого прибора, который может определять последовательности ДНК на Марсе (или любом другом планетном теле) и отправлять информацию из этих файлов последовательностей ДНК на Землю для сравнения с жизнью на Земле.
Врожденный иммунный надзор
В 2012 году Рувкун внес оригинальный вклад в область иммунологии, опубликовав статью в журнале Cell, в которой описывается элегантный механизм надзора за врожденным иммунитетом у животных, основанный на мониторинге основных клеточных функций организма-хозяина, которые часто саботируется микробными токсинами во время инфекции. [26]
Микробная жизнь за пределами Солнечной системы
В 2019 году, Ruvkun вместе с Крисом Карр, Майк Финни и Мария Зубер , [27] представил аргумент , что появление сложной микробной жизни на Земле вскоре после того, как он охлаждается, и недавние открытия Hot юпитеров и подрывных планетарных миграций в системах экзопланет способствует распространению микробной жизни на основе ДНК по всей галактике. Проект SETG работает , чтобы НАСА отправить секвенсор ДНК на Марс для поиска жизни там , в надежде , что доказательства будут раскрыты , что жизнь не возникает первоначально на Земле , но в другом месте во Вселенной . [28]
Опубликованные статьи и признание
По состоянию на 2018 год Рувкун опубликовал около 150 научных статей. Рувкун получил множество наград за свой вклад в медицинскую науку, за его вклад в область старения [29] и открытие микроРНК . [30] Он является получателем премии Ласкера за фундаментальные медицинские исследования, [31] Gairdner Foundation International Award , и Бенджамин Франклин медаль биологии. [32] Рувкун был избран членом Национальной академии наук в 2008 году.
Награды
- 2005 Премия Льюиса С. Розенстила за выдающуюся работу в области медицинских исследований Университета Брандейса (со-лауреат (с Крейгом Мелло , Эндрю Файром и Виктором Амбросом )
- 2007 Трехлетняя премия Уоррена , Массачусетская больница общего профиля (совместно с Виктором Амбросом )
- 2008 Международная премия Фонда Гэрднера (со-лауреат (с Виктором Амбросом )
- 2008 2008 Медаль Бенджамина Франклина в области наук о жизни (со-получатель с Виктором Амбросом и Дэвидом Болкомбом )
- 2008 Премия Фонда Ласкера за фундаментальные медицинские исследования (совместно с Виктором Амбросом и Дэвидом Болкомбом )
- 2008 Национальная академия наук
- 2009 Премия Луизы Гросс Хорвиц , Колумбийский университет (совместно с Виктором Амбросом )
- 2009 Американская академия искусств и наук
- 2009 Massry Приз от Кек школы медицины , Университет Южной Калифорнии (совместно реципиенту с Виктором Ambros )
- 2009 Институт медицины
- 2011 Международная премия Дэна Дэвида , присужденная Тель-Авивским университетом , Израиль (совместно с Синтией Кеньон )
- Премия доктора Пола Янссена за биомедицинские исследования, 2012 г. с Виктором Амбросом
- 2014 Премия Вольфа в области медицины (со-лауреат с Виктором Амбросом )
- Премия за прорыв в области наук о жизни 2015 г. (совместно с К. Дэвидом Аллисом , Виктором Амбросом , Алимом Луи Бенабидом, Дженнифер А. Дудна и Эммануэль Шарпантье).
- Премия Марша Даймса в области биологии развития 2016 г. (совместно с Виктором Амбросом ) [33]
Рекомендации
- ^ Кто есть кто в Америке 66-е издание. Том 2: M – Z. Marquis Who's Who, Berkeley Heights 2011, стр. 3862
- ^ Наир, П. (2011). «Профиль Гэри Рувкуна» . Труды Национальной академии наук . 108 (37): 15043–5. Bibcode : 2011PNAS..10815043N . DOI : 10.1073 / pnas.1111960108 . PMC 3174634 . PMID 21844349 .
- ^ Страница факультета Гарвардской медицинской школы
- ^ Arasu, P .; Wightman, B .; Рувкун, Г. (1991). «Временная регуляция lin-14 за счет антагонистического действия двух других гетерохронных генов, lin-4 и lin-28» . Гены и развитие . 5 (10): 1825–1833. DOI : 10,1101 / gad.5.10.1825 . PMID 1916265 .
- ^ Wightman, B .; Bürglin, TR; Gatto, J .; Arasu, P .; Рувкун, Г. (1991). «Отрицательные регуляторные последовательности в 3'-нетранслируемой области lin-14 необходимы для создания временного переключателя во время развития Caenorhabditis elegans» . Гены и развитие . 5 (10): 1813–1824. DOI : 10,1101 / gad.5.10.1813 . PMID 1916264 .
- ^ Wightman, B .; Ха, я .; Рувкун, Г. (1993). «Посттранскрипционная регуляция гетерохронного гена lin-14 с помощью lin-4 опосредует формирование временного паттерна у C. Elegans» . Cell . 75 (5): 855–862. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90530-4 . PMID 8252622 .
- ^ Ли, Р. К.; Фейнбаум, Р.Л .; Амброс, В. (1993). «Гетерохронный ген lin-4 C. Elegans кодирует малые РНК с антисмысловой комплементарностью lin-14» . Cell . 75 (5): 843–854. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90529-Y . PMID 8252621 .
- ^ Рувкун, Г; Вайтман, B; Bürglin, T; Арасу, П. (1991). «Доминирующие мутации с усилением функции, которые приводят к неправильной регуляции гетерохронного гена lin-14 C. Elegans, а также к эволюционным последствиям доминантных мутаций в генах формирования паттерна». Разработка. Дополнение . 1 : 47–54. PMID 1742500 .
- ^ Рувкун, Г .; Ambros, V .; Coulson, A .; Waterston, R .; Sulston, J .; Хорвиц, HR (1989). "Молекулярная генетика гетерохронного гена Lin-14 Caenorhabditis elegans" . Генетика . 121 (3): 501–516. PMC 1203636 . PMID 2565854 .
- ^ Рувкун, Г .; Wightman, B .; Ха, И. (2004). «20 лет понадобилось, чтобы осознать важность крошечных РНК». Cell . 116 (2 доп.): S93 – S96, 2 S96 после S96. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00034-0 . PMID 15055593 . S2CID 17490257 .
- ^ Рейнхарт, Б. Дж.; Slack, FJ; Basson, M .; Pasquinelli, AE; Bettinger, JC; Rougvie, AE; Хорвиц, HR; Рувкун, Г. (2000). «21-нуклеотидная РНК let-7 регулирует время развития у Caenorhabditis elegans». Природа . 403 (6772): 901–906. Bibcode : 2000Natur.403..901R . DOI : 10.1038 / 35002607 . PMID 10706289 . S2CID 4384503 .
- ^ Slack, FJ; Basson, M .; Liu, Z .; Ambros, V .; Хорвиц, HR; Рувкун, Г. (2000). «Ген lin-41 RBCC действует в гетерохронном пути C. Elegans между регуляторной РНК let-7 и фактором транскрипции LIN-29». Молекулярная клетка . 5 (4): 659–669. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80245-2 . PMID 10882102 .
- ^ Pasquinelli, AE; Рейнхарт, Б. Дж.; Slack, F .; Martindale, MQ; Курода, Мичиган; Maller, B .; Хейворд, округ Колумбия; Ball, EE; Дегнан, Б .; Müller, B .; Весна, П .; Шринивасан-младший; Фишман, А .; Финнерти, М .; Corbo, J .; Levine, J .; Leahy, M .; Davidson, P .; Рувкун, Э. (2000). «Сохранение последовательности и временной экспрессии гетерохронной регуляторной РНК let-7». Природа . 408 (6808): 86–89. Bibcode : 2000Natur.408 ... 86P . DOI : 10.1038 / 35040556 . PMID 11081512 . S2CID 4401732 .
- ^ Гамильтон, AJ; Баулкомб, округ Колумбия (1999). «Вид малой антисмысловой РНК в посттранскрипционном молчании генов у растений». Наука . 286 (5441): 950–952. DOI : 10.1126 / science.286.5441.950 . PMID 10542148 .
- ^ Гришок, А .; Pasquinelli, AE; Conte, D .; Li, N .; Пэрриш, S .; Ха, я .; Baillie, DL; Огонь, А .; Рувкун, Г .; Мелло, CC (2001). «Гены и механизмы, связанные с интерференцией РНК, регулируют экспрессию малых временных РНК, которые контролируют время развития C. Elegans». Cell . 106 (1): 23–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00431-7 . PMID 11461699 . S2CID 6649604 .
- ^ Град, Ю .; Aach, J .; Hayes, GD; Рейнхарт, Б. Дж.; Церковь, GM; Рувкун, Г .; Ким, Дж. (2003). «Вычислительная и экспериментальная идентификация микроРНК C. Elegans». Молекулярная клетка . 11 (5): 1253–1263. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00153-9 . PMID 12769849 .
- ^ Parry, D .; Xu, J .; Рувкун, Г. (2007). «Полногеномный РНКи-скрининг генов пути miRNA C. Elegans» . Текущая биология . 17 (23): 2013–2022. DOI : 10.1016 / j.cub.2007.10.058 . PMC 2211719 . PMID 18023351 .
- ^ Kim, J .; Кричевский, А .; Град, Ю .; Hayes, G .; Косик, К .; Церковь, G .; Рувкун, Г. (2004). «Идентификация многих микроРНК, которые совместно очищаются с полирибосомами в нейронах млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (1): 360–365. Bibcode : 2003PNAS..101..360K . DOI : 10.1073 / pnas.2333854100 . PMC 314190 . PMID 14691248 .
- ^ Hayes, G .; Frand, A .; Рувкун, Г. (2006). «Паралогичные гены микроРНК mir-84 и let-7 Caenorhabditis elegans направляют прекращение линьки через консервативные ядерные гормональные рецепторы NHR-23 и NHR-25» . Развитие . 133 (23): 4631–4641. DOI : 10.1242 / dev.02655 . PMID 17065234 .
- ^ Hayes, G .; Рувкун, Г. (2006). «Неправильная экспрессия miRNA let-7 Caenorhabditis elegans достаточна для запуска программ развития» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 71 : 21–27. DOI : 10.1101 / sqb.2006.71.018 . PMID 17381276 .
- ^ Pierce, M .; Weston, M .; Fritzsch, B .; Gabel, H .; Рувкун, Г .; Соукуп, Г. (2008). «Сохранение семейства MicroRNA-183 и экспрессия реснитчатого нейросенсорного органа» . Эволюция и развитие . 10 (1): 106–113. DOI : 10.1111 / j.1525-142X.2007.00217.x . PMC 2637451 . PMID 18184361 .
- ^ Класс, М .; Хирш, Д. (1976). «Нестареющий вариант развития Caenorhabditis elegans». Природа . 260 (5551): 523–525. Bibcode : 1976Natur.260..523K . DOI : 10.1038 / 260523a0 . PMID 1264206 . S2CID 4212418 .
- ^ Фридман, ДБ; Джонсон Т. Е. (1988). «Мутация в гене Age-1 у Caenorhabditis Elegans продлевает жизнь и снижает фертильность гермафродитов» . Генетика . 118 (1): 75–86. DOI : 10.1093 / генетика / 118.1.75 . PMC 1203268 . PMID 8608934 .
- ^ Kenyon, C .; Chang, J .; Gensch, E .; Руднер, А .; Табтианг Р. (1993). «Мутант C. Elegans, который живет вдвое дольше, чем дикий тип». Природа . 366 (6454): 461–464. Bibcode : 1993Natur.366..461K . DOI : 10.1038 / 366461a0 . PMID 8247153 . S2CID 4332206 .
- ^ Кеньон, CJ (2010). «Генетика старения». Природа . 464 (7288): 504–512. Bibcode : 2010Natur.464..504K . DOI : 10,1038 / природа08980 . PMID 20336132 . S2CID 2781311 .
- ^ Мело, Жюстин А .; Рувкун, Гэри (13 апреля 2012 г.). «Инактивация консервативных генов C. elegans задействует защиты, связанные с патогенами и ксенобиотиками» . Cell . 149 (2): 452–466. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.02.050 . ISSN 1097-4172 . PMC 3613046 . PMID 22500807 .
- ^ Рувкун, Гэри (17 апреля 2019 г.). «Видео на YouTube (24:32) - Обсуждение прорыв в 2019 году - Что верно для кишечной палочки на Земле, будет правдой для жизни на Проксиме Центавра b» . Университет Беркли . Проверено 9 июля 2019 года .
- ^ Чотинер, Исаак (8 июля 2019 г.). «Что, если бы жизнь не зародилась на Земле?» . Житель Нью-Йорка . ISSN 0028-792X . Проверено 9 июля 2019 года .
- ^ «Объявлены лауреаты премии Дэна Дэвида за 10-ю годовщину 2011 года: братья Коэн - за кино; Маркус Фельдман - за эволюцию; Синтия Кеньон и Гэри Рувкун - за старение» . www.newswire.ca . Проверено 25 апреля 2018 .
- ^ "Гэри Рувкун". Архивировано 12 мая 2008 г.в Wayback Machine - Фонд Гэрднера (последнее посещение - 25 мая 2008 г.)
- ^ "Гэри Рувкун". Архивировано 16 июля 2010 г.в Wayback Machine - Фонд Ласкера (последнее посещение - 15 сентября 2008 г.).
- ^ Franklin Award архивации 2008-05-15 в Wayback Machine
- ^ «Виктор Амброс получил приз March of Dimes 2016 за совместное открытие микроРНК» . Медицинская школа Массачусетского университета. 2016-05-03 . Проверено 9 сентября +2016 .
Внешние ссылки
- https://www.ruvkun.hms.harvard.edu/
- https://molbio.massgeneral.org/labs/ruvkun-lab/
- https://genetics.hms.harvard.edu/faculty-staff/gary-b-ruvkun Страница факультета Гарвардской медицинской школы]
- Видео (24:32): «Миграция жизни во Вселенной» на YouTube - Гэри Рувкун, 2019.