Джордж Цокос - американский иммунолог, профессор медицины Гарвардской медицинской школы и заведующий отделением ревматологии и клинической иммунологии в Медицинском центре Бет Исраэль Дьяконис ; Бостон, Массачусетс
ранняя жизнь и образование
Цокос родился в Мистросе, Греция, и получил степень доктора медицины и доктора наук в Афинском университете. Он обучался внутренней медицине в Афинском университете и Джорджтаунском университете / Медицинском центре VA в Вашингтоне, округ Колумбия, и получил стипендию по иммунологии и ревматологии в Национальных институтах здравоохранения . В период с 1987 по 2007 год он был членом сообщества Unifformed Services / Walter Reed, где занимал различные руководящие должности. В 2007 году он присоединился к Медицинскому центру Бет Исраэль в качестве заведующего отделением ревматологии / клинической иммунологии и Гарвардской медицинской школы в качестве профессора медицины.
Награды и почести
- Премия Филипа Хенча от Американского колледжа врачей
- Премия Мэри Киркланд от Госпиталя специальной хирургии
- Премия Ли С. Хоули-младшего за исследования в области артрита от Фонда артрита
- Премия Эвелин Хесс от Американского фонда волчанки
- Международная премия Кэрол Нахман по ревматологии 2016 г.
- Премия Мариан Веревки, 2017 год, от Фонда артрита [1]
- 2007 Магистр гуманитарных наук, Гарвардский университет
- 2009 Докторантура, Афинский национальный университет имени Каподистрии
- 2011 г. - докторская степень, Фессалийский университет
- 2012 г. - докторантура, Салоникский университет
- 2020 Почетный профессор иммунологии Мадридского университета
Исследовать
Исследования Цокоса были сосредоточены на клеточном и молекулярном патогенезе системной красной волчанки ( СКВ ). Его результаты исследований открыли и возглавили область молекулярных аномалий иммунных клеток у пациентов с СКВ. Лаборатория Цокоса проводит биохимические, молекулярно-биологические и клеточные исследования иммунных и почечных клеток с использованием человеческого материала и генно-инженерных мышей. Он уникальным образом объединил исследования на людях и мышах, которые включают создание новых мышей на основе молекулярных аномалий, которые он выявляет у пациентов с СКВ. Молекулы, которые, как установлено, вносят вклад в нарушение функции иммунных клеток, в дальнейшем используются путем создания нормальных мышей или мышей, склонных к волчанке, для экспрессии или отсутствия каждой молекулы для подтверждения их значимости in vivo. Ряд мишеней уже введен или рассматривается фармацевтическими предприятиями для клинических испытаний. Цокос определил молекулярные и биохимические аномалии в иммунных клетках пациентов с системной красной волчанкой ( Lupus ), которые привели к выявлению новых терапевтических мишеней, которые находятся на различных этапах клинической разработки [2] [3] [4] [5 ] ] [6] [7] [8]
Цокос начал изучать Т-клетки у пациентов с СКВ в качестве научного сотрудника в Национальном институте здравоохранения, и в 1980-х годах он был очарован тем фактом, что они демонстрируют антитезную клеточную функцию и образцы продукции цитокинов. Например, они оказывают чрезмерную помощь В-клеткам в выработке аутоантител, они не вызывают цитотоксических реакций, и, хотя они не продуцируют интерлейкин 2, они продуцируют чрезмерное количество IL-17. Его работа на протяжении последних 40 лет основывалась на простой гипотезе о том, что биохимические, метаболические и молекулярные аномалии внутри Т-лимфоцитов должны объяснять очевидную дихотомию функции. Этот квест превратился в несколько уникальных, но взаимодополняющих проектов. [8]
Передача сигналов Т-лимфоцитами при волчанке
Цокос известен своим вкладом в открытие передачи сигналов Т-лимфоцитами при СКВ. Его работа подтвердила, что Т-лимфоциты пациентов с СКВ демонстрируют повышенный и аберрантный ранний сигнальный ответ, потому что рецептор Т-клеток «перепрограммирован». Его направление исследований выдвинуло на первый план разработку ингибиторов Syk и Rock для лечения пациентов с волчанкой. Это также привело к разработке шкалы Т-клеток и мониторингу агрегированных липидных рафтов при диагностике и мониторинге СКВ. Совсем недавно был идентифицирован уникальный метаболический путь, который отвечает за снижение цитотоксической клеточной функции CD8 Т-клеток. [9] [10] [11] [12]
Передача сигналов CREM Alpha при волчанке
Цокос обнаружил модулятор цАМФ-чувствительного элемента (CREM) Альфа увеличивается в Т-клетках СКВ, связывается с промотором IL-2 и подавляет его транскрипцию не только из-за отсутствия трансактивирующих доменов, но также за счет рекрутирования HDAC1 и закрытия локуса IL-2 через эпигенетические модификации. Повышенная экспрессия CREM Alpha в Т-клетках СКВ контролируется связыванием SP1 с промотором P1; Экспрессия CREM в активированных нормальных Т-клетках контролируется связыванием AP1 с промотором P1. Интересно, что мыши CD2-CREMa, хотя и не продуцируют IL-2, они производят повышенное количество IL-17, и это можно объяснить эпигенетическими изменениями генов IL-17A и IL-17F. CREM «вдохновленные» эпигенетические модификации локусов IL-2 и IL-17 объясняют увеличение эффекторных Т-клеток / Т-клеток памяти у пациентов с СКВ. Его исследование нарушения регуляции CREM® дало молекулярное объяснение того, почему Т-клетки СКВ не продуцируют IL-2, в то время как они продуцируют IL17. Это направление исследований способствовало использованию низких доз ИЛ-2 и биопрепаратов, блокирующих ИЛ-17, для лечения волчанки. Было обнаружено, что CREM объясняет повышенную продукцию IL-17 за счет стимулирования активности глутаминазы 1 и подавления активности пируватдегидрогеназы P2, таким образом выявляя прямые связи между CREM и ферментами, контролирующими клеточный метаболизм. [13] [14] [15]
Роль двойных отрицательных (DN) клеток при волчанке
Исследование Цокоса показало, что CD3-положительные, но CD4- и CD8-отрицательные Т-клетки увеличиваются у пациентов с СКВ и помогают В-клеткам вырабатывать антитела против ДНК. Кроме того, они продуцируют IL-17 и проникают в ткань почек пациентов с волчаночным нефритом. Двойные отрицательные клетки, по-видимому, происходят из положительных по CD8 клеток и только тогда, когда видят аутоантиген. Это направление исследований способствовало привлечению многих лабораторий к дальнейшему изучению DN-клеток и важности IL-17 в развитии волчаночного нефрита. [16] [17] [18] [19]
Мишень для лечения кальций-кальмодулин-киназы 4 ( CaMK4 ) при волчанке
Лаборатория Цокоса обнаружила, что CaMK4 увеличивается в Т-клетках СКВ и отвечает за повышенное связывание CREMa с промотором IL-2. Фармакологическое ингибирование CaMK4 приводит к профилактике и обращению заболевания у мышей, склонных к волчанке. Генетическая делеция Camk4 у мышей MRL1pr подавляет аутоиммунитет и гломерулонефрит, ограничивая пролиферацию мезангиальных клеток, и это происходит за счет увеличения клеток Treg. Важно отметить, что CaMK4 расширяет клетки Th17 и связанную с ними патологию через путь Akt / mTOR. Направленное ингибирование CaMK4 в Т-клетках и мезангиальных клетках имеет высокую терапевтическую ценность для пациентов с волчаночным нефритом. [20]
Первая Ser / Thr фосфатаза ( PP2A ) при аутоиммунных заболеваниях
Снижение продукции интерлейкина-2 у людей и мышей с СКВ является многофакторным. Снижение связывания pCREB с промотором IL-2 является результатом увеличения PP2A в Т-клетках пациентов с СКВ. Повышение PP2A у пациентов с СКВ частично можно объяснить эпигенетическими изменениями в промоторе PP2A и интронном SNP. Было обнаружено, что повышенный PP2A объясняет пониженные уровни pElf1 (5), который является усилителем CD3, и повышенные уровни активного SP1, который является усилителем CREM. У мышей CD2-PP2Ac наблюдается повышенный гранулоцитоз уровней IL-17, а при заражении анти-GBM развивается гломерулонефрит. Субъединица Bb 'аберрантна в Т-клетках СКВ, контролирует гибель клеток, вызванную лишением IL-2, и, вероятно, объясняет длительное выживание активированных аутореактивных Т-клеток. Кроме того, PP2A способствует выработке IL-17. Концепция конкретных субъединиц PP2A, контролирующих определенные функции лимфоцитов, является привлекательной, потому что мы можем рассмотреть возможность корректировки уровней субъединиц для коррекции аномальной функции лимфоцитов. В текущих исследованиях мы обнаружили, что другие субъединицы контролируют выработку IL-2 и аутоантител. Удаление PP2A в Treg приводит к тяжелому раннему ауто / воспалительному синдрому. [21]
Роль молекул комплемента в повреждении, восстановлении и регенерации тканей
Цокос установил роль активации комплемента в повреждении и регенерации тканей. Его открытия впервые продемонстрировали, что значительное повреждение кишечника происходит во время ишемии перед реперфузией, и что это происходит из-за активации C3 в эпителиальных клетках кишечника катепсин-зависимым образом. Его работа также подтвердила, что молекула анафилатоксина активации комплемента «C3a» усиливает расширение стволовых клеток кишечника, образование органоидов и поддерживает регенерацию кишечника. Недавнее [ когда? ] проспективное исследование подтвердило значительную корреляцию между оценкой тяжести травмы и отложением C4d и C5b-9 у людей, получивших травму, и у пациентов с тяжелой травмой сохраняется высокое отложение компонентов комплемента в течение как минимум 72 часов. Недавно его группа разработала новую систему культивирования подоцитов для изучения повреждения, восстановления и регенерации почек. Для лучшей практики культивирования подоцитов Цокос предложил биофизический подход, названный макромолекулярным скоплением, как средство создания эквивалентов ткани, богатой ECM, и децеллюляризацией для удаления внутриклеточной среды. Он представил доказательства того, что децеллюляризованный матрикс, продуцируемый человеческими фибробластами, поддерживает микроокружение подоцитов in vitro, регулируя физиологию клеток и разрабатывая точные модели in vitro для диагностики и поиска лекарств. [22]
Почести и награды
Цокос был президентом Общества клинической иммунологии и членом или председателем нескольких федеральных исследовательских секций США. Он работал в редакционных советах десятков научных журналов, включая редактора-консультанта журнала клинических исследований, редактора раздела журнала иммунологии и главного редактора клинической иммунологии, а также Европейского журнала ревматологии. Он руководит программой обучения T32 по системному аутоиммунитету, спонсируемой Национальными институтами здравоохранения, и руководит стипендией в области клинической ревматологии. Цокос был избран членом Ассоциации американских врачей, членом Американской ассоциации развития наук и магистром Американского колледжа врачей и матерью Американского колледжа ревматологии. Он имеет почетную степень магистра искусств Гарвардского университета и почетные степени еще трех университетов. Он получил несколько наград, в том числе премию Филипа Хенча от Американского колледжа врачей, премию Мэри Киркленд от Госпиталя специальной хирургии, премию Ли С. Хоули-младшего за исследования артрита от Фонда артрита, премию Эвелин Хесс от волчанки. Фонд Америки и награда выдающегося исследователя Американского колледжа ревматологии. [23] Он является лауреатом премии Lupus Insight в 2015 году и премии Говарда и Марты Холли в 2016 году от Университета Алабамы, международной премии Кэрол Нахман в области ревматологии в 2016 году и премии Marian Ropes в 2017 году от Фонда артрита. Он получил награду MERIT от Национального института здоровья. Цокос является членом совета директоров Американского колледжа ревматологии. Недавно он был членом и президентом Совета Афинского университета.
Рекомендации
[24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31]
[23] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] »
- ^ "2017 Honorees" . arthritisnsne.ejoinme.org .
- ^ Цокос ГК (декабрь 2011 г.). "Системная красная волчанка". Медицинский журнал Новой Англии . 365 (22): 2110–21. DOI : 10.1056 / NEJMra1100359 . PMID 22129255 .
- ^ Цокос Г., Ло М., Рейс П. и др. (2016). «Новые взгляды на иммунопатогенез системной красной волчанки». Nat Rev Rheumatol . 12 (12): 716–730. DOI : 10.1038 / nrrheum.2016.186 . PMID 27872476 . S2CID 3634416 .
- ^ Моултон В.Р., Цокос Г.К. (июнь 2015 г.). «Нарушения передачи сигналов Т-лимфоцитами способствуют нарушению функции иммунных клеток и аутоиммунитета» . Журнал клинических исследований . 125 (6): 2220–7. DOI : 10.1172 / JCI78087 . PMC 4497749 . PMID 25961450 .
- ^ Суарес-Фуэйо А., Брэдли С.Дж., Клацманн Д., Цокос Г.К. (июнь 2017 г.). «Т-клетки и аутоиммунная болезнь почек» . Обзоры природы. Нефрология . 13 (6): 329–343. DOI : 10.1038 / nrneph.2017.34 . PMID 28287110 . S2CID 4402742 .
- ^ Шараби А., Цокос М.Г., Динг Й., Малек Т.Р., Клацманн Д., Цокос Г.К. (2018). «Регуляторные Т-клетки в лечении болезней» . Nature Rev. Drug Discov . 17 (11): 823–844. DOI : 10.1038 / nrd.2018.148 . PMID 30310234 . S2CID 52962027 .
- ^ "цокос г / - Результаты поиска" . PubMed .
- ^ а б «Моя библиография - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Liossis SN, Ding XZ, Dennis GJ, Tsokos GC (апрель 1998 г.). «Измененный паттерн опосредованного TCR / CD3 протеин-тирозилфосфорилирования в Т-клетках от пациентов с системной красной волчанкой. Недостаточная экспрессия дзета-цепи Т-клеточного рецептора» . Журнал клинических исследований . 101 (7): 1448–57. DOI : 10.1172 / JCI1457 . PMC 508723 . PMID 9525988 .
- ^ Моултон В.Р., Грамматикос А.П., Фицджеральд Л.М., Цокос Г.К. (январь 2013 г.). «Фактор сплайсинга SF2 / ASF восстанавливает продукцию IL-2 в Т-клетках пациентов с системной красной волчанкой путем активации транскрипции IL-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (5): 1845–50. Bibcode : 2013PNAS..110.1845M . DOI : 10.1073 / pnas.1214207110 . PMC 3562779 . PMID 23319613 .
- ^ Суарес-Фуэйо А., Брэдли С.Дж., Кацуяма Т., Соломон С., Кацуяма Е., Киттарис В.К. и др. (Май 2018). «Подавление CD3ζ в NK-клетках у пациентов с системной красной волчанкой дает провоспалительный фенотип» . Журнал иммунологии . 200 (9): 3077–3086. DOI : 10.4049 / jimmunol.1700588 . PMC 6048443 . PMID 29602774 .
- ^ Шараби А., Цокос М.Г., Динг Й., Малек Т.Р., Клацманн Д., Цокос Г.К. (2018). «Регуляторные Т-клетки в лечении болезней» . Nature Rev. Drug Discov . 17 (11): 823–844. DOI : 10.1038 / nrd.2018.148 . PMID 30310234 . S2CID 52962027 .
- ^ Hedrich CM, Crispin JC, Rauen T., Ioannidis C, Apostolidis SA, Lo MS, et al. (Октябрь 2012 г.). «Модулятор элемента ответа цАМФ α контролирует экспрессию IL2 и IL17A во время связывания CD4 и распределения субпопуляций при волчанке» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (41): 16606–11. Bibcode : 2012PNAS..10916606H . DOI : 10.1073 / pnas.1210129109 . PMC 3478624 . PMID 23019580 .
- ^ Йошида Н., Конт Д., Мизуи М., Отомо К., Розетти Ф., Маядас Т. Н. и др. (Сентябрь 2016 г.). «ICER необходим для дифференциации Th17» . Nature Communications . 7 (7): 12993. Bibcode : 2016NatCo ... 712993Y . DOI : 10.1038 / ncomms12993 . PMC 5056420 . PMID 27680869 .
- ^ Коно М., Йошида Н., Маэда К., Цокос Г.К. (март 2018 г.). «Транскрипционный фактор ICER способствует глутаминолизу и образованию клеток Th17» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (10): 2478–2483. DOI : 10.1073 / pnas.1714717115 . PMC 877961 . PMID 29463741 .
- ^ Криспин Дж. К., Оукка М., Бейлисс Дж., Коэн Р. А., Ван Бик Калифорния, Стиллман И. Е. и др. (Декабрь 2008 г.). «Расширенные двойные отрицательные Т-клетки у пациентов с системной красной волчанкой производят IL-17 и проникают в почки» . Журнал иммунологии . 181 (12): 8761–6. DOI : 10.4049 / jimmunol.181.12.8761 . PMC 2596652 . PMID 19050297 .
- ^ Hedrich CM, Crispín JC, Rauen T., Ioannidis C, Koga T., Rodriguez Rodriguez N и др. (Январь 2014). «Модулятор чувствительного элемента цАМФ (CREM) α опосредует ремоделирование хроматина CD8 во время генерации CD3 + CD4- CD8- Т-клеток» . Журнал биологической химии . 289 (4): 2361–70. DOI : 10.1074 / jbc.M113.523605 . PMC 3900979 . PMID 24297179 .
- ^ Ли Х., Цокос М.Г., Бикертон С., Шараби А., Ли Й., Моултон В.Р. и др. (Август 2018). «Прецизионное деметилирование ДНК облегчает заболевание у мышей, склонных к волчанке» . JCI Insight . 3 (16): e120880. DOI : 10,1172 / jci.insight.120880 . PMC 6141184 . PMID 30135300 .
- ^ Ли Х., Адамопулос И.Е., Моултон В.Р., Стиллман И.Е., Герберт З., Мун Дж. Дж. И др. (Июнь 2020 г.). «Системная красная волчанка способствует образованию IL-17, продуцирующего двойные отрицательные Т-клетки» . Nature Communications . 11 (1): 2859. Bibcode : 2020NatCo..11.2859L . DOI : 10.1038 / s41467-020-16636-4 . PMC 7275084 . PMID 32503973 .
- ^ J. Clin. Вкладывать деньги. 115: 996-1005. PMC 1070410 ; J. Clin. Вкладывать деньги. 124 (5): 2234-45. PMC 4001553 ; J. Immunol. (Передний край) 195 (12): 5533-7; J. Clin. Вкладывать деньги. 128 (8): 3445-345.
- ^ J. Clin. Вкладывать деньги. 115: 3193–3204 PMC 1253625 ; Proc. Natl. Aca. Sci. США. 108: 12443-12448. PMC 3145691 ; Nature Immunol. 17; 556–564; Nature Immunol. 17: 478-479; J. Clin. Инвестируйте (Insight). 2019 июн 20; 4 (12). pii: 127395.
- ^ Журнал иммунологии. (2017) 198 (2), 788-797; Frontiers in Immunology (2017) 8 (1046), 1-10; Шок. (2020) 53 (1), 16–23; Современные функциональные материалы. (2020) 1908752. DOI : 10.1002 / adfm.201908752
- ^ а б «Джордж Цокос получает награды Американского колледжа ревматологии, Фонд волчанки» (PDF) . Информационный бюллетень AAI .
- ^ "Архив Джорджа Цокоса" . Lupus Research .
- ^ «Георгий Цокос» .
- ^ "Джордж К. Цокос, доктор медицины | Американский фонд волчанки" . www.lupus.org .
- ^ «Доктор Джордж Цокос получает премию Lupus Insight за выдающийся вклад в исследования | Американский фонд Lupus» . www.lupus.org .
- ^ «Клиническая иммунология» - через www.journals.elsevier.com.
- ^ «Клиническая иммунология» - через www.journals.elsevier.com.
- ^ «Джордж Цокос, доктор медицины из BIDMC, получает награду NIH MERIT» . EurekAlert! .
- ^ «Сотрудничество на уровне руководства: вопросы и ответы с Лизой Фицджеральд, доктором медицины, и Джорджем Цокосом, доктором медицины» .
- ^ Inc, Exagen (10 декабря 2019 г.). «Национальные эксперты в области аутоиммунитета приглашены для работы в научном консультативном совете Exagen» . Комната новостей GlobeNewswire .
- ^ "Отец аутоиммунитета: профиль Ноэля Роуза" . Журнал Scientist Magazine® .
- ^ «Новые данные компании Janssen, представленные на Ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (EULAR 2019), показывают устойчивую клиническую пользу и снижение тяжелых обострений при применении Stelara® (устекинумаба) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ)» . www.businesswire.com . 13 июня 2019.
- ^ «Новое поколение обезболивающих: закладывает основу для лекарств с меньшим количеством побочных эффектов» . ScienceDaily .
- ^ «Джордж Цокос, доктор медицины, выбран для присуждения премии Lupus Insight 2015» . www.healio.com .
- ^ «A2 Biotherapeutics привлекает 57 миллионов долларов в рамках серии A финансирования» . FinSMEs . 5 ноября 2019.
- ^ «Исследователи идентифицируют фермент, который способствует развитию волчанки» . ScienceDaily .
- ^ «Исследователи предотвращают, обращают вспять повреждение почек, ингибируя иммунорегулирующую молекулу: результаты опровергают общепринятые представления о заболевании почек» . ScienceDaily .
- ^ «Как вирус, стоящий за« болезнью поцелуев », может увеличить риск аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка» . Наука | AAAS . 16 апреля 2018.
- ^ MS, Мариса Векслер. «Устекинумаб уменьшает тяжелые обострения при активной СКВ, пробные показы» .
- ^ Кандидат наук, Инес Мартинс. «Новый фермент, участвующий в развитии волчанки, идентифицированный учеными - Lupus News Today» .
- ^ https://www.youtube.com/watch?v=a50JRGeBNIY . Отсутствует или пусто
|title=
( справка )