Семейство киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 (IL-1R) ( IRAK ) [1], играет решающую роль в защитном ответе на патогены, введенные в организм человека, вызывая острое воспаление с последующими дополнительными адаптивными иммунными ответами. IRAK являются важными компонентами сигнального пути рецептора интерлейкина-1 и некоторых сигнальных путей Toll-подобного рецептора. Toll-подобные рецепторы (TLR) обнаруживают микроорганизмы, распознавая специфические патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP), а члены семейства IL-1R реагируют на цитокины семейства интерлейкина-1 (IL-1). Эти рецепторы инициируют внутриклеточный сигнальный каскад через адаптерные белки, в первую очередь MyD88.. [2] [3] После этого следует активация IRAK. Члены TLR и IL-1R имеют высококонсервативную аминокислотную последовательность в их цитоплазматическом домене, называемом доменом Toll / Interleukin-1 (TIR). [4] Выявление различных TLR / IL-1R приводит к сходным сигнальным каскадам из-за их гомологичного мотива TIR, что приводит к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и комплекса киназ IκB (IKK), который инициирует ядерный фактор. -κB (NF-κB) и AP-1-зависимый транскрипционный ответ провоспалительных генов. [5] [4] Понимание ключевых игроков и их ролей в пути TLR / IL-1R важно, потому что наличие мутаций, вызывающих аномальную регуляцию передачи сигналов Toll / IL-1R, приводит к множеству острых воспалительных и аутоиммунных заболеваний. [6]
IRAK представляют собой мембранные проксимальные предполагаемые серин-треониновые киназы. Четыре члена семейства IRAK были описаны у людей: IRAK1 , IRAK2 , IRAKM и IRAK4 . Две из них являются активными киназами, IRAK-1 и IRAK-4, и две неактивны, IRAK-2 и IRAK-M, но все они регулируют пути ядерного фактора-κB (NF-κB) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). [5]
Некоторые особенности / важные особенности каждого члена семьи IRAK:
- Есть некоторые доказательства того, что IRAK-1 действует в регулировании др. Сигнальных каскадов, ведущих к активации NF-κB. Один сигнальный путь в конкретном факторе роста нервов (NGF) может зависеть от функции IRAK-1 в его сигнальном пути для его активации и выживания клеток. [7]
- IRAK-2 имеет 4 изоформы IRAK-2a, IRAK-2b, IRAK-2c и IRAK-2d. Последние два имеют отрицательную обратную связь в сигнальных путях TLR. IRAK-2a и IRAK-2b положительно активируют путь NF-κB / TLR, стимулируя LPS. [8] [2]
- IRAK-M специфичен для мономиеловых клеток (моноцитов и макрофагов), в то время как другие IRAK экспрессируются повсеместно. IRAK-M негативно регулирует передачу сигналов TLR, ингибируя комплекс IRAK-4 / IRAK-1
- Было обнаружено, что новейший описанный член семейства IRAK, IRAK-4, имеет решающее значение для рекрутирования IRAK-1 и для его активации / деградации. IL-1 стимулирует IRAK-4 к комплексу IL-1R, инициируя каскад передачи сигналов рецептора Toll / IL-1 выше IRAK, поэтому делеция IRAK-1 не отменяет активацию NF-κB и пути митоген-активируемой протеинкиназы. . [9] [10]
Открытие
IRAK были впервые идентифицированы в 1994 году Майклом Мартином и его коллегами, когда они успешно осаждали протеинкиназу с рецепторами интерлейкина-1 типа I (IL-1RI) из Т-клеток человека. Они предположили, что эта киназа является связующим звеном между трансмембранным рецептором IL-1 Т-клеток и нижележащими компонентами цитозольного сигнального пути. [11]
Название «IRAK» пришло от Zhaodan Cao и его коллег в 1995 году. Анализ последовательности ДНК доменов IRAK выявил множество консервативных аминокислот с серин / треонин-специфической протеинкиназой Pelle у Drosphila , которая функционирует ниже рецептора Toll. Лаборатория Цао подтвердила, что активность киназы обязательно связана с рецептором IL-1 путем иммунопреципитации рецепторов IL-1 из разных типов клеток, обработанных IL-1 и без IL-1. Даже клетки без сверхэкспрессированных рецепторов IL-1 проявляли киназную активность при воздействии IL-1 и были способны ко-преципитировать протеинкиназу с эндогенными рецепторами IL-1. Таким образом, дополнительный белок человеческого рецептора IL-1 был назван киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1. [12]
В 1997 году MyD88 был идентифицирован как цитозольный белок, который рекрутирует IRAK в цитозольные домены рецепторов IL-1, опосредуя передачу сигнала IL-1 в цицольный сигнальный каскад. [13] Последующие исследования связывали IRAK с множественными сигнальными путями, запускаемыми интерлейкином, и указали несколько типов IRAK. [14] [5]
Состав
Функциональные домены
Все члены семейства IRAK являются мультидоменными белками, состоящими из консервативного N-концевого домена смерти (DD) и центрального киназного домена (KD). DD представляет собой мотив взаимодействия с белками, который важен для взаимодействия с другими сигнальными молекулами, такими как адаптерный белок MyD88 и другие члены IRAK. KD отвечает за киназную активность белков IRAK и состоит из 12 субдоменов. Все KD IRAK имеют АТФ-связывающий карман с неизменным остатком лизина в субдомене II, однако только IRAK-1 и IRAK-4 имеют остаток аспартата в каталитическом сайте субдомена VI, который считается критическим для активности киназы. Считается, что IRAK-2 и IRAK-M каталитически неактивны, поскольку в них отсутствует этот остаток аспартата в KD. [5]
- С-концевой домен, по-видимому, не обнаруживает большого сходства между членами семейства IRAK. С-концевой домен важен для взаимодействия с сигнальной молекулой TRAF6. IRAK-1 содержит три мотива взаимодействия TRAF6, IRAK-2 содержит два и IRAK-M содержит один. [15]
IRAK-1 содержит область, богатую серином, пролином и треонином (proST). Считается, что IRAK-1 подвергается гиперфосфорилированию в этой области. Область proST также содержит две последовательности пролина (P), глутаминовой кислоты (E), серина (S) и треонина (T) (PEST), которые, как считается, способствуют деградации IRAK-1. [5] [15]
Роль в иммунной передаче сигналов
Передача сигналов рецептора интерлейкина-1
Рецепторы интерлейкина-1 (IL-1R) представляют собой рецепторы цитокинов, которые передают внутриклеточный сигнальный каскад в ответ на связывание воспалительного цитокина интерлейкина-1 (IL-1). Этот сигнальный каскад приводит к инициации транскрипции определенных генов, участвующих в воспалении. Поскольку IL-1R не обладают внутренней киназной активностью, они полагаются на набор адаптивных молекул, таких как IRAK, для передачи своих сигналов.
Связывание IL-1 с комплексом IL-1R запускает рекрутирование адапторной молекулы MyD88 через взаимодействия с доменом TIR. MyD88 переносит IRAK-4 в рецепторный комплекс. Предварительно сформированные комплексы адапторной молекулы Tollip и IRAK-1 также привлекаются к рецепторному комплексу, позволяя IRAK-1 связывать MyD88. Связывание IRAK-1 с MyD88 сближает его с IRAK-4, так что IRAK-4 может фосфорилировать и активировать IRAK-1. После фосфорилирования IRAK-1 рекрутирует адаптерный белок, связанный с рецептором TNF, фактор 6 (TRAF6), и комплекс IRAK-1-TRAF6 диссоциирует от комплекса IL-1R. Комплекс IRAK-1-TRAF6 взаимодействует с уже существующим комплексом на плазматической мембране, состоящим из активированной TGF-β киназы 1 (TAK1) и двух связывающих TAK белков, TAB1 и TAB2. TAK1 представляет собой киназу киназы протеинкиназы, активируемой митогеном (MAPKKK). Это взаимодействие приводит к фосфорилированию TAB2 и TAK1, которые затем перемещаются в цитозоль с TRAF6 и TAB1. IRAK-1 остается на мембране и подвергается разрушению путем убиквитинирования. Когда комплекс TAK1-TRAF6-TAB1-TAB2 оказывается в цитозоле, убиквитинирование TRAF6 запускает активацию киназной активности TAK1. Затем TAK1 может активировать два пути транскрипции, путь ядерного фактора-κB (NF-κB) и путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Чтобы активировать путь NF-κB, TAK1 фосфорилирует комплекс киназы IκB (IKK), который впоследствии фосфорилирует ингибитор NF-κB, IκB, направляя его на деградацию протеасомой. После удаления IκB белки p65 и p50 NF-κB могут свободно перемещаться в ядро и активировать транскрипцию провоспалительных генов. Чтобы активировать путь MAPK, TAK1 фосфорилирует киназу MAPK (MKK) 3/4/6, которая затем фосфорилирует членов семейства MAPK, N-концевую киназу c-Jun (JNK) и p38. Затем фосфорилированный JNK / p38 может перемещаться в ядро, фосфорилировать и активировать факторы транскрипции, такие как c-Fos и c-Jun. [5]
Передача сигналов Toll-подобного рецептора
Toll-подобные рецепторы (TLR) являются важными рецепторами врожденного иммунитета, которые распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и инициируют соответствующий иммунный ответ для устранения определенного патогена. PAMP представляют собой консервативные мотивы, связанные с микроорганизмами, которые не обнаруживаются в клетках-хозяевах, такими как бактериальный липополисахарид (LPS), вирусная двухцепочечная РНК и т. Д. TLR похожи на IL-1R в том, что они не обладают внутренней киназной активностью и требуют молекулы адаптера для передачи своих сигналов. Стимуляция TLR также может приводить к транскрипции, опосредованной NF-κB и MAPK, подобно сигнальному пути IL-1R. [15] [16]
Было показано, что IRAK-1 необходим для индукции интерферона (IFN) TLR7 и TLR9. TLR7 и TLR9 в плазматических дендритных клетках (pDC) распознают вирусные нуклеиновые кислоты и запускают выработку интерферона-α (IFN-α), важного цитокина для индукции антивирусного состояния в клетках-хозяевах. TLR7 и TLR9 опосредованная индукция IFN-α требует образования комплекса, состоящего из MyD88, TRAF6 и фактора регуляции интерферона 7 (IRF7). IRF7 - это фактор транскрипции, который при активации перемещается в ядро и инициирует транскрипцию IFN-α. Было показано, что IRAK-1 непосредственно фосфорилирует IRF7 in vitro, и было показано, что киназная активность IRAK-1 важна для активации транскрипции IRF7. [16] Впоследствии было показано, что IRAK-1 необходим для активации фактора регуляции интерферона 5 (IRF5). IRF5 - еще один фактор транскрипции, который индуцирует продукцию IFN после стимуляции TLR7, TLR8 и TLR9 специфическими вирусами. Для активации IRF5 должен быть полиубиквитинирован TRAF6. Было показано, что TRAF6-опосредованное убиквитинирование IRF5 зависит от киназной активности IRAK-1. [17] [18]
Также было показано, что IRAK-1 играет критическую роль в индукции интерлейкина-10 (IL-10) TLR4. TLR4 распознает бактериальный LPS и запускает транскрипцию IL-10, цитокина, регулирующего воспалительную реакцию. Транскрипция IL-10 активируется преобразователем сигнала и активатором транскрипции 3 (STAT3). IRAK-1 образует комплекс со STAT3 и промоторным элементом IL-10 в ядре и необходим для фосфорилирования STAT3 и активации транскрипции IL-10. [19]
IRAK-2 играет важную роль в TLR-опосредованной активации NF-κB. Было показано, что нокдаун IRAK-2 нарушает активацию NF-κB с помощью TLR3, TLR4 и TLR8. Механизм функционирования IRAK-2 до сих пор неизвестен, однако было показано, что IRAK-2 взаимодействует с адаптерным белком TIR, который не связывается с IRAK-1, называемым Mal / TIRAP. Mal / TIRAP специфически участвует в передаче сигналов NF-κB, опосредованной TLR2 и TLR4. Кроме того, было показано, что IRAK-2 рекрутируется на рецептор TLR3. IRAK-2 - единственный член семейства IRAK, который, как известно, играет роль в передаче сигналов TLR3. [20] [15]
Одной из наиболее отличительных особенностей IRAK-M является то, что он является негативным регулятором передачи сигналов TLR, предотвращающим чрезмерное воспаление. Считается, что IRAK-M усиливает связывание MyD88 с IRAK-1 и IRAK-4, предотвращая диссоциацию IRAK-1 от рецепторного комплекса и индуцируя нижестоящую передачу сигналов NF-κB и MAPK. Также было показано, что IRAK-M негативно регулирует альтернативный путь NF-κB в передаче сигналов TLR2. Альтернативный путь NF-κB преимущественно запускается CD40, рецептором лимфотоксина β (LT) и рецептором, активирующим B-клетки, принадлежащим к семейству TNF (рецептор BAFF). Альтернативный путь NF-κB включает активацию киназы, индуцирующей NF-κN (NIK), и последующее фосфорилирование факторов транскрипции p100 / RelB по IKKα-зависимому механизму. Было замечено, что нокаут IRAK-M приводил к повышенной индукции альтернативного пути NF-κB, но не классического пути. Механизм, с помощью которого IRAK-M ингибирует передачу сигналов NF-κB, все еще неизвестен. [15] [20]
IRAK-4 является важным компонентом сигнальных путей, опосредованных MyD88, и поэтому имеет решающее значение для передачи сигналов как IL-1R, так и TLR. MyD88 действует как каркасный белок для взаимодействия между IRAK-1 и IRAK-4, позволяя IRAK-4 фосфорилировать IRAK-1, что приводит к аутофосфорилированию и активации IRAK-1 [1,2]. IRAK-4 имеет решающее значение для путей передачи сигналов IL-1R и TLR NF-κB и MAPK, а также для активации интерферона, опосредованного TLR7 / 9 MyD88. [21]
Роль в болезни
Интерлейкин 1 - это цитокин, который действует локально и системно в системе врожденного иммунитета. Известно, что IL-1a и IL-1ß вызывают воспаление, но также могут вызывать индукцию других провоспалительных цитокинов и лихорадку. Поскольку IRAK являются важным этапом сигнального пути рецептора IL-1, недостаточность или сверхэкспрессия IRAK могут вызывать субоптимальный или сверхактивный клеточный ответ на IL-1a и IL-1ß. Таким образом, киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1, являются многообещающими терапевтическими мишенями для лечения аутоиммунных, иммунодефицитных и раковых заболеваний. [22] [23]
Рак
Известно, что передача сигналов воспаления является основным фактором при многих типах рака, а воспалительный микроклимат является ключевым аспектом опухолей человека. IL-1ß, который активирует воспалительный сигнальный путь, содержащий IRAK, непосредственно участвует в росте опухолевых клеток, ангиогенезе, инвазии и метастазировании. В опухолевых клетках, содержащих мутант L265P MyD88, белковые сигнальные комплексы спонтанно собираются, активируя киназную активность IRAK-4 и способствуя воспалению и росту независимо от передачи сигналов интерлейкина-1. Таким образом, препараты, ингибирующие IRAK-4, являются потенциальным терапевтическим средством лечения лимфоидных злокачественных новообразований с мутацией L265P MyD88, особенно при макроглобулинемии Вальденстрема, при которой ингибиторы BTK и IRAK1 / 4 показали многообещающие, но неподтвержденные результаты. [24]
В 2013 году Гаррет Риасен и его коллеги из Университета Цинциннати изучили вклад активных IRAK-1 и IRAK-4 в миелодиспластический синдром (МДС) человека и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Они обнаружили, что нокаут-терапия IRAK1 провоцирует апоптоз и снижает активность лейкозных предшественников. Они также установили, что IRAK4, хотя и необходим для распространения гематологических злокачественных новообразований человека, не является обязательным для патогенеза МДС / ОМЛ. [25] Дальнейшее тестирование терапии, ингибирующей IRAK, может оказаться важным для разработки терапии рака. [24] [25]
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные расстройства, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, волчанка и псориаз, вызваны нарушением регуляции врожденной иммунной системы, вызывающим хроническое воспаление. [26] В большинстве случаев предполагается, что ингибирование IRAK-1 и IRAK-4 являются наиболее эффективными мишенями для нокаутирующих препаратов, поскольку их функции являются неотъемлемой частью цитокиновых путей, вызывающих хроническое воспаление. [27]
Мутации в гене IRAK-M были определены как способствующие раннему началу астмы. Скомпрометированный IRAK-M приводит к перепроизводству воспалительных цитокинов в легких, что в конечном итоге вызывает аллергические реакции, опосредованные Т-клетками, и обострение симптомов астмы. Исследователи предположили, что усиление функции IRAK-M у этих людей может смягчить симптомы астмы. [28]
Рекомендации
- ^ Интерлейкин-1 рецептор-ассоциированные киназы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ^ a b Сузуки, Н., Сузуки, С., и Сайто, Т. 2005. IRAK: ключевые регуляторные киназы врожденного иммунитета. Curr. Med. Chem. - Противовоспалительные и противоаллергические средства, 4 (1), 13-20.
- ↑ Такеда, Киёси; Акира, Шизуо (2004). «Пути передачи сигналов TLR». Семинары по иммунологии . 16 (1): 3–9. DOI : 10.1016 / j.smim.2003.10.003 . PMID 14751757 .
- ^ а б Уоттерс, Таня М; Кенни, Элейн Ф; О'Нил, Люк AJ (2007). «Структура, функция и регуляция адаптерных белков рецептора Toll / IL-1». Иммунология и клеточная биология . 85 (6): 411. DOI : 10.1038 / sj.icb.7100095 . PMID 17667936 .
- ^ а б в г д е Янссенс, Софи; Бейерт, Руди (2003). «Функциональное разнообразие и регуляция различных членов семьи киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK)». Молекулярная клетка . 11 (2): 293. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00053-4 . PMID 12620219 .
- ^ Ван, Жулун; Wesche, Holger; Стивенс, Трейси; Уокер, Найджел; Йе, Вен-Чен (2009). «Ингибиторы воспаления IRAK-4» . Актуальные темы медицинской химии . 9 (8): 724. DOI : 10,2174 / 156802609789044407 . PMC 3182414 . PMID 19689377 .
- ^ Mamidipudi, V .; Li, X .; Вутен, MWJ (2002). «Идентификация киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина 1, в качестве консервативного компонента при активации рецептора p75-нейротрофина ядерного фактора-κB» . J. Biol. Chem . 277 : 28010–28018. DOI : 10,1074 / jbc.m109730200 .
- ^ Мэн, Фаньинг; Лоуэлл, Клиффорд А. (1997). «Индуцированная липополисахаридом (LPS) активация макрофагов и передача сигнала в отсутствие киназ семейства Src Hck, Fgr и Lyn» . Журнал экспериментальной медицины . 185 (9): 1661. DOI : 10.1084 / jem.185.9.1661 . PMC 2196288 . PMID 9151903 .
- ^ Ли, S; Стрелов, А; Фонтана, Э. Дж; Wesche, H (2002). «IRAK-4: новый член семейства IRAK со свойствами IRAK-киназы» . Труды Национальной академии наук . 99 (8): 5567. DOI : 10.1073 / pnas.082100399 . PMC 122810 . PMID 11960013 .
- ^ Лай, Элизабет; Мирцос, Кристина; Судзуки, Нобутака; Сузуки, Синобу; Йе, Вен-Чен (2004). «Роль киназы киназы-4, связанной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK-4), в передаче сигналов, опосредованной IRAK-4» . Журнал биологической химии . 279 (39): 40653. дои : 10,1074 / jbc.M402666200 . PMID 15292196 .
- ^ Мартин, Майкл; Бёль, Габи Флер; Эрикссон, Андерс; Реш, Клаус; Бригелиус-Флоэ, Регина (1994). «Интерлейкин-1-индуцированная активация протеинкиназы, совместно преципитирующей с рецептором интерлейкина-1 типа I в Т-клетках». Европейский журнал иммунологии . 24 (7): 1566. DOI : 10.1002 / eji.1830240717 . PMID 8026518 .
- ^ Cao, Z; Henzel, W. J; Гао, X (1996). «IRAK: киназа, связанная с рецептором интерлейкина-1». Наука . 271 (5252): 1128. DOI : 10.1126 / science.271.5252.1128 . PMID 8599092 .
- ^ Wesche, Holger; Хензель, Уильям Дж; Шиллинглоу, Венди; Ли, Шюн; Цао, Чжаодан (1997). «MyD88: адаптер, который привлекает IRAK к рецепторному комплексу IL-1». Иммунитет . 7 (6): 837. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80402-1 . PMID 9430229 .
- ^ Канакарадж, Паланисами; Шафер, Питер Х; Кавендер, Дрюи Э; Ву, Инь; Нго, Карен; Грилиш, Патрик Ф; Уодсворт, Скотт А; Петерсон, Пер А; Секерка, Джон Дж; Харрис, Краффорд А; Фунг-Люнг, Вай-Пинг (1998). «Требование киназы, связанной с рецептором интерлейкина (IL) -1 (IRAK), для оптимальной индукции множественных сигнальных путей IL-1 и продукции IL-6» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (12): 2073. DOI : 10,1084 / jem.187.12.2073 . PMC 2212370 . PMID 9625767 .
- ^ a b c d e Flannery, S., & Bowie, AG (1215). Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1: важные регуляторы передачи сигналов врожденного иммунитета
- ^ а б Уэмацу, Сатоши; Сато, Синтаро; Ямамото, Масахиро; Хиротани, Томонори; Като, Хироки; Такешита, Фумихико; Мацуда, Мичиюки; Кобан, Чеваир; Исии, Кен Дж; Кавай, Таро; Такеучи, Осаму; Акира, Шизуо (2005). «Киназа-1, связанная с рецептором интерлейкина-1, играет важную роль в индукции интерферона-α, опосредованной Toll-подобным рецептором (TLR) 7 и TLR9» . Журнал экспериментальной медицины . 201 (6): 915. DOI : 10,1084 / jem.20042372 . PMC 2213113 . PMID 15767370 .
- ^ Шонемейер, Аннетт; Барнс, Бетси Дж; Манкл, Марго. E; Латц, Эйке; Гутаньи, Надеге; Pitha, Paula M; Фитцджеральд, Кэтрин А; Голенбок, Дуглас Т (2005). «Фактор регуляции интерферона, IRF5, является центральным посредником передачи сигналов рецептора 7, подобного Toll» . Журнал биологической химии . 280 (17): 17005. DOI : 10,1074 / jbc.M412584200 . PMID 15695821 .
- ^ Балхи, М. Я; Фитцджеральд, К. А; Пита, П. М. (2008). «Функциональная регуляция MyD88-Activated Interferon Regulatory Factor 5 посредством K63-Linked Polyubiquitination» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (24): 7296. DOI : 10,1128 / MCB.00662-08 . PMC 2593423 . PMID 18824541 .
- ^ Хуанг, Инсу; Ли, Тао; Вменяемый, Дэвид С; Ли, Ливу (2004). «IRAK1 служит новым регулятором, необходимым для индуцированной липополисахаридом экспрессии гена интерлейкина-10» . Журнал биологической химии . 279 (49): 51697. дои : 10,1074 / jbc.M410369200 . PMID 15465816 .
- ^ а б Рингвуд, Лорна; Ли, Ливу (2008). «Участие киназ, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), в клеточных сигнальных сетях, контролирующих воспаление» . Цитокин . 42 (1): 1–7. DOI : 10.1016 / j.cyto.2007.12.012 . PMC 2377356 . PMID 18249132 .
- ^ Ян, Кун; Пуэль, Энн; Чжан, Шенин; Эйденшенк, Селин; Ку, Ченг-Лунг; Касруж, Арманда; Пикард, Капуцин; фон Бернут, Хорст; Сенешаль, Бриджит; Планкулен, Сабина; Аль-Хаджар, саамы; Аль-Гонаиум, Абдулазиз; Мароди, Ласло; Дэвидсон, Дональд; Спирт, Дэвид; Ройфман, Хаим; Гарти, Бен-Цион; Озинский, Адриан; Баррат, Франк Дж; Коффман, Роберт Л; Миллер, Ричард Л; Ли, Сяося; Лебон, Пьер; Родригес-Гальего, Карлос; Часовня, Елена; Гейссманн, Фредерик; Жуанги, Эммануэль; Казанова, Жан-Лоран (2005). «Опосредованная TLR-7-, -8- и -9 индукция IFN-α / β и -λ человека является IRAK-4-зависимой и избыточной для защитного иммунитета к вирусам» . Иммунитет . 23 (5): 465. DOI : 10.1016 / j.immuni.2005.09.016 . PMC 7111074 . PMID 16286015 .
- ^ Баия, Малкит Сингх; Каур, Maninder; Силакари, Прагати; Силакари, Ом (2015). «Ингибиторы киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1: потенциальные терапевтические агенты для воспалительных и иммунных расстройств». Сотовая связь . 27 (6): 1039. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2015.02.025 . PMID 25728511 .
- ^ Bahia MS., Каур М., Силакари П., Силакари О. 2015. Ингибиторы киназы, связанные с рецептором интерлейкина-1: потенциальные терапевтические агенты для воспалительных и иммунных расстройств. Клетка. Sig. 27: 1039-1055
- ^ а б Риасен, GW; Старчиновский, ДТ (2014). «Передача сигналов IRAK при раке» . Британский журнал рака . 112 (2): 232. DOI : 10.1038 / bjc.2014.513 . PMC 4453441 . PMID 25290089 .
- ^ a b Rhyasen GW., Bolanos L., Starczynowski DT. 2013. Дифференциальная передача сигналов IRAK при гематологических злокачественных новообразованиях. Exp. Гематология. 41: 1005-1007.
- ^ Ли, Цзин; Ван, Сяохуэй; Чжан, Фэнчунь; Инь, Ханг (2013). «Толл-подобные рецепторы как терапевтические мишени для аутоиммунных заболеваний соединительной ткани» . Фармакология и терапия . 138 (3): 441. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2013.03.003 . PMC 3686650 . PMID 23531543 .
- ^ Сон, Кён В; Таламас, Франсиско X; Suttmann, Rebecca T; Олсон, Пэм С; Барнетт, Джим В. Ли, Саймон В.; Томпсон, Келли Д.; Джин, Сью; Хекмат-Неджад, Мохаммад; Кай, Терренс Зи; Мэннинг, Энтони М; Хилл, Рональд Дж; Вонг, Брайан Р. (2009). «Киназная активность киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK) -1 и 4, является избыточной в контроле экспрессии воспалительных цитокинов в клетках человека». Молекулярная иммунология . 46 (7): 1458. DOI : 10.1016 / j.molimm.2008.12.012 . PMID 19181383 .
- ^ Балачи, Ленута; Спада, Мария Кристина; Олла, Назарио; Подошва, Габриэлла; Лоддо, Лаура; Анедда, Франческа; Найца, Сильвия; Зунчедду, Мария Антониетта; Маскио, Андреа; Алтеа, Даниэле; Уда, Мануэла; Пилия, Сабрина; Санна, Серена; Масала, Марко; Криспони, Лаура; Фаттори, Матильда; Devoto, Марселла; Доратиотто, Сильвия; Рассу, Стефания; Мереу, Симонетта; Джуа, Энрико; Кадедду, Наталина Грациэлла; Атзени, Роберто; Пелоси, Умберто; Корриас, Адриано; Перра, Роберто; Торрацца, Пьер Луиджи; Пирина, Пьетро; Джинесу, Франческо; и другие. (2007). «ИРАК-М участвует в патогенезе персистирующей астмы с ранним началом» . Американский журнал генетики человека . 80 (6): 1103. DOI : 10,1086 / 518259 . PMC 1867098 . PMID 17503328 .