IκB - киназа ( IKK ) представляет собой фермент , комплекс , который участвует в распространении клеточного ответа на воспаление . [1]
IkappaB киназа | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
ЕС нет. | 2.7.11.10 | |||||||
№ CAS | 159606-08-3 | |||||||
Базы данных | ||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
BRENDA | BRENDA запись | |||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
MetaCyc | метаболический путь | |||||||
ПРИАМ | профиль | |||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | |||||||
|
Ферментный комплекс киназы IκB является частью восходящего каскада передачи сигнала NF-κB . IκBα (ингибитор ядерного фактора каппа B) белок , инактивирует NF-kB фактора транскрипции путем маскировки сигналов ядерной локализации (NLS) от NF-kB белков и держать их поглощенных в неактивном состоянии в цитоплазме. [2] [3] [4] В частности, IKK фосфорилирует ингибирующий белок IκBα. [5] Это фосфорилирование приводит к диссоциации IκBα от NF-κB. NF-κB, который теперь свободен, мигрирует в ядро и активирует экспрессию по крайней мере 150 генов; некоторые из них являются антиапоптотическими.
Катализированная реакция
В энзимологии , IκB киназы ( ЕС 2.7.11.10 ) представляет собой фермент , который катализирует в химическую реакцию :
- АТФ + белок IκB АДФ + IκB фосфопротеин
Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются белок АТФ и IκB , а двумя его продуктами являются АДФ и фосфопротеин IκB.
Этот фермент принадлежит к семейству трансфераз , в частности к тем, которые переносят фосфатную группу на атом кислорода боковой цепи сериновых или треониновых остатков в белках ( протеин-серин / треониновые киназы ). Систематическое название данного фермента класс АТФ: [IκB белок] фосфотрансфераза.
Состав
Киназный комплекс IκB состоит из трех субъединиц, каждая из которых кодируется отдельным геном:
- IKK-α (также известный как IKK1 ) ( CHUK )
- IKK-β (также известный как IKK2 ) ( IKBKB )
- IKK-γ (также известный как NEMO ) ( IKBKG )
Α- и β-субъединицы вместе являются каталитически активными, тогда как γ-субъединица выполняет регуляторную функцию.
Субъединицы киназ IKK-α и IKK-β гомологичны по структуре, состоят из киназного домена, а также доменов димеризации лейциновой застежки и спирали-петли-спирали и карбоксиконцевого NEMO-связывающего домена (NBD). [6] Мутационные исследования выявили идентичность аминокислотной последовательности NBD как лейцин-аспартат-триптофан-серин-триптофан-лейцин, кодируемой остатками 737-742 и 738-743 IKK-α и IKK-β, соответственно. [7] Регуляторная субъединица IKK-γ, или NEMO, состоит из двух доменов в виде спиральной спирали, домена димеризации лейциновой молнии и домена связывания с цинковыми пальцами . [6] В частности, NH2-конец NEMO связывается с последовательностями NBD на IKK-α и IKK-β, оставляя остальную часть NEMO доступной для взаимодействия с регуляторными белками. [7]
|
|
|
Функция
Активность киназы IκB важна для активации членов семейства факторов транскрипции ядерного фактора-kB (NF-κB), которые играют фундаментальную роль в иммунорегуляции лимфоцитов. [6] [8] Активация канонического или классического пути NF-κB начинается в ответ на стимуляцию различными провоспалительными стимулами, включая липополисахарид (ЛПС), экспрессируемый на поверхности патогенов, или высвобождение провоспалительных цитокинов. такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин-1 (IL-1). После стимуляции иммунных клеток каскад передачи сигнала приводит к активации комплекса IKK, событию, характеризующемуся связыванием NEMO с гомологичными субъединицами киназы IKK-α и IKK-β. Комплекс IKK фосфорилирует сериновые остатки (S32 и S36) в аминоконцевом домене ингибитора NF-κB (IκBα) при активации, что приводит к его убиквитинированию и последующей деградации протеасомой . [5] Распад IκBα высвобождает прототипный димер p50-p65 для транслокации в ядро, где он связывается с сайтами κB и направляет NF-κB-зависимую транскрипционную активность. [8] Гены-мишени NF-κB могут быть дифференцированы по их различным функциональным ролям в иммунорегуляции лимфоцитов и включают положительные регуляторы клеточного цикла, антиапоптотические факторы и факторы выживания, а также провоспалительные гены. В совокупности активация этих иммунорегуляторных факторов способствует пролиферации, дифференцировке, росту и выживанию лимфоцитов. [9]
Регулирование
Активация комплекса IKK зависит от фосфорилирования сериновых остатков в киназном домене IKK-β, хотя фосфорилирование IKK-α происходит одновременно в эндогенных системах. Рекрутирование киназ IKK регуляторными доменами NEMO приводит к фосфорилированию двух остатков серина внутри петли активации IKK-β, перемещая петлю активации от каталитического кармана, тем самым обеспечивая доступ к АТФ и пептидным субстратам IκBα. Кроме того, комплекс IKK способен подвергаться транс-аутофосфорилированию, когда активированная субъединица киназы IKK-β фосфорилирует свою прилегающую субъединицу IKK-α, а также другие неактивные комплексы IKK, что приводит к высоким уровням активности киназы IκB. После IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα и последующего снижения численности IκB активированные субъединицы киназы IKK подвергаются обширному карбоксиконцевому аутофосфорилированию , достигая состояния низкой активности, которое в дальнейшем становится восприимчивым к полной инактивации фосфатазами после ослабления восходящей воспалительной передачи сигналов. [5]
Дерегуляция и болезнь
Несмотря на функциональную адаптацию в ответ на воспалительные стимулы, нарушение регуляции передачи сигналов NF-κB использовалось при различных болезненных состояниях. [5] [6] [7] [8] [9] [10] Повышенная активность NF-κB в результате конститутивного IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα наблюдается при развитии атеросклероза , астмы , ревматоидного артрита , воспалительного процесса в кишечнике. болезни и рассеянный склероз . [8] [10] В частности, конститутивная активность NF-κB способствует непрерывной воспалительной передаче сигналов на молекулярном уровне, которая фенотипически трансформируется в хроническое воспаление. Кроме того, способность NF-κB одновременно подавлять апоптоз и способствовать непрерывному росту и пролиферации лимфоцитов объясняет его тесную связь со многими типами рака. [8] [9]
Клиническое значение
Этот фермент участвует в 15 путей , связанных с метаболизмом : сигнализации МАРК , апоптоз , Toll-подобных сигналов рецепторов , рецептора Т-клеточной сигнализации, рецептора В-клеточной сигнализации, передачи сигнала инсулина , адипокина сигнализации, сахарный диабет типа 2 , эпителиальную клеточную сигнализацию в Helicobacter Pylori , рак поджелудочной железы , рак простаты , хронический миелоидный лейкоз , острый миелоидный лейкоз и мелкоклеточный рак легкого .
Ингибирование киназы IκB (IKK) и связанных с IKK киназ, IKBKE (IKKε) и TANK-связывающей киназы 1 (TBK1), было исследовано в качестве терапевтического варианта для лечения воспалительных заболеваний и рака. [11] Низкомолекулярный ингибитор IKK-β SAR113945, разработанный Санофи-Авентис, был протестирован на пациентах с остеоартритом коленного сустава. [11] [12]
Рекомендации
- ^ Häcker H, Karin M (октябрь 2006). «Регулирование и функция IKK и IKK-родственных киназ». Sci. СТКЕ . 2006 (357): re13. DOI : 10.1126 / stke.3572006re13 . PMID 17047224 . S2CID 19617181 .
- ^ Джейкобс, доктор медицины, Харрисон, SC (1998). «Структура комплекса IkappaBalpha / NF-kappaB». Cell . 95 (6): 749–58. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81698-0 . PMID 9865693 . S2CID 7003353 .
- ^ Ренье СН, Сонг Х.Й., Гао Х, Геддел Д.В., Цао З., Роте М. (1997). «Идентификация и характеристика киназы IkappaB». Cell . 90 (2): 373–83. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80344-X . PMID 9244310 . S2CID 16217708 .
- ^ Меркурио Ф., Чжу Х., Мюррей Б.В., Шевченко А., Беннетт Б.Л., Ли Дж., Янг Д.Б., Барбоза М., Манн М., Мэннинг А., Рао А. «IKK-1 и IKK-2: активируемые цитокинами киназы IkappaB, необходимые для активации NF-kappaB». Наука . 278 (5339): 860–6. DOI : 10.1126 / science.278.5339.860 . PMID 9346484 .
- ^ а б в г Карин М (1999). «Как активируется NF-kappaB: роль комплекса киназы IkappaB (IKK)» . Онкоген . 18 (49): 6867–74. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203219 . PMID 10602462 .
- ^ а б в г Гош С., Хайден М. (ноябрь 2008 г.). «Новые регуляторы NF-κB при воспалении». Nat. Rev. Immunol . 8 (11): 837–48. DOI : 10.1038 / nri2423 . PMID 18927578 . S2CID 31421212 .
- ^ а б в Мэй MJ, D'acquisto F, Мэдж Л.А., Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (сентябрь 2000 г.). «Селективное ингибирование активации NF-κB пептидом, который блокирует взаимодействие NEMO с киназным комплексом IκB». Наука . 289 (5484): 1550–54. DOI : 10.1126 / science.289.5484.1550 . PMID 10968790 .
- ^ а б в г д Стрикленд I, Гош С. (ноябрь 2006 г.). «Использование проницаемых для клеток пептидов NBD для подавления воспаления» . Ann Rheum Dis . 65 (Дополнение 3): iii75 – iii82. DOI : 10.1136 / ard.2006.058438 . PMC 1798375 . PMID 17038479 .
- ^ а б в Йост П.Дж., Руланд Дж. (Апрель 2007 г.). «Аберрантная передача сигналов NF-κB при лимфоме: механизмы, последствия и терапевтические последствия» . Кровь . 109 (7): 2700–7. DOI : 10.1182 / кровь-2006-07-025809 . PMID 17119127 .
- ^ а б Tak PP, Firestein GS (январь 2001 г.). «NF-κB: ключевая роль в воспалительных заболеваниях» . J. Clin. Инвестируйте . 107 (1): 7–11. DOI : 10.1172 / JCI11830 . PMC 198552 . PMID 11134171 .
- ^ а б Ллона-Мингез С., Байгет Дж., Маккей С.П. (2013). «Низкомолекулярные ингибиторы киназы IκB (IKK) и IKK-родственных киназ». Pharm. Пат. Анальный . 2 (4): 481–498. DOI : 10.4155 / ppa.13.31 . PMID 24237125 .
- ^ «SAR113945 опубликовал клинические испытания» .
дальнейшее чтение
- Занди Э., Ротварф Д.М., Дельхас М., Хаякава М., Карин М. (1997). «Киназный комплекс IkappaB (IKK) содержит две субъединицы киназы, IKKalpha и IKKbeta, необходимые для фосфорилирования IkappaB и активации NF-kappaB». Cell . 91 (2): 243–52. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80406-7 . PMID 9346241 . S2CID 6399108 .
- Виатур П., Мервильский депутат, Бурс В., Колесница А (2005). «Фосфорилирование белков NF-kappaB и IkappaB: последствия рака и воспаления». Trends Biochem. Sci . 30 (1): 43–52. DOI : 10.1016 / j.tibs.2004.11.009 . PMID 15653325 .
Внешние ссылки
- I-kappa + B + Kinase в Национальной медицинской библиотеке США по предметным медицинским рубрикам (MeSH)