Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Толл-подобный рецептор
TLR3 structure.png
Изогнутая богатая лейцином повторяющаяся область толл-подобных рецепторов, представленная здесь TLR3
Идентификаторы
СимволТолл-подобный рецептор
Мембранома7
PIRSF037595

Толл-подобные рецепторы ( TLR ) представляют собой класс белков, которые играют ключевую роль в системе врожденного иммунитета . Это однопроходные мембранные рецепторы, обычно экспрессируемые на сторожевых клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки , которые распознают структурно консервативные молекулы, полученные из микробов . Как только эти микробы преодолевают физические барьеры, такие как кожа или слизистая оболочка кишечного тракта , они распознаются TLR, которые активируют ответы иммунных клеток . TLR включают TLR1 ,TLR2 , TLR3 , TLR4 , TLR5 , TLR6 , TLR7 , TLR8 , TLR9 , TLR10 , TLR11 , TLR12 и TLR13, хотя последние три не встречаются у людей. [1] TRL1, TRL2, TRL4, TRL5 и TRL6 расположены на клеточной мембране , тогда как TRL3, TRL7, TRL8 и TRL9 расположены во внутриклеточных везикулах (поскольку они являются сенсорами нуклеиновых кислот ). [2]

TLR получили свое название из-за их сходства с белком, кодируемым toll-геном, идентифицированным у Drosophila в 1985 году Кристиан Нюсслейн-Фольхард и Эриком Вишаусом . [3]

Функция [ править ]

Способность иммунной системы распознавать молекулы , которые широко разделяют патогенами является, в частности, в связи с наличием иммунных рецепторов под названием Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые экспрессируются на мембраны из лейкоцитов , включая дендритные клетки , макрофаги , естественно клетки-киллеры , клетки адаптивного иммунитета, Т-клетки и В-клетки , а также неиммунные клетки ( эпителиальные и эндотелиальные клетки , фибробласты ). [4]

Связывание лигандов - либо в форме адъюванта, используемого при вакцинации, либо в форме инвазивных компонентов во время естественной инфекции - с TLR отмечает ключевые молекулярные события, которые в конечном итоге приводят к врожденным иммунным ответам и развитию антигенспецифических приобретенных иммунитет. [5] [6]

После активации TLRs рекрутировать адаптера белков (белки , которые опосредуют другие белок-белковых взаимодействий) внутри цитозоле в иммунной клетке , с тем , чтобы распространить антиген-индуцированной сигнальной трансдукции . Эти рекрутированные белки затем отвечают за последующую активацию других нижестоящих белков, включая протеинкиназы (IKKi, IRAK1 , IRAK4 и TBK1 ), которые дополнительно усиливают сигнал и в конечном итоге приводят к усилению или подавлению генов, которые регулируют воспалительные реакции и другиетранскрипционные события. Некоторые из этих событий приводят к продукции, пролиферации и выживанию цитокинов , в то время как другие приводят к усилению адаптивного иммунитета. [6] Если лиганд является бактериальным фактором, патоген может быть фагоцитирован и переварен, а его антигены представлены CD4 + Т-клеткам . В случае вирусного фактора инфицированная клетка может отключить синтез белка и может подвергнуться запрограммированной гибели клетки ( апоптозу ). Иммунные клетки, обнаружившие вирус, также могут выделять противовирусные факторы, такие как интерфероны .

Также было показано, что Toll-подобные рецепторы являются важным связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом благодаря их присутствию в дендритных клетках . [7] Флагеллин , лиганд TLR5, индуцирует секрецию цитокинов при взаимодействии с TLR5 на Т-клетках человека. [7]

Надсемейство [ править ]

Основная статья: Толл-интерлейкиновый рецептор

TLR представляют собой тип рецептора распознавания образов (PRR) и распознают молекулы, которые широко используются патогенами, но отличаются от молекул хозяина, что в совокупности называется патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP). TLR вместе с рецепторами интерлейкина-1 образуют суперсемейство рецепторов , известное как « суперсемейство рецепторов интерлейкина-1 / толл-подобных рецепторов»; Все члены этого семейства имеют общий так называемый домен TIR (рецептор toll-IL-1).

Существуют три подгруппы доменов TIR. Белки с доменами TIR подгруппы 1 являются рецепторами интерлейкинов , которые продуцируются макрофагами , моноцитами и дендритными клетками, и все они имеют домены внеклеточного иммуноглобулина (Ig). Белки с доменами TIR подгруппы 2 являются классическими TLR и связываются прямо или косвенно с молекулами микробного происхождения. Третья подгруппа белков, содержащих TIR-домены, состоит из адаптерных белков, которые являются исключительно цитозольными и опосредуют передачу сигналов от белков подгрупп 1 и 2.

Расширенная семья [ править ]

TLR присутствуют как у позвоночных, так и у беспозвоночных . Молекулярные строительные блоки TLR представлены в бактериях и растениях, и хорошо известно, что рецепторы распознавания образов растений необходимы для защиты хозяина от инфекции. Таким образом, TLR являются одним из самых древних консервативных компонентов иммунной системы .

В последние годы TLR были идентифицированы также в нервной системе млекопитающих. Члены семейства TLR были обнаружены на глии, нейронах и клетках-предшественниках нейронов, в которых они регулируют решение клеточной судьбы. [8]

Было подсчитано, что большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толл-подобных рецепторов. Тринадцать TLR (названных просто от TLR1 до TLR13) были идентифицированы у людей и мышей вместе, и эквивалентные формы многих из них были обнаружены у других видов млекопитающих. [9] [10] [11] Однако эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 у людей, присутствует у мышей , но, по-видимому, в какой-то момент в прошлом был поврежден ретровирусом.. С другой стороны, мыши экспрессируют TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у людей. Другие млекопитающие могут экспрессировать TLR, которые не обнаруживаются у людей. Другие виды, не относящиеся к млекопитающим, могут иметь TLR, отличные от млекопитающих, как демонстрирует TLR14 против клеточной стенки , который обнаружен у рыб-иглобрюхов Takifugu . [12] Это может усложнить процесс использования экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.

TLR позвоночных делятся по сходству на семейства TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 и TLR 11/12/13/16/21. / 22/23. [12]

TLR в иммунитете дрозофилы [ править ]

Путь Toll-иммунитета, обнаруженный у плодовой мухи [13] [14] [15] [16]

Участие передачи сигналов Toll в иммунитете было впервые продемонстрировано на плодовой мушке Drosophila melanogaster . [17] У плодовых мушек есть только врожденный иммунный ответ, что позволяет избежать вмешательства адаптивных иммунных механизмов на передачу сигнала. Ответ мух на грибковую или бактериальную инфекцию происходит посредством двух различных сигнальных каскадов, один из которых является путем Toll, а другой - путем иммунодефицита (IMD) . Путь Toll подобен передаче сигналов TLR млекопитающих, но в отличие от TLR млекопитающих, Toll не активируется непосредственно патоген-ассоциированными молекулярными паттернами ( PAMP ). Его рецепторный эктодомен распознает расщепленную форму цитокина Spätzle, который секретируется в гемолимфе.как неактивный димерный предшественник. Toll-рецептор разделяет цитоплазматический TIR-домен с TLR млекопитающих, но эктодомен и интрацитоплазматический хвост отличаются. Это различие может отражать функцию этих рецепторов как рецепторов цитокинов, а не PRR .

Путь Toll активируется различными стимулами, такими как грамположительные бактерии , грибки и факторы вирулентности . [15] [18] Во-первых, фермент процессинга Spätzle (SPE) активируется в ответ на инфекцию и расщепляет Spätzle ( spz ). Затем расщепленный Spätzle связывается с рецептором Toll и сшивает его эктодомены. Это запускает конформационные изменения рецептора, приводящие к передаче сигналов через Toll. С этого момента сигнальный каскад очень похож на сигнальный каскад млекопитающих через TLR. Toll-индуцированный сигнальный комплекс (TICS) состоит из MyD88., Tube и Pelle (ортолог IRAK млекопитающих). Затем сигнал от TICS трансдуцируется в кактус (гомолог IκB млекопитающих ), фосфорилированный кактус полиубиквитилируется и деградирует, обеспечивая ядерную транслокацию DIF (дорсальный фактор иммунитета; гомолог NF-κB млекопитающих ) и индукцию транскрипции генов противомикробных препаратов. пептиды (AMP), такие как дрозомицин . [19]

У дрозофилии всего 9 генов toll- семейств и 6 генов spz- семейства, которые в разной степени взаимодействуют друг с другом. [20]

TLR2 [ править ]

Основная статья: TLR2

TLR2 также был обозначен как CD282 (кластер дифференцировки 282).

TLR3 [ править ]

TLR3 не использует зависимый от MyD88 путь. Его лиганд представляет собой ретровирусную двухцепочечную РНК ( дцРНК ), которая активирует TRIF- зависимый сигнальный путь. Чтобы изучить роль этого пути в репрограммировании ретровирусов, были подготовлены методы нокдауна TLR3 или TRIF, и результаты показали, что только путь TLR3 необходим для полной индукции экспрессии целевого гена вектором экспрессии ретровируса. Эта ретровирусная экспрессия четырех факторов транскрипции ( Oct4 , Sox2 , Klf4 и c-Myc ; OSKM) индуцирует плюрипотентностьв соматических клетках. Это подтверждается исследованием, которое показывает, что эффективность и количество генерации ИПСК человека с использованием ретровирусных векторов снижается за счет нокдауна пути пептидными ингибиторами или нокдауна shRNA TLR3 или его адапторного белка TRIF. Взятые вместе, стимуляция TLR3 вызывает большие изменения в ремоделировании хроматина и ядерном репрограммировании, и для этих изменений требуется активация воспалительных путей, индукция генов плюрипотентности и генерация индуцированных человеком колоний плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). [21]

TLR11 [ править ]

Как отмечалось выше, клетки человека не экспрессируют TLR11 , в отличие от клеток мыши. TLR11, специфичный для мыши, распознает уропатогенную кишечную палочку и апикомплексный паразит Toxoplasma gondii . В случае Toxoplasma его лигандом является протеин профилин, но лиганд E. coli до сих пор неизвестен. Недавно энтеропатоген Salmonella spp. было обнаружено, что лиганд связан с TLR11. Сальмонелла - это грамотрицательная жгутиковая бактерия, вызывающая у людей гастроэнтерит, передаваемый через пищу и воду, а также брюшной тиф . TLR11 в кишечнике мышей распознает флагеллин, белок флагеллин., вызывая димеризацию рецептора, активацию NF-κB и продукцию воспалительных цитокинов. Мыши с дефицитом TLR11 ( мыши с нокаутом ) эффективно инфицируются перорально вводимой Salmonella Typhi . S. Typhi обычно не заражает мышей, это обязательный патоген человека, вызывающий брюшной тиф, от которого страдают более 20 миллионов человек и ежегодно умирает более 220 тысяч человек. В связи с этим были проведены исследования, и было обнаружено, что мышей tlr - / - можно иммунизировать против S. Typhi, и они используются в качестве животной модели для изучения иммунных ответов против этого патогена и для разработки вакцин, которые могут быть возможно использовать в будущем. [22]

Резюме известных TLR млекопитающих [ править ]

Toll-подобные рецепторы связываются и активируются разными лигандами, которые, в свою очередь, расположены на разных типах организмов или структур. У них также есть разные адаптеры для ответа на активацию, и они расположены иногда на поверхности клетки, а иногда во внутренних компартментах клетки . Кроме того, они экспрессируются разными типами лейкоцитов или другими типами клеток :

РецепторЛиганд (ы) [23]Местоположение лиганда [23]Адаптер (ы)Место расположенияТипы клеток [23]
TLR 1несколько triacyl липопептидыБактериальный липопротеинMyD88 / MALповерхность клетки
  • моноциты / макрофаги
  • подмножество дендритных клеток
  • В-лимфоциты
TLR 2несколько гликолипидовБактериальные пептидогликаныMyD88 / MALповерхность клетки
  • моноциты / макрофаги
  • нейтрофилы [24]
  • Миелоидные дендритные клетки [25]
  • Тучные клетки
множественные липопептиды и протеолипидыБактериальные пептидогликаны
липотейхоевая кислотаГрамположительные бактерии
HSP70Клетки-хозяева
зимозан ( бета-глюкан )Грибы
Многочисленные другие
TLR 3двухцепочечная РНК , поли I: CвирусыTRIFотсек для кювет
  • Дендритные клетки
  • В-лимфоциты
TLR 4липополисахаридГрамотрицательные бактерииMyD88 / МАЛ / ТРИФ / ТРАМВАЙповерхность клетки
  • моноциты / макрофаги
  • нейтрофилы [24]
  • Миелоидные дендритные клетки [25]
  • Тучные клетки
  • В-лимфоциты (только у мышей) [26]
  • Кишечный эпителий [27]
  • Клетки рака груди
несколько белков теплового шокаБактерии и клетки-хозяева
фибриногенклетки-хозяева
фрагменты гепарансульфатаклетки-хозяева
фрагменты гиалуроновой кислотыклетки-хозяева
никель [28]
Различные опиоидные препараты
TLR 5Бактериальный флагеллинБактерииMyD88поверхность клетки
  • моноциты / макрофаги
  • подмножество дендритных клеток
  • Кишечный эпителий
  • Клетки рака груди
  • В-лимфоциты
Профилин [29]Toxoplasma gondii
TLR 6множественные диациллипопептидыМикоплазмаMyD88 / MALповерхность клетки
  • моноциты / макрофаги
  • Тучные клетки
  • В-лимфоциты
TLR 7имидазохинолиннебольшие синтетические соединенияMyD88отсек для кювет
  • моноциты / макрофаги
  • Плазмацитоидные дендритные клетки [25]
  • В-лимфоциты
локсорибин ( аналог гуанозина )
бропиримин
Resiquimod
одноцепочечная РНКРНК-вирусы
TLR 8небольшие синтетические соединения; одноцепочечная вирусная РНК, фагоцитированная бактериальная РНК (24)MyD88отсек для кювет
  • моноциты / макрофаги
  • подмножество дендритных клеток
  • Тучные клетки
  • Клетки кишечного эпителия (ИЭК) * только при болезни Крона или язвенном колите
TLR 9неметилированная CpG-олигодезоксинуклеотидная ДНКБактерии, ДНК-вирусыMyD88отсек для кювет
  • моноциты / макрофаги
  • Плазмацитоидные дендритные клетки [25]
  • В-лимфоциты
TLR 10триацилированные липопептиды [30]неизвестныйповерхность клетки
  • В-клетки [31] [32]
  • Эпителиальные клетки кишечника [33]
  • моноциты / макрофаги [33]
TLR 11ПрофилинToxoplasma gondii [34]MyD88клеточный отсек [35]
  • моноциты / макрофаги
  • клетки печени
  • почка
  • эпителий мочевого пузыря
TLR 12ПрофилинToxoplasma gondii [36]MyD88отсек для кювет
  • Нейроны [37]
  • плазмацитоидные дендритные клетки
  • обычные дендритные клетки
  • макрофаги
TLR 13 [38] [39]последовательность бактериальной рибосомной РНК «CGGAAAGACC» (но не метилированная версия) [40]Вирус, бактерииMyD88, ТАК-1отсек для кювет
  • моноциты / макрофаги
  • обычные дендритные клетки

Лиганды [ править ]

Из-за специфичности толл-подобных рецепторов (и других рецепторов врожденного иммунитета) их нелегко изменить в процессе эволюции, эти рецепторы распознают молекулы, которые постоянно связаны с угрозами (например, с патогенами или клеточным стрессом), и очень специфичны для эти угрозы (т. е. не могут быть приняты за собственные молекулы, которые обычно экспрессируются в физиологических условиях). Считается, что ассоциированные с патогеном молекулы, отвечающие этому требованию, имеют решающее значение для функции патогена и их трудно изменить путем мутации; говорят, что они эволюционно сохраняются. В некоторой степени консервативные свойства патогенов включают липополисахариды бактериальной клеточной поверхности (ЛПС), липопротеины , липопептиды и липоарабиноманнан.; белки, такие как флагеллин из жгутиков бактерий ; двухцепочечной РНК из вирусов ; или неметилированные CpG- островки бактериальной и вирусной ДНК ; а также островков CpG, обнаруженных в промоторах эукариотической ДНК; а также некоторые другие молекулы РНК и ДНК. Для большинства TLR специфичность распознавания лиганда теперь установлена ​​путем нацеливания на гены (также известного как «нокаут гена»): метод, с помощью которого отдельные гены могут быть выборочно удалены у мышей. [41] [42] См. Таблицу ниже, где перечислены известные лиганды TLR.

Эндогенные лиганды [ править ]

Стереотипный воспалительный ответ, вызванный активацией толл-подобных рецепторов, вызвал предположения о том, что эндогенные активаторы толл-подобных рецепторов могут участвовать в аутоиммунных заболеваниях. Предполагается, что TLR связываются с молекулами хозяина, включая фибриноген (участвующий в свертывании крови ), белки теплового шока (HSP), HMGB1 , компоненты внеклеточного матрикса и собственную ДНК (обычно она разрушается нуклеазами, но при воспалительных и аутоиммунных условиях может образовываться комплекс с эндогенными белками, становятся устойчивыми к этим нуклеазам и получают доступ к эндосомным TLR как TLR7 или TLR9). Эти эндогенные лиганды обычно образуются в результате нефизиологической гибели клеток. [43]

Сигнализация [ править ]

Сигнальный путь толл-подобных рецепторов. Пунктирные серые линии представляют неизвестные ассоциации.

Считается, что TLR действуют как димеры . Хотя большинство TLR, по-видимому, функционируют как гомодимеры , TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6, каждый димер имеет различную лигандную специфичность. TLR могут также зависеть от других корецепторов для полной чувствительности к лигандам, например, в случае распознавания TLR4 LPS , что требует MD-2. CD14 и LPS-связывающий белок ( LBP ), как известно, способствуют представлению LPS в MD-2.

Набор эндосомных TLR, включающий TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, распознает нуклеиновую кислоту, полученную из вирусов, а также эндогенные нуклеиновые кислоты в контексте патогенных событий. Активация этих рецепторов приводит к выработке воспалительных цитокинов, а также интерферонов I типа ( интерферон I типа ), помогающих бороться с вирусной инфекцией.

Адаптерные белки и киназы, которые опосредуют передачу сигналов TLR, также являются мишенью. Кроме того, случайный мутагенез зародышевой линии с помощью ENU был использован для расшифровки сигнальных путей TLR. При активации TLR привлекают адапторные молекулы в цитоплазме клеток для распространения сигнала. Известно, что в передаче сигналов участвуют четыре адапторные молекулы. Эти белки известны как MyD88 , TIRAP (также называемый Mal), TRIF и TRAM (молекула-адаптер, связанная с TRIF). [44] [45] [46]

Передача сигналов TLR делится на два отдельных сигнальных пути: MyD88-зависимый и TRIF-зависимый путь.

MyD88-зависимый путь [ править ]

MyD88-зависимый ответ возникает при димеризации рецептора TLR и используется всеми TLR, кроме TLR3. Его основной эффект - активация NFκB и митоген-активируемой протеинкиназы . Связывание лиганда и конформационные изменения, происходящие в рецепторе, задействуют адаптерный белок MyD88, член семейства TIR . MyD88 затем набирает IRAK4 , IRAK1 и IRAK2 . Затем киназы IRAK фосфорилируют и активируют белок TRAF6 , который, в свою очередь, полиубихинирует белок TAK1, а также сам себя, чтобы облегчить связывание с IKK-β.. При связывании TAK1 фосфорилирует IKK-β, который затем фосфорилирует IκB, вызывая его деградацию и позволяя NFκB диффундировать в ядро ​​клетки и активировать транскрипцию и последующую индукцию воспалительных цитокинов. [43]

TRIF-зависимый путь [ править ]

И TLR3, и TLR4 используют TRIF-зависимый путь, который запускается дцРНК и LPS соответственно. Для TLR3 дцРНК приводит к активации рецептора, рекрутируя адаптер TRIF . TRIF активирует киназы TBK1 и RIPK1 , которые создают ответвление в сигнальном пути. Сигнальный комплекс TRIF / TBK1 фосфорилирует IRF3, обеспечивая его транслокацию в ядро ​​и продукцию интерферона I типа . Между тем, активация RIPK1 вызывает полиубиквитинирование и активацию транскрипции TAK1 и NFκB таким же образом, как и MyD88-зависимый путь. [43]

Передача сигналов TLR в конечном итоге приводит к индукции или подавлению генов, которые регулируют воспалительную реакцию. В целом, тысячи генов активируются передачей сигналов TLR, и в совокупности TLR составляют один из наиболее плейотропных, но жестко регулируемых путей для модуляции генов.

TLR4 - единственный TLR, использующий все четыре адаптера. Комплекс, состоящий из TLR4, MD2 и LPS, рекрутирует TIR-домен-содержащие адаптеры TIRAP и MyD88 и, таким образом, инициирует активацию NFκB (ранняя фаза) и MAPK. Комплекс TLR4-MD2-LPS затем подвергается эндоцитозу и в эндосоме образует сигнальный комплекс с адаптерами TRAM и TRIF. Этот TRIF-зависимый путь снова приводит к активации IRF3 и продукции интерферонов типа I, но он также активирует позднюю фазу активации NFκB. Активация как поздней, так и ранней фазы NFκB необходима для продукции воспалительных цитокинов. [43]

Медицинское значение [ править ]

Имиквимод (кардинально используемый в дерматологии ) является агонистом TLR7, а его преемник резиквимодом является агонистом TLR7 и TLR8. [47] Недавно резиквимод был исследован в качестве агента для иммунотерапии рака [48], действующего посредством стимуляции связанных с опухолью макрофагов.

Несколько TLR лиганды находятся в стадии клинической разработки или проходят испытания на животных моделей , как адъюванты вакцин , [49] с первым клиническим применением у людей в рекомбинантной вакцине против опоясывающего герпеса в 2017 году, который содержит компонент монофосфориллипида A.

Сообщалось об уровнях экспрессии матричной РНК TLR7 у молочных животных во время естественной вспышки ящура. [50]

Открытие [ править ]

Когда микробы впервые были признаны причиной инфекционных заболеваний, сразу стало ясно, что многоклеточные организмы должны быть способны распознавать их при заражении и, следовательно, способны распознавать молекулы, уникальные для микробов. Большое количество литературы, охватывающей большую часть прошлого века, свидетельствует о поиске ключевых молекул и их рецепторов. Более 100 лет назад Ричард Пфайффер , ученик Роберта Коха , ввел термин « эндотоксин » для описания вещества, вырабатываемого грамотрицательными бактериями, которое может вызывать лихорадку и шок у экспериментальных животных.. В последующие десятилетия эндотоксин был химически охарактеризован и идентифицирован как липополисахарид (ЛПС), продуцируемый большинством грамотрицательных бактерий. Этот липополисахарид является неотъемлемой частью грамотрицательной мембраны и высвобождается при уничтожении бактерии. Другие молекулы (бактериальные липопептиды , флагеллин и неметилированная ДНК), в свою очередь, провоцируют ответ хозяина, который обычно носит защитный характер. Однако эти реакции могут быть вредными, если они чрезмерно продолжительны или интенсивны. Из этого логически следовало, что для таких молекул должны быть рецепторы, способные предупредить хозяина о наличии инфекции, но они оставались неуловимыми в течение многих лет. Толл-подобные рецепторы теперь считаются ключевыми молекулами, которые предупреждают иммунную систему о наличии микробных инфекций .

Прототипичный член семьи, потери рецепторов ( P08953 , Tl) в плодовой мушки дрозофилы , был открыт в 1985 году к 1995 году лауреаты Нобелевской премии Нюсляйн-Фольхард и Эрик Wieschaus и коллег. Он был известен своей функцией развития в эмбриогенезе путем установления спинного - вентральная ось. Он был назван в честь восклицания Кристиан Нюссляйн-Фольхард 1985 года: « Das ist ja toll ! » («Это потрясающе!») В отношении недоразвитой брюшной части личинки плодовой мухи. [3]Она была клонирована в лаборатории Кэтрин Андерсон в 1988 году [51] В 1996 году , потери был найден Жюль А. Гофмана и его коллег играют важную роль в иммунитете мухи к грибковой инфекции , которой она достигается за счет активации синтеза антимикробные пептиды. [17]

Первый зарегистрированный человеческий толл-подобный рецептор был описан Номурой и его коллегами в 1994 году [52], картирован в хромосоме Тагучи и его коллегами в 1996 году. [53] Поскольку иммунная функция толл у дрозофилы тогда не была известна, предполагалось что TIL (теперь известный как TLR1) может участвовать в развитии млекопитающих. Однако в 1991 г. (до открытия TIL) было обнаружено, что молекула, играющая четкую роль в иммунной функции у млекопитающих, рецептор интерлейкина-1 (IL-1), также имела гомологию с toll дрозофилы; цитоплазматические части обеих молекул были подобны. [54]

В 1997 году Чарльз Джейнвей и Руслан Меджитов показали, что толл-подобный рецептор, ныне известный как TLR4, может при искусственном лигировании с использованием антител вызывать активацию определенных генов, необходимых для инициации адаптивного иммунного ответа . [6] Функция TLR 4 как рецептора, воспринимающего ЛПС, была открыта Брюсом А. Бейтлером и его коллегами. [55] Эти исследователи использовали позиционное клонирование, чтобы доказать, что у мышей, которые не могли отвечать на LPS, были мутации, отменяющие функцию TLR4. Это позволило идентифицировать TLR4 как один из ключевых компонентов рецептора LPS.

История Toll-подобных рецепторов

В свою очередь, другие гены TLR были удалены у мышей путем нацеливания на гены, в основном в лаборатории Шизуо Акиры и его коллег. В настоящее время считается, что каждый TLR обнаруживает дискретный набор молекул - некоторые из них микробного происхождения, а некоторые продукты повреждения клеток - и сигнализируют о наличии инфекций. [56]

Гомологи растений toll были открыты Памелой Рональд в 1995 г. (рис XA21) [57] и Томасом Боллером в 2000 г. ( Arabidopsis FLS2). [58]

В 2011 году Бейтлер и Хоффманн были удостоены Нобелевской премии по медицине и физиологии за свою работу. [59] Хоффманн и Акира получили Канадскую международную премию Gairdner в 2011 году. [60]

Примечания и ссылки [ править ]

  1. ^ Mahla RS, Reddy MC, Прасад DV, Кумар H (сентябрь 2013). «Подслащенные PAMPs: роль сахарных комплексов PAMPs в врожденном иммунитете и биологии вакцины» . Границы иммунологии . 4 : 248. DOI : 10.3389 / fimmu.2013.00248 . PMC  3759294 . PMID  24032031 .
  2. ^ Kemball CC, Alirezaei M, Уиттон JL (2010). «Вирусы Коксаки типа B и их взаимодействие с врожденной и адаптивной иммунной системами» . Будущая микробиология . 5 (9): 1329–1347. DOI : 10.2217 / fmb.10.101 . PMC 3045535 . PMID 20860480 .  
  3. ↑ a b Hansson GK, Edfeldt K (июнь 2005 г.). «Плата за проезд у выхода на стенку судна» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 25 (6): 1085–7. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000168894.43759.47 . PMID 15923538 . 
  4. ^ Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P (январь 2007). «[Врожденный иммунитет: структура и функция TLR]» . Médecine / Sciences . 23 (1): 67–73. DOI : 10.1051 / medsci / 200723167 . PMID 17212934 . 
  5. Перейти ↑ Takeda K, Akira S (январь 2005 г.). «Толл-подобные рецепторы при врожденном иммунитете» . Международная иммунология . 17 (1): 1–14. DOI : 10,1093 / intimm / dxh186 . PMID 15585605 . 
  6. ^ a b c Меджитов Р., Престон-Херлберт П., Джейнвей, Калифорния (июль 1997 г.). «Человеческий гомолог белка Toll дрозофилы сигнализирует об активации адаптивного иммунитета» . Природа . 388 (6640): 394–7. Bibcode : 1997Natur.388..394M . DOI : 10.1038 / 41131 . PMID 9237759 . 
  7. ^ a b Шарма Н., Ахаде А.С., Кадри А. (апрель 2013 г.). «Сфингозин-1-фосфат подавляет индуцированную TLR секрецию CXCL8 человеческими Т-клетками» . Журнал биологии лейкоцитов . 93 (4): 521–8. DOI : 10,1189 / jlb.0712328 . PMID 23345392 . 
  8. ↑ Rolls A, Shechter R, London A, Ziv Y, Ronen A, Levy R, Schwartz M (сентябрь 2007 г.). «Толл-подобные рецепторы модулируют нейрогенез гиппокампа взрослых». Природа клеточной биологии . 9 (9): 1081–8. DOI : 10.1038 / ncb1629 . PMID 17704767 . 
  9. ↑ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (сентябрь 2000 г.). «Три новых толл-подобных рецептора млекопитающих: структура гена, экспрессия и эволюция» . Европейская сеть цитокинов . 11 (3): 362–71. PMID 11022119 . 
  10. ^ Чжуан TH, Ulevitch RJ (сентябрь 2000). «Клонирование и характеристика подсемейства человеческих toll-подобных рецепторов: hTLR7, hTLR8 и hTLR9» . Европейская сеть цитокинов . 11 (3): 372–8. PMID 11022120 . 
  11. ^ Табета К., Георгель П., Янссен Э, Дю Х, Хобе К., Крозат К. и др. (Март 2004 г.). «Toll-подобные рецепторы 9 и 3 как важные компоненты врожденной иммунной защиты против цитомегаловирусной инфекции мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (10): 3516–21. Bibcode : 2004PNAS..101.3516T . DOI : 10.1073 / pnas.0400525101 . PMC 373494 . PMID 14993594 .  
  12. ^ a b Roach JC, Glusman G, Rowen L, Kaur A, Purcell MK, Smith KD, et al. (Июль 2005 г.). «Эволюция Toll-подобных рецепторов позвоночных» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (27): 9577–82. Bibcode : 2005PNAS..102.9577R . DOI : 10.1073 / pnas.0502272102 . PMC 1172252 . PMID 15976025 .  
  13. Перейти ↑ Lemaitre B, Hoffmann J (2007). «Хозяин защиты Drosophila melanogaster» . Ежегодный обзор иммунологии . 25 : 697–743. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141615 . PMID 17201680 . 
  14. ^ Valanne S, Ван JH, Ramet M (январь 2011). «Путь передачи сигналов Toll Drosophila» . Журнал иммунологии . 186 (2): 649–56. DOI : 10.4049 / jimmunol.1002302 . PMID 21209287 . 
  15. ^ a b Дудзич Дж. П., Хансон М. А., Яценко И., Кондо С., Леметр Б. (апрель 2019 г.). «Больше, чем черный или белый: сериновые протеазы, регулирующие меланизацию и долевое участие в дрозофиле» . Отчеты по ячейкам . 27 (4): 1050–1061.e3. DOI : 10.1016 / j.celrep.2019.03.101 . PMID 31018123 . 
  16. Перейти ↑ Hanson MA, Hamilton PT, Perlman SJ (октябрь 2016 г.). «Иммунные гены и дивергентные антимикробные пептиды у мух подрода Drosophila» . BMC Evolutionary Biology . 16 (1): 228. DOI : 10,1186 / s12862-016-0805-у . PMC 5078906 . PMID 27776480 .  
  17. ^ a b Леметр B, Николас E, Мишо L, Райххарт JM, Hoffmann JA (сентябрь 1996 г.). «Кассета дорсовентральных регуляторных генов spätzle / Toll / cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых особей дрозофилы» . Cell . 86 (6): 973–83. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80172-5 . PMID 8808632 . 
  18. ^ Issa N, Guillaumot N, Lauret E, Matt N, Schaeffer-Reiss C, Van Dorsselaer A, et al. (Февраль 2018). «Циркулирующая протеаза Персефона является иммунным сенсором для микробной протеолитической активности перед толлинговым путем дрозофилы» . Молекулярная клетка . 69 (4): 539–550.e6. DOI : 10.1016 / j.molcel.2018.01.029 . PMC 5823974 . PMID 29452635 .  
  19. ^ Ferrandon D, Imler JL, Hetru C, Hoffmann JA (ноябрь 2007). «Системный иммунный ответ дрозофилы: зондирование и передача сигналов при бактериальных и грибковых инфекциях». Обзоры природы. Иммунология . 7 (11): 862–74. DOI : 10.1038 / nri2194 . PMID 17948019 . 
  20. ^ Чоудхури M, Ли CF, He Z, Lu Y, Liu XS, Wang YF и др. (Июнь 2019). «Дрозофила» . Журнал биологической химии . 294 (26): 10172–10181. DOI : 10.1074 / jbc.RA118.006804 . PMC 6664172 . PMID 31088910 .  
  21. ^ Lee J, Sayed N, Hunter A, Au KF, Wong WH, Mocarski ES и др. (Октябрь 2012 г.). «Для эффективного перепрограммирования ядер необходима активация врожденного иммунитета» . Cell . 151 (3): 547–58. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.09.034 . PMC 3506423 . PMID 23101625 .  
  22. ^ Mathur R, Oh H, Zhang D, Park SG, Seo J, Koblansky A, et al. (Октябрь 2012 г.). «Мышиная модель инфекции Salmonella typhi» . Cell . 151 (3): 590–602. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.08.042 . PMC 3500584 . PMID 23101627 .  
  23. ^ a b c Если иное не указано в ячейках, то ссылка: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Иммунология . Иллюстрированные обзоры Липпинкотта. Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. п. 17. ISBN 978-0-7817-9543-2.
  24. ^ a b Sabroe I, Dower SK, Whyte MK (ноябрь 2005 г.). «Роль Toll-подобных рецепторов в регуляции миграции нейтрофилов, активации и апоптоза» . Клинические инфекционные болезни . 41 Дополнение 7: S421-6. DOI : 10.1086 / 431992 . PMID 16237641 . 
  25. ^ a b c d Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). «Поучительная роль дендритных клеток в ответах Т-клеток» . Исследования артрита . 4 Приложение 3: S127-32. DOI : 10,1186 / ar567 . PMC 3240143 . PMID 12110131 .  
  26. ^ Gerondakis S, Grumont RJ, Банерджи A (2007). «Регулирование активации и выживания B-клеток в ответ на сигналы TLR». Иммунология и клеточная биология . 85 (6): 471–5. DOI : 10.1038 / sj.icb.7100097 . PMID 17637697 . 
  27. ^ Cario E, Розенберг IM, Брандвайн SL, Бек PL, Reinecker HC, Подольский DK (январь 2000). «Липополисахарид активирует различные сигнальные пути в линиях кишечных эпителиальных клеток, экспрессирующих Toll-подобные рецепторы» . Журнал иммунологии . 164 (2): 966–72. DOI : 10.4049 / jimmunol.164.2.966 . PMID 10623846 . 
  28. ^ Peana М, Zdyb К, S Медичи, Pelucelli А, Симула G, Gumienna-Kontecka Е, Zoroddu МА (декабрь 2017 г.). «Взаимодействие Ni (II) с пептидной моделью эктодомена TLR4 человека». Журнал микроэлементов в медицине и биологии . 44 : 151–160. DOI : 10.1016 / j.jtemb.2017.07.006 . PMID 28965571 . 
  29. ^ Салазар Гонсалес Р. М., Shehata Н, О'Коннелл МДж, Ян Y, Морено-Фернандес Е., Chougnet СА, Aliberti J (2014). «Профилин, полученный из Toxoplasma gondii, вызывает выработку цитокинов, зависимых от толл-подобного рецептора 5 человека» . Журнал врожденного иммунитета . 6 (5): 685–94. DOI : 10.1159 / 000362367 . PMC 4141014 . PMID 24861338 .  
  30. ^ Гуань Y, Ranoa DR, Jiang S, Mutha SK, Ли X, Бодри J, выстукивая RI (май 2010). «Человеческие TLR 10 и 1 имеют общие механизмы врожденного иммунного восприятия, но не передачи сигналов» . Журнал иммунологии . 184 (9): 5094–103. DOI : 10.4049 / jimmunol.0901888 . PMID 20348427 . 
  31. ^ Чжуан - T, Ulevitch RJ (март 2001). «Идентификация hTLR10: нового человеческого Toll-подобного рецептора, предпочтительно экспрессируемого в иммунных клетках». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена . 1518 (1-2): 157–61. DOI : 10.1016 / s0167-4781 (00) 00289-х . PMID 11267672 . 
  32. ^ Хорнанг В, Rothenfusser S, S Britsch, Круг А, Jahrsdörfer В, Т Гис, Эндрес S, Хартманн G (май 2002 г.). «Количественная экспрессия мРНК толл-подобного рецептора 1-10 в клеточных субпопуляциях мононуклеарных клеток периферической крови человека и чувствительность к олигодезоксинуклеотидам CpG» . Журнал иммунологии . Балтимор, Мэриленд: 1950. 168 (9): 4531–7. DOI : 10.4049 / jimmunol.168.9.4531 . PMID 11970999 . CS1 maint: location ( ссылка )
  33. ^ а б Риган Т., Нэлли К., Кармоди Р., Хьюстон А., Шанахан Ф, Макшарри Дж, Бринт Э (декабрь 2013 г.). «Идентификация TLR10 как ключевого медиатора воспалительного ответа на Listeria monocytogenes в эпителиальных клетках кишечника и макрофагах» . Журнал иммунологии . 191 (12): 6084–92. DOI : 10.4049 / jimmunol.1203245 . PMID 24198280 . 
  34. ^ Яровинский Ф., Чжан Д., Андерсен Дж. Ф., Банненберг Г.Л., Серхан С.Н., Хайден М.С. и др. (Июнь 2005 г.). «Активация TLR11 дендритных клеток простейшим профилин-подобным белком» . Наука . 308 (5728): 1626–9. Bibcode : 2005Sci ... 308.1626Y . DOI : 10.1126 / science.1109893 . PMID 15860593 . 
  35. ^ Pifer R, Бенсон A, Стердж CR, Яровинский F (февраль 2011). «UNC93B1 необходим для активации TLR11 и IL-12-зависимой устойчивости хозяина к Toxoplasma gondii» . Журнал биологической химии . 286 (5): 3307–14. DOI : 10.1074 / jbc.M110.171025 . PMC 3030336 . PMID 21097503 .  
  36. ^ Koblansky А.А., Янкович Д, О , Н, S Hieny, Sungnak Вт, Матхур Р, и др. (Январь 2013). «Распознавание профилина Toll-подобным рецептором 12 имеет решающее значение для устойчивости хозяина к Toxoplasma gondii» . Иммунитет . 38 (1): 119–30. DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.09.016 . PMC 3601573 . PMID 23246311 .  
  37. ^ Мишра BB, Gundra UM, Тил JM (декабрь 2008). «Экспрессия и распределение Toll-подобных рецепторов 11-13 в головном мозге при нейроцистицеркозе мышей» . Журнал нейровоспаления . 5 : 53. DOI : 10,1186 / 1742-2094-5-53 . PMC 2631477 . PMID 19077284 .  
  38. ↑ Shi Z, Cai Z, Sanchez A, Zhang T, Wen S, Wang J и др. (Февраль 2011 г.). «Новый Toll-подобный рецептор, распознающий вирус везикулярного стоматита» . Журнал биологической химии . 286 (6): 4517–24. DOI : 10.1074 / jbc.M110.159590 . PMC 3039399 . PMID 21131352 .  
  39. ^ Ольденбург М., Крюгер А., Ферстл Р., Кауфманн А., Нис Г., Зигмунд А. и др. (Август 2012 г.). «TLR13 распознает бактериальную 23S рРНК, лишенную модификаций, формирующих устойчивость к эритромицину». Наука . 337 (6098): 1111–5. Bibcode : 2012Sci ... 337.1111O . DOI : 10.1126 / science.1220363 . PMID 22821982 . 
  40. ^ Hochrein H, Kirschning CJ (март 2013). «Бактерии уклоняются от иммунного распознавания через TLR13 и связывания своей 23S рРНК с помощью антибиотиков MLS с помощью тех же механизмов» . Онкоиммунология . 2 (3): e23141. DOI : 10.4161 / onci.23141 . PMC 3661153 . PMID 23802068 .  
  41. ^ Hoebe К, Д Х, Georgel Р, Янссны Е, Tabeta К, Ким О., и др. (Август 2003 г.). «Идентификация Lps2 как ключевого преобразователя MyD88-независимой сигнализации МДП». Природа . 424 (6950): 743–8. Bibcode : 2003Natur.424..743H . DOI : 10,1038 / природа01889 . PMID 12872135 . 
  42. ^ Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H и др. (Декабрь 2000 г.). «Toll-подобный рецептор распознает бактериальную ДНК». Природа . 408 (6813): 740–5. Bibcode : 2000Natur.408..740H . DOI : 10.1038 / 35047123 . PMID 11130078 . 
  43. ^ a b c d Кавай Т., Акира С. (май 2010 г.). «Роль рецепторов распознавания образов в врожденном иммунитете: обновленная информация о Toll-подобных рецепторах». Иммунология природы . 11 (5): 373–84. DOI : 10.1038 / ni.1863 . PMID 20404851 . 
  44. ^ Шигеока А.А., Хольшер Т.Д., Кинг А.Дж., Холл Ф.В., киоски ВБ, Тобиас П.С. и др. (Май 2007 г.). «TLR2 конститутивно экспрессируется в почках и участвует в ишемическом повреждении почек через MyD88-зависимые и независимые пути» . Журнал иммунологии . 178 (10): 6252–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.10.6252 . PMID 17475853 . 
  45. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х, Уэмацу С., Хосино К., Кайсё Т. и др. (Ноябрь 2003 г.). «TRAM специфически участвует в опосредованном Toll-подобным рецептором 4 MyD88-независимом сигнальном пути». Иммунология природы . 4 (11): 1144–50. DOI : 10.1038 / ni986 . PMID 14556004 . 
  46. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Санджо Х., Уэмацу С., Кайсё Т. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Важная роль TIRAP в активации сигнального каскада, разделяемого TLR2 и TLR4». Природа . 420 (6913): 324–9. Bibcode : 2002Natur.420..324Y . DOI : 10,1038 / природа01182 . PMID 12447441 . 
  47. ^ Питер Фрич (2004). Dermatologie Venerologie: Grundlagen. Клиника. Атлас (на немецком языке). Берлин: Springer. ISBN 3-540-00332-0.
  48. ^ Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS и др. (Август 2018). «Наночастицы, нагруженные агонистами TLR7 / 8, способствуют поляризации связанных с опухолью макрофагов для усиления иммунотерапии рака». Природа Биомедицинская инженерия . 2 (8): 578–588. DOI : 10.1038 / s41551-018-0236-8 . PMID 31015631 . 
  49. ^ Тусси Д.Н., Massari P (апрель 2014). «Иммунный адъювантный эффект молекулярно определенных лигандов толл-подобных рецепторов» . Вакцины . 2 (2): 323–53. DOI : 10.3390 / Vacines2020323 . PMC 4494261 . PMID 26344622 .  
  50. ^ http://ibic.lib.ku.ac.th/e-bulletin/IBBU201703005.pdf
  51. Перейти ↑ Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV (январь 1988 г.). «Ген Toll дрозофилы, необходимый для дорсально-вентральной эмбриональной полярности, по-видимому, кодирует трансмембранный белок». Cell . 52 (2): 269–79. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90516-8 . PMID 2449285 . 
  52. ^ Nomura N, N Миядзима, Sazuka Т, Танака А, Kawarabayasi Y, Сато С, и др. (1994). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. I. Кодирующие последовательности 40 новых генов (KIAA0001-KIAA0040), выведенные путем анализа случайно отобранных клонов кДНК из незрелых миелоидных клеток человека линии KG-1» . Исследования ДНК . 1 (1): 27–35. DOI : 10.1093 / dnares / 1.1.27 . PMID 7584026 . 
  53. Перейти ↑ Taguchi T, Mitcham JL, Dower SK, Sims JE, Testa JR (март 1996). «Хромосомная локализация TIL, гена, кодирующего белок, родственный трансмембранному рецептору Toll дрозофилы, в хромосоме 4p14 человека». Геномика . 32 (3): 486–8. DOI : 10.1006 / geno.1996.0150 . PMID 8838819 . 
  54. ^ Гей - Джерси, Кит FJ (май 1991). «Toll и рецептор IL-1 дрозофилы». Природа . 351 (6325): 355–6. Bibcode : 1991Natur.351..355G . DOI : 10.1038 / 351355b0 . PMID 1851964 . 
  55. ^ Poltorak A, He X, Смирнова I, Лю М.Ю., Ван Хаффель C, Du X и ​​др. (Декабрь 1998 г.). «Нарушение передачи сигналов LPS у мышей C3H / HeJ и C57BL / 10ScCr: мутации в гене Tlr4». Наука . 282 (5396): 2085–8. Bibcode : 1998Sci ... 282.2085P . DOI : 10.1126 / science.282.5396.2085 . PMID 9851930 . 
  56. ^ Хосино К., Такеучи О, Кавай Т., Санджо Х., Огава Т., Такеда Ю. и др. (Апрель 1999 г.). «Передний край: мыши с дефицитом Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) гипореактивны к липополисахариду: данные о TLR4 как продукте гена Lps». Журнал иммунологии . 162 (7): 3749–52. PMID 10201887 . 
  57. ↑ Song WY, Wang GL, Chen LL, Kim HS, Pi LY, Holsten T и др. (Декабрь 1995 г.). «Рецепторный киназоподобный белок, кодируемый геном устойчивости к болезням риса, Xa21» . Наука . 270 (5243): 1804–6. Bibcode : 1995Sci ... 270.1804S . DOI : 10.1126 / science.270.5243.1804 . PMID 8525370 . 
  58. Перейти ↑ Gómez-Gómez L, Boller T (июнь 2000 г.). «FLS2: киназа, подобная рецептору LRR, участвующая в восприятии бактериального элиситора флагеллина у Arabidopsis». Молекулярная клетка . 5 (6): 1003–11. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80265-8 . PMID 10911994 . 
  59. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011" . Nobel Media AB . 3 октября 2011 г.
  60. Перейти ↑ Mitchell B (23 марта 2011 г.). «Доктор БК получил престижную медицинскую премию» . Звезда .

См. Также [ править ]

  • NOD-подобный рецептор
  • Иммунологический адъювант
  • RIG-I-подобный рецептор

Внешние ссылки [ править ]

  • Toll-Like + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Toll + белок, + Drosophila в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • TollML: Toll-подобные рецепторы и лиганды базы данных в Мюнхенском университете
  • Семейство толл-подобных рецепторов врожденных иммунных рецепторов (pdf)
  • Путь к толл-подобным рецепторам
  • [1]