| TLR2 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TLR2 , CD282, TIL4, толл-подобный рецептор 2 | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM: 603028 MGI: 1346060 HomoloGene: 20695 GeneCard: TLR2 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 4: 153,68 - 153,71 Мб | Chr 3: 83,84 - 83,84 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Toll-подобный рецептор 2 , также известный как TLR2 является белком , который в организме человека кодируется TLR2 гена . [5] TLR2 также был обозначен как CD282 ( кластер дифференцировки 282). TLR2 является одним из толл-подобных рецепторов и играет роль в иммунной системе . TLR2 - это мембранный белок , рецептор, который экспрессируется на поверхности определенных клеток, распознает чужеродные вещества и передает соответствующие сигналы клеткам иммунной системы.
Функция [ править ]
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства Toll-подобных рецепторов (TLR), которые играют фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLR являются высококонсервативными от дрозофилы до человека и имеют структурное и функциональное сходство. Они распознают ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют производство цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют разные паттерны экспрессии. Этот ген наиболее широко экспрессируется в лейкоцитах периферической крови и опосредует реакцию хозяина на грамположительные бактерии [6]и дрожжи через стимуляцию NF-κB . [7]
В кишечнике, TLR2 регулирует экспрессию CYP1A1 , [8] , который является ключевым ферментом в детоксикации канцерогенных полициклических ароматических углеводородов , такие как бензо (а) пирен . [9]
Фон [ править ]
Иммунная система распознает чужеродные патогены и устраняет их. Это происходит в несколько этапов. На ранней стадии воспаления патогены распознаются уже присутствующими антителами (врожденными или приобретенными в результате предшествующей инфекции; см. Также перекрестную реактивность ). Компоненты иммунной системы (например, комплемент ) связаны с антителами и хранятся рядом, в резерве, чтобы отключить их посредством фагоцитоза клетками-мусорщиками (например, макрофагами ). Дендритные клетки также способны фагоцитировать, но не делают этого с целью прямого устранения патогенов. Скорее они проникают в селезенку илимфатические узлы , и каждый из них представляет компоненты антигена , в результате чего образуются специфические антитела, распознающие именно этот антиген.
Однако эти новообразованные антитела при острой инфекции поступают слишком поздно, поэтому то, что мы называем «иммунологией», составляет лишь вторую половину процесса. Поскольку эта фаза всегда начинается слишком поздно, чтобы играть существенную роль в процессе защиты, перед ней применяется принцип более быстрого действия, который встречается только в формах жизни, которые филогенетически более высокоразвиты.
Здесь в игру вступают так называемые рецепторы распознавания образов . Это относится к рецепторам, которые распознают грубые, в первую очередь структурные особенности молекул, не врожденных для организма-хозяина. К ним относятся, например, липиды с совершенно другой базовой химической структурой. Такие рецепторы напрямую связаны с клетками иммунной системы и вызывают немедленную активацию их соответствующих неспецифических иммунных клеток.
Ярким примером такого чужеродного лиганда является бактериальный эндотоксин , действие которого известно из поколения в поколение. Попадая в кровоток, он вызывает систематическую активацию ранней фазы ответа со всеми побочными эффектами септического шока . В лаборатории это известно как феномен Шварцмана . Предполагаемый эффект - мобилизовать организм, так сказать, на борьбу и устранить большинство болезнетворных микроорганизмов.
Механизм [ править ]
Как рецептор мембранной поверхности, TLR2 распознает многие бактериальные , грибковые , вирусные и некоторые эндогенные вещества. Как правило, это приводит к захвату (интернализации, фагоцитозу ) связанных молекул эндосомами / фагосомами и к клеточной активации; таким образом, такие элементы врожденного иммунитета, как макрофаги, PMN и дендритные клетки, берут на себя функции неспецифической иммунной защиты, B1a и MZ B-клетки формируют первые антитела, и в процессе начинается образование специфических антител. Цитокины, участвующие в этом, включают фактор некроза опухоли альфа.(TNF-α) и различные интерлейкины ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). До того, как были известны TLR, некоторые из упомянутых веществ были классифицированы как модуляны . Из-за структуры цитокинов, которая больше соответствует T h 1 , в большинстве экспериментальных моделей наблюдается иммунное отклонение в этом направлении от характеристик T h 2 . Конъюгаты разрабатываются как вакцины или уже используются без каких-либо предварительных сведений.
Особенностью, впервые обнаруженной в 2006 году, является экспрессия TLR2 на Treg (тип Т-клеток), которые подвергаются как TCR- контролируемой пролиферации, так и функциональной инактивации. Это приводит к торможению ранней фазы воспаления и образованию специфических антител. После уменьшения количества патогенов присутствуют многие патоген-специфичные Treg, которые теперь без сигнала TLR2 становятся активными и ингибируют специфические и воспалительные иммунные реакции (см. Также TNF-β , IL-10 ). Более ранняя литература, приписывающая прямой стимулирующий иммунитет эффект через TLR2 данной молекуле, должна интерпретироваться в свете того факта, что используемые нокауты TLR2 обычно имеют очень мало Treg.
Сообщается о функционально релевантных полиморфизмах , которые вызывают функциональные нарушения и, таким образом, в целом снижают выживаемость, в частности, при инфекциях / сепсисе, вызванных грамположительными бактериями.
Передача сигнала изображена под Toll-подобным рецептором .
Выражение [ править ]
TLR2 экспрессируется на микроглии , шванновских клетках , моноцитах , макрофагах, дендритных клетках, полиморфно-ядерных лейкоцитах (PMN или PML), B-клетках (B1a, MZ B, B2) и T-клетках , включая Treg ( CD4 + CD25 + регуляторные T-клетки ). В некоторых случаях он встречается в гетеродимере (комбинированной молекуле), например, в паре с TLR-1 или TLR-6 . TLR2 также находится в эпителии из дыхательных путей , легочных альвеол , почечных канальцах , иКапсулы Боумена в почечных тельцах . TLR2 также экспрессируется эпителиальными клетками кишечника и субнаборками мононуклеарных клеток собственной пластинки в желудочно-кишечном тракте [10] . В коже он обнаруживается на кератиноцитах и сальных железах ; Здесь индуцируется spc1 , что приводит к образованию бактерицидного кожного сала .
Рак [ править ]
Гена TLR2 наблюдается постепенно подавляется в папилломы человека -позитивных неопластических кератиноцитов , полученных из шейки матки предраковых поражений на разных уровнях злокачественности. [11] По этой причине TLR2, вероятно, связан с онкогенезом и может быть потенциальным прогностическим маркером прогрессирования пренеопластических поражений шейки матки . [11]
Агонисты [ править ]
Сообщалось, что следующие лиганды являются агонистами толл-подобного рецептора 2:
| Агонист | Организм |
| Липотейхоевая кислота | Грамположительные бактерии |
| атипичный ЛПС | Лептоспироз и десневая порфиромонада |
| MALP-2 и MALP-404 ( липопротеины ) | Микоплазма |
| - | Chlamydophila pneumoniae |
| OspA | Borrelia burgdorferi ( болезнь Лайма ) |
| Порин | Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae |
| Смеси антигенов | Cutibacterium acnes |
| LcrV | Иерсиния |
| Липоманнан | Mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis. |
| GPI якорь | Trypanosoma cruzi |
| Лизофосфатидилсерин | Schistosoma mansoni |
| Липофосфогликан (LPG) | Leishmania major |
| Гликофосфатидилинозитол (GPI) | Плазмодий falciparum |
| Зимозан ( бета-глюкан ) | Saccharomyces cerevisiae |
| - | Malassezia ( комменсальные дрожжи) |
| Смеси антигенов | Aspergillus fumigatus , Candida albicans |
| hsp60 , как переносчик пептидов и адъювант для презентации антигена | - |
| Гликопротеин (gH / gL, gB) [12] | Вирус простого герпеса |
| - | Вирус ветряной оспы |
| - | Цитомегаловирус (ЦМВ) |
| Гемагглютинин | Корь |
Взаимодействия [ править ]
Белковые взаимодействия [ править ]
Было показано, что TLR 2 взаимодействует с TLR 1 [13] и TOLLIP . [14]
Белок-лигандные взаимодействия [ править ]
TLR2 находится на плазматической мембране, где он реагирует на липидсодержащие PAMP, такие как липотейхоевая кислота и ди- и триацилированные цистеин-содержащие липопептиды. Он делает это путем образования димерных комплексов с TLR 1 или TLR6 на плазматической мембране. [15] TLR2 взаимодействие с малярийной glycophosphatidylinositols из Plasmodium малярийного было показано в [16] и подробная структура TLR-GPI взаимодействий вычислительно предсказать. [17]
Полиморфизмы генов [ править ]
Были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TLR2 [18], и для некоторых из них сообщалось о связи с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у тяжелобольных пациентов. [19] Не было обнаружено связи с возникновением тяжелой стафилококковой инфекции. [20] Более того, недавнее исследование показало, что rs111200466, полиморфизм вставки / делеции промотора TLR2, является фактором прогноза прогрессирования ВИЧ-1. Авторы показали корреляцию полиморфизма с более быстрым прогрессированием к исходу CD4 + <200 клеток / мкл для носителей делеционного аллеля. [21]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000137462 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027995 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рок FL, Hardiman G, Тиманс JC, Kastelein Р.А., Базан JF (январь 1998). «Семейство человеческих рецепторов, структурно связанных с Drosophila Toll» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (2): 588–93. Bibcode : 1998PNAS ... 95..588R . DOI : 10.1073 / pnas.95.2.588 . PMC 18464 . PMID 9435236 .
- ^ Боррьелло S, Николо C, Делог G, Pandolfi F, F Риа (2011). «TLR2: перекресток между инфекциями и аутоиммунитетом?» . Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 24 (3): 549–56. DOI : 10.1177 / 039463201102400301 . PMID 21978687 .
- ^ «Энтрез Джин: TLR2» .
- ^ Do К.Н., Финк Л., Jensen TE, Готье L, Parlesak A (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1» . PLOS ONE . 7 (3): e32309. Bibcode : 2012PLoSO ... 732309D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0032309 . PMC 3307708 . PMID 22442665 .
- ^ Uno S, Далтон TP, Драгин N, Каррен CP, Derkenne S, Миллер М. Л., Shertzer HG, Гонсалес FJ, Nebert DW (апрель 2006). «Пероральный бензо [а] пирен в линиях мышей, нокаутированных по Cyp1: CYP1A1 важен для детоксикации, метаболизм CYP1B1 необходим для иммунного повреждения независимо от общей нагрузки на организм и скорости выведения». Молекулярная фармакология . 69 (4): 1103–14. DOI : 10,1124 / mol.105.021501 . PMID 16377763 . S2CID 10834208 .
- ^ Cario E (ноябрь 2008). «Барьерно-защитная функция кишечного эпителиального Toll-подобного рецептора 2» . Иммунология слизистой оболочки . Приложение 1: S62-6. DOI : 10.1038 / mi.2008.47 . PMID 19079234 .
- ^ a b Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании неоплазии шейки матки, выявленные с помощью микроматричного анализа неопластических кератиноцитов шейки матки». J. Cell Physiol . 230 (4): 802–812. DOI : 10.1002 / jcp.24808 . PMID 25205602 . S2CID 24986454 .
- ↑ Леони, Валерио; Джанни, Татьяна; Сальвиоли, Стефано; Кампаделли-Фиуме, Габриэлла (15.06.2012). «Гликопротеины вируса простого герпеса gH / gL и gB связывают толл-подобный рецептор 2, и растворимого gH / gL достаточно для активации NF-κB» . Журнал вирусологии . 86 (12): 6555–6562. DOI : 10,1128 / JVI.00295-12 . ISSN 0022-538X . PMC 3393584 . PMID 22496225 .
- ↑ Takeuchi O, Sato S, Horiuchi T, Hoshino K, Takeda K, Dong Z, Modlin RL, Akira S (июль 2002 г.). «Передний край: роль Toll-подобного рецептора 1 в опосредовании иммунного ответа на микробные липопротеины» . Журнал иммунологии . 169 (1): 10–4. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.1.10 . PMID 12077222 .
- ↑ Zhang G, Ghosh S (март 2002 г.). «Отрицательная регуляция передачи сигналов, опосредованной toll-подобным рецептором, с помощью Tollip» . Журнал биологической химии . 277 (9): 7059–65. DOI : 10.1074 / jbc.M109537200 . PMID 11751856 .
- ^ Botos I, Сегал Д. М., Дэвис DR (апрель 2011). «Структурная биология Toll-подобных рецепторов» . Структура . 19 (4): 447–59. DOI : 10.1016 / j.str.2011.02.004 . PMC 3075535 . PMID 21481769 .
- ^ Zhu J, Krishnegowda G, Li G, Говда DC (июль 2011). «Провоспалительные реакции гликозилфосфатидилинозитолов (GPI) Plasmodium falciparum в основном опосредованы узнаванием TLR2 / TLR1» . Экспериментальная паразитология . 128 (3): 205–11. DOI : 10.1016 / j.exppara.2011.03.010 . PMC 3100359 . PMID 21439957 .
- ^ Durai P, Govindaraj RG, Choi S (декабрь 2013). «Структура и динамическое поведение подсемейства Toll-подобных рецепторов 2, запускаемое малярийными гликозилфосфатидилинозитами Plasmodium falciparum» . Журнал FEBS . 280 (23): 6196–212. DOI : 10.1111 / febs.12541 . PMC 4163636 . PMID 24090058 .
- ↑ Schröder NW, Schumann RR (март 2005 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы Toll-подобных рецепторов и восприимчивость к инфекционным заболеваниям». Ланцет. Инфекционные болезни . 5 (3): 156–64. DOI : 10.1016 / S1473-3099 (05) 01308-3 . PMID 15766650 .
- ^ Нахтигаль I, Тамаркин A, Tafelski S, Weimann A, Ротбарт A, S Heim, Wernecke KD, Spies C (февраль 2014). «Полиморфизм генов толл-подобных рецепторов 2 и 4 связан с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (1): 93–110. DOI : 10.1177 / 0300060513504358 . PMID 24366499 .
- Перейти ↑ Moore CE, Segal S, Berendt AR, Hill AV, Day NP (ноябрь 2004 г.). «Отсутствие ассоциации между полиморфизмом Toll-подобного рецептора 2 и восприимчивостью к тяжелому заболеванию, вызываемому Staphylococcus aureus» . Клинико-диагностическая лаборатория иммунологии . 11 (6): 1194–7. DOI : 10,1128 / CDLI.11.6.1194-1197.2004 . PMC 524778 . PMID 15539529 .
- ^ Laplana M, Bravo MJ, Фернандес-Fuertes M, Ruiz-Garcia C, Аларкон-Martin E де Диос Colmenero J, Caruz A, Fibla J, Real LM, Royo JL (декабрь 2020). «Делеция промотора Toll-подобного рецептора 2 с -196 до -174 влияет на уровни CD4 на фоне прогрессирования инфекции вируса иммунодефицита человека». Журнал инфекционных болезней . 222 (12): 2007–2011. DOI : 10.1093 / infdis / jiaa327 . PMID 32516401 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Адерем А., Улевич Р.Дж. (август 2000 г.). «Толл-подобные рецепторы в индукции врожденного иммунного ответа». Природа . 406 (6797): 782–7. DOI : 10.1038 / 35021228 . PMID 10963608 . S2CID 4410405 .
- Эй Б., Эйкинг А., Клепак М., Зальцман Н.Х., Гетерт Дж.Р., Рюнци М., Шмид К.В., Геркен Г., Подольский Д.К., Карио Е. (июнь 2013 г.). «Потеря TLR2 усугубляет спонтанный колит при дефиците MDR1A через комменсально индуцированный пироптоз» . J. Immunol . 190 (11): 5676–88. DOI : 10.4049 / jimmunol.1201592 . PMC 3659955 . PMID 23636052 .
- Муцио М., Полентарутти Н., Босисио Д., Манодж Кумар П.П., Мантовани А. (октябрь 2000 г.). «Семейство Toll-подобных рецепторов и сигнальный путь». Сделки Биохимического Общества . 28 (5): 563–6. DOI : 10,1042 / bst0280563 . PMID 11044375 .
- Халлман М., Рэмет М., Эзековиц Р.А. (сентябрь 2001 г.). «Толл-подобные рецепторы как сенсоры патогенов». Педиатрические исследования . 50 (3): 315–21. DOI : 10.1203 / 00006450-200109000-00004 . PMID 11518816 . S2CID 24420705 .
- Дзярский Р., Гупта Д. (2001). «Роль MD-2 в TLR2- и TLR4-опосредованном распознавании грамотрицательных и грамположительных бактерий и активации генов хемокинов» . Журнал исследований эндотоксинов . 6 (5): 401–5. DOI : 10.1177 / 09680519000060050101 . PMID 11521063 .
- Льен Э., Ингаллс Р. Р. (январь 2002 г.). «Толл-подобные рецепторы». Реанимационная медицина . 30 (1 приложение): S1-11. DOI : 10.1097 / 00003246-200201001-00001 . PMID 11782555 .
- Сюй Д., Комай-Кома М., Лев Ф.Я. (февраль 2005 г.). «Экспрессия и функция Toll-подобного рецептора на Т-клетках». Клеточная иммунология . 233 (2): 85–9. DOI : 10.1016 / j.cellimm.2005.04.019 . PMID 15950961 .
- Лоренц Э (2007). «Экспрессия TLR2 и TLR4 при бактериальных инфекциях». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (32): 4185–93. DOI : 10,2174 / 138161206778743547 . PMID 17100621 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .
