Семейство интерлейкинов-1 ( семейство IL-1 ) представляет собой группу из 11 цитокинов, которые играют центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные инсульты.
Интерлейкин-1/18 | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | IL1 | |||||||
Pfam | PF00340 | |||||||
ИнтерПро | IPR000975 | |||||||
PROSITE | PDOC00226 | |||||||
SCOP2 | 1i1b / SCOPe / SUPFAM | |||||||
|
Открытие
Открытие этих цитокинов началось с изучения патогенеза лихорадки . В 1943–1948 гг. Эли Менкин и Пол Бисон изучали лихорадочные свойства белков, выделяемых клетками перитонеального экссудата кроликов . За этими исследованиями последовали вклады нескольких исследователей, которых в первую очередь интересовала связь между лихорадкой и инфекцией / воспалением. [1] Термин «интерлейкин» был основан на оптимизации растущего числа биологических свойств, приписываемых растворимым факторам макрофагов и лимфоцитов . ИЛ-1 был названием, данным продукту макрофага, тогда как ИЛ-2 был использован для определения продукта лимфоцитов. На момент присвоения этих названий не было известно об анализе аминокислотной последовательности, и эти термины использовались для определения биологических свойств.
В 1985 году сообщалось, что две отдельные, но отдаленно связанные комплементарные ДНК, кодирующие белки, обладающие активностью человеческого IL-1, были выделены из библиотеки кДНК макрофагов, что определило двух отдельных членов семейства IL-1 - IL-1α и IL-1β . [2] [3] [4]
Суперсемейство интерлейкинов-1
Семейство IL-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегринов на лейкоцитах и эндотелиальных клетках регулируют и инициируют воспалительные реакции. [5]
IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными членами, поскольку они были обнаружены первыми и обладают сильным провоспалительным действием. У них есть естественный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают бета-трилистник и связывают рецептор IL-1 (IL-1R) и активируют передачу сигналов через адаптер MyD88, что описано в разделе «Сигнализация» на этой странице. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания рецептора. [5] [6] [7]
Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные о последовательности и анатомии хромосом предполагают, что они образовались в результате серии дупликаций генов лиганда прото-IL-1β. [8] Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются предковыми членами семьи, разделяющими общая родословная. [8] Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и данных о последовательности или хромосомной анатомии недостаточно, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. IL-33 и IL-18 были включены в суперсемейство IL-1 из-за структурного сходства, перекрытия функций и рецепторов, участвующих в их передаче сигналов. [8] [9] [10]
Синтез
Все члены семейства IL-1, за исключением IL-1Ra , сначала синтезируются как белок-предшественник , что означает, что он синтезируется как длинная форма белка, который должен быть протеолитически расщеплен до более короткой активной молекулы, которая является обычно называется зрелым белком . Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнального пептида для процессинга и секреции, и ни один из них не обнаружен в Гольджи ; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. Сходная особенность IL-1α и IL-33 заключается в том, что их формы-предшественники могут связываться с их соответствующими рецепторами и могут активировать передачу сигнала. Но это не является общим признаком для всех членов семейства IL-1, поскольку формы предшественников IL-1β и IL-18 не связывают свои рецепторы и требуют протеолитического расщепления либо внутриклеточной каспазой-1, либо внеклеточными нейтрофильными протеазами . [5]
Номенклатура
Суперсемейство интерлейкинов-1 состоит из 11 членов, которые имеют сходную структуру генов , хотя первоначально оно содержало только четыре члена: IL-1α , IL-1β , IL-1Ra и IL-18 . После открытия еще 5 членов обновленная номенклатура была общепринятой, в которую вошли все члены семейства цитокинов IL-1 . Старые члены IL-1 были переименованы в IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 и IL-1F4. [11]
Но по новым веяниям в номенклатуре вернулись старые названия семейства Ил-1. В 2010 году лаборатории по всему миру пришли к выводу, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более знакомы общенаучным знаниям. В соответствии с этим они предположили, что IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 должны получить новые названия IL-36α , IL-36β и IL-36γ , хотя они кодируются разными генами , они используют один и тот же рецепторный комплекс IL. -1Rrp2 и корецептор IL-1RAcP и доставляют почти идентичные сигналы. В номенклатуре также предлагается переименовать IL-1F5 в IL-36Ra , поскольку он действует как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ, подобно тому, как IL-1Ra работает с IL-1α и IL-1β. Другой пересмотренный вариант заключался в переименовании IL-1F7 в IL-37, поскольку этот подавляющий цитокин имеет множество вариантов сплайсинга , их следует называть IL-37a, IL-37b и так далее. Для Ил-1Ф10 есть зарезервированное название ИЛ-38. [12]
Имя | Фамилия | Рецептор | Корецептор | Имущество | Хромосомное расположение |
---|---|---|---|---|---|
ИЛ-1α | ИЛ-1Ф1 | IL-1RI | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q14 |
ИЛ-1β | Ил-1Ф2 | IL-1RI | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q14 |
IL-1Ra | Ил-1Ф3 | IL-1RI | NA | Антагонист IL-1α, IL-1β | 2q14.2 |
Ил-18 | Ил-1Ф4 | IL-18Rα | IL-18Rβ | Провоспалительный | 11q22.2-q22.3 |
ИЛ-36Ra | Ил-1Ф5 | IL-1Rrp2 | NA | Антагонист IL-36α, IL-36β, IL-36γ | 2q14 |
ИЛ-36α | Ил-1Ф6 | IL-1Rrp2 | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q12 - q14.1 |
Ил-37 | Ил-1Ф7 | Неизвестный | Неизвестный | Противовоспалительное средство | 2q12 - q14.1 |
ИЛ-36β | Ил-1Ф8 | IL-1Rrp2 | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q14 |
ИЛ-36γ | IL1-F9 | IL-1Rrp2 | IL-1RAcP | Провоспалительный | 2q12 - q21 |
Ил-38 | Ил-1Ф10 | IL-1Rrp2 | Неизвестный | Противовоспалительное средство | 2к13 |
Ил-33 | Ил-1Ф11 | ST2 | IL-1RAcP | Th2 ответы, провоспалительные | 9п24.1 |
[5] [13] [14]
Сигнализация
IL-1α и IL-1β связываются с одной и той же молекулой рецептора, которая называется рецептором IL-1 типа I ( IL-1R I). Существует третий лиганд этого рецептора - на антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1ra), который не активирует вниз по течению сигнализации, так что он действует в качестве ингибитора IL-1 & alpha ; и передачи сигналов IL-1, конкурируя с ними за сайты связывания из рецептор . [5] [15]
IL-1α или IL-1β сначала связываются с первой внеклеточной цепью IL-1RI, которая рекрутирует дополнительный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептором и необходим для передачи сигнала, а также необходим для активации IL-1RI IL-18 и IL-33 . [15]
После образования рецепторного гетеродимерного комплекса, который собирается с помощью IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL-1RAcP, два внутриклеточных адапторных белка собираются консервативными цитозольными областями, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) доменами. . Их называют геном 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки ( MYD88 ) и протеинкиназой, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. Фосфорилирование IRAK4 сопровождается фосфорилированием IRAK1 , IRAK2 и фактора, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. . TRAF6 является убиквитиной E3 лигазы , что в связи с убиквитиным-конъюгацией фермента (убиквитин Е2 лигаза) сложные присоединяет K63-связанным полиубиквитин цепь на некоторые из ИЛ-1signaling промежуточных продуктов , например , TGF-бета-активируемой протеинкиназа ( TAK-1 ) . Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и MEKK3 . [15] Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB , AP-1 , N-терминальная киназа c-Jun (JNK) и p38 MAPK . [15] [16]
Предшественник IL-1α и зрелый IL-1β не имеют сигнального пептида, который должен направлять их в эндоплазматический / зависимый от Гольджи путь секреции, и они секретируются нетрадиционным путем секреции белка , механизм и регуляция которого неизвестны. [17]
Биологическая активность
IL-1 интенсивно продуцируется тканевыми макрофагами , моноцитами , фибробластами и дендритными клетками , но также экспрессируется B-лимфоцитами , NK-клетками , микроглией и эпителиальными клетками . Они составляют важную часть воспалительной реакции организма на инфекцию . Эти цитокины увеличивают экспрессию факторов адгезии на эндотелиальных клетках, что делает возможной трансмиграцию (также называемую диапедезом ) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты , лимфоциты и другие, к участкам инфекции. Они также влияют на деятельность гипоталамуса , центра терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела ( лихорадке ). Именно поэтому ИЛ-1 называют эндогенным пирогеном . Помимо лихорадки, IL-1 также вызывает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность), вазодилатацию и гипотензию . [9] [17]
ИЛ-1α
IL-1α представляет собой «цитокин с двойной функцией», что означает, что он играет роль в ядре , влияя на транскрипцию , а также на его эффекты, опосредованные внеклеточными рецепторами, в качестве классического цитокина . Ил-33 также принадлежит к этой группе. [18]
IL-1α синтезируются в виде белка - предшественника и конститутивно хранятся в цитоплазме в клетки из мезенхимального происхождения и в эпителиальных клетках . Напротив, моноциты и макрофаги не содержат предварительно сформированных предшественников IL-1α, а вместо этого полагаются на синтез de novo. IL-1α - предшественник подвергается обработке с целью его зрелой форме 17-кДа на Ca2 + -активированную протеазы , кальпаином . Процессинг высвобождает продукт расщепления N-концевого белка массой 16 кДа (ppIL-1α), который содержит последовательность ядерной локализации (NLS), и перемещается в ядро , функционируя как фактор транскрипции . Предшественник IL-1α, который имеет как N-концевые, так и C-концевые домены, взаимодействующие с рецепторами, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP). DAMPs , также известные как alarmins , распознаются клетками врожденного иммунитета рецепторами распознавания образов (PRR) и действуют как сигналы опасности для иммунной системы . Короче говоря, DAMP высвобождаются из подвергнутых стрессу клеток, которые подвергаются некрозу или пироптозу, а их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильной укладки и других окислительных изменений этих молекул в контексте измененного pH они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которые не должны находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекцией , травмой , ишемией , гипоксией , ацидозом и лизисом комплемента . Молекула - предшественник IL-33 действует аналогично молекуле DAMP. [18]
Воспалительные реакции в отсутствие инфекции (например, ишемия) зависят только от передачи сигналов IL-1α через рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не от передачи сигналов TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секрецию IL-1β из моноцитов , поэтому инициатором иммунных ответов, вероятно, является предшественник IL-1α за счет индукции инфильтрации нейтрофилов. IL-1β, по-видимому, усиливает воспаление за счет рекрутирования макрофагов в контексте стерильного воспаления. [18] [19] [20]
ИЛ-1β
IL-1β синтезируется в виде белка-предшественника только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его экспрессия индуцируется фактором транскрипции NF-κB после воздействия на клетки врожденного иммунитета alarmins . Это происходит, например, после воздействия на макрофаги и дендритные клетки к липополисахариду (LPS), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированные молекулярной шаблон , который является еще одна группой alarmins. [17] [20]
Синтез предшественника IL-1β (и IL-18 ) индуцируется стимуляцией клеток врожденного иммунитета Toll-подобными рецепторами (TLR) или RIG-подобными рецепторами (RLR), но для получения способности связываться с рецептором IL-1. предшественник IL-1β должен расщепляться цистеиновой протеазой, называемой каспазой-1 . Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым инфламмасомой, которое опосредуется передачей сигналов рецептора распознавания цитоплазматических образов. Итак, секреция IL-1β требует этих двух стадий и активации различных рецепторов. При особых обстоятельствах IL-1β может также обрабатываться другими протеазами, например, при сильном нейтрофильном воспалении. [17] [21]
IL-18 также синтезируется как предшественник, который расщепляется каспазой-1. [17]
Есть признаки того, что IL-1, не в последнюю очередь IL-1beta, важен для регуляции энергетического обмена. Например, Ротвелл и его коллеги сообщили о доказательствах того, что действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредовано IL-1 на уровне ЦНС (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Действие лептина на потребление пищи и температура тела опосредуется IL-1 (Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047–7052, 1999). Более того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение в зрелом возрасте (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S. , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Зрелое начало ожирения у мышей с нокаутом рецептора I интерлейкина-1 (IL-1RI). Diabetes, 55: 1205-1213). Аналогичное начало ожирения у зрелых мышей также наблюдалось у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 г. У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается зрелое начало ожирения. Природа Медицина 8: 75-79). Сообщений о влиянии TNF-альфа, третьего классического провоспалительного цитокина на ожирение, меньше, хотя Шпигельман и его коллеги обнаружили, что он оказывает сильное влияние на метаболизм глюкозы. Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Экспрессия фактора некроза опухоли альфа в жировой ткани: прямая роль в инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Наука 1 января 1993 г .: Vol. 259, Issue 5091, pp. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).
Ил-1ра
IL-1ra продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется в виде препротеина, содержащего классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая обеспечивает секрецию через эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи. IL-1ra мыши, крысы и кролика демонстрирует 77, 75 и 78% гомологии последовательности с IL-1ra человека. [22] L-1ra демонстрирует примерно 30% гомологию с IL-1β на уровне белка. Было идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимая), или также IL-1ra1. Он содержит классическую сигнальную последовательность и представляет собой секретируемую форму IL-1ra. [23] Две другие формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными. [24] Растворимая форма продуцируется гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинация IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и эпителиальных клетках бронхов. IL-1ra является важным регулятором индуцированной IL-1 экспрессии и физиологических ответов, вызываемых IL-1. IL-1ra действует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra подавляет высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецептора IL-2 на клеточной поверхности. Он блокирует стимуляцию синтеза простагландина E2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также подавляет высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.
Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов. [25] Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) - редкое врожденное заболевание. Больные дети страдают от сильного воспаления кожи и костей, могут быть поражены другие органы, такие как легкие. [26] IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он коммерчески производится как рекомбинантная форма IL-1ra и называется анакинра .
Ил-18
IL-18 известен как фактор, индуцирующий выработку гамма-интерферона (IFN-γ). [27] Это провоспалительный цитокин, который имеет аналогичные биологические эффекты с IL-12 и структурными формами с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он обеспечивает клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Его вырабатывают моноциты, макрофаги, остеобласты, кератиноциты. Он синтезируется как неактивный предшественник, который протеолитически расщепляется до активной формы 18 кДа. [28] IL-18 стимулирует продукцию IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергетически с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов / макрофагов. [29] Комбинация этого цитокина и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, способствует продукции IgG2 B-клетками. [30] Помимо этих физиологических функций, IL-18 участвует в нескольких серьезных воспалительных реакциях. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также отношение количества связывающего белка к интерлейкину явно увеличиваются у пациентов, страдающих эндомиозом, по сравнению со здоровыми людьми. [31] IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото. [32] Было показано, что этот интерлейкин увеличивает продукцию β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера. [33]
Ил-33
IL-33 синтезируется в виде предшественника массой 31 кДа и связывает рецептор ST2 и корецептор IL-1RAcP, который стимулирует передачу сигналов, активирующих такие факторы транскрипции, как NF-κB и ERK , p38 и JNK MAPK. Передача сигналов может запускаться формой предшественника IL-33 таким же образом, как предшественник IL-1α активирует передачу сигналов через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые процессируются из предшественника сериновыми протеазами катепсином G и эластазой , являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от IL-1, процессинг каспазами , такими как каспаза-1, приводит к инактивации IL-33. [34] [35] [36]
IL-33 - это цитокин с двойной функцией . Помимо своей функции, связанной с хроматином , он конститутивно экспрессируется в здоровых эндотелиальных клетках , потому что он действует как DAMP после его высвобождения во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической немой гибели клеток ( некроза или пироптоза ) и стимулирует выработку цитокинов в клетках. естественные клетки-помощники, нуоциты , лимфоциты Th2 , тучные клетки , базофилы , эозинофилы , инвариантные естественные Т-клетки- киллеры и естественные киллерные Т-клетки . Он участвует в аллергических и паразитарных воспалительных реакциях. [34] [35]
ИЛ-36α
IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, B-клетках. Этот член уникален тем, что он дополнительно синтезируется Т-лимфоцитами. Он больше всего связан с IL-37 и IL-36β. [37]
ИЛ-36β
IL-36β экспрессируется в миндалинах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, семенниках, кишечнике, моноцитах и B-лимфоцитах. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок. [38]
ИЛ-36γ
IL-36γ больше всего продуцируется кератиноцитами. Он активирует NF-κB через рецептор интерлейкина 1, подобный рецептору 2 (IL-1Rrp2), и специфически ингибируется IL-36ra. [39] Его продукция увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в иммунитете кожи и воспалении. Экспрессия увеличивается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса [40] и псориазе. [37]
Ил-36ра
IL-36ra высоко экспрессируется кератиноцитами в псориатической коже, плаценте, матке, головном мозге, почках, моноцитах, B-лимфоцитах и дендритных клетках. IL-36ra состоит из 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra имеет 52% гомологию в аминокислотной последовательности с IL-1ra. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует индуцированную IL-36α активацию NF-κB. [41]
Ил-37
IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, образующий гомодимеры. [42] IL-37 неспецифически подавляет воспалительную реакцию и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может действовать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым подавляя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих различные изоформы IL-37. [43]
Ил-38
IL-38 экспрессируется как в коже, так и в миндалинах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок. [44]
Цитокин-индуцированная продукция эффекторных цитокинов
IL-33 играет роль в так называемой индуцированной цитокинами продукции эффекторных цитокинов, что означает, что продукция эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами зависит от цитокинов и может происходить без стимуляции антигена Т-клеточными рецепторами этих клеток. IL-33 в сочетании с некоторыми активаторами STAT5 , такими как IL-2 , IL-7 или TSLP , регулирует экспрессию собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Th2, потому что наивные Т-хелперы, ни Th1, ни Th17 популяции не имеют ST2. рецепторы. Эта повышающая регуляция работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию зависимых от IL-33 сигнальных путей в лимфоцитах. Эта повышающая регуляция напрямую контролируется фактором транскрипции GATA3 . IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется клетками Th2, стимулированными активаторами IL-33 и STAT5, представляет собой IL-13 , который зависит от NF-κB . ИЛ-13 очень похож на ИЛ-4 по аминокислотной последовательности и структуре. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации STAT6 . [36]
Сходные функции имеют клетки IL-1 с Th17 и IL-18 с лимфоцитами Th1 . IL-1 в сочетании с некоторыми активаторами STAT3 , такими как IL-6 , IL-21 или IL-23 , которые важны для дифференцировки лимфоцитов Th17, имеют такую же положительную обратную связь в клетках Th17, как и активаторы IL-33 и STAT5 в клетках Th2. . Они сильно повышают экспрессию рецептора IL-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторными цитокинами, опосредованными этой сигнализацией, являются IL-17A , IL-4 и IL-6 . IL-18 с IL-12 , который является активатором STAT4 , оказывает аналогичное действие на клетки Th1, повышая экспрессию рецептора IL-18R1 и T-bet . [36] [45]
ИЛ-1 при заболевании и его клиническое значение
IL-1 играет важную роль в нейровоспалении. [46] Во время воспаления в головном мозге повышается уровень TNF и IL-1, [47] [48] и их присутствие может вызвать нарушение гематоэнцефалического барьера. [47] полиморфизмы в генах ИЛ-1 были обнаружено, что способствует генетической предрасположенности к некоторым видам рака, [49] анкилозирующий спондилит , [50] и болезни Грейвса . [51]
С точки зрения клинического применения, из-за того, что он является гемопоэтическим фактором, IL-1 давали пациентам после трансплантации костного мозга для улучшения приживления. Но скоро [ когда? ] было обнаружено, что у пациентов наблюдались симптомы системного воспаления . Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Антагонист эндогенного рецептора IL-1 (IL-1Ra), также известный как анакинра , был опробован в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимых отличий от плацебо . [5]
В настоящее время блокада активности IL-1 (особенно IL-1β ) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или лимфомами . Анакинра (IL-1ra) является FDA утвержденной в качестве терапии для пациентов с ревматоидным артритом , [52] , поскольку он уменьшает симптомы и замедляет совместное разрушение этого воспалительного заболевания. Его также назначают пациентам с вялотекущей или тлеющей миеломой с высоким риском прогрессирования множественной миеломы . В сочетании с другими лекарствами IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования болезни у его реципиентов. Преимущества этого лечения - естественная структура и отсутствие токсичности или желудочно-кишечных расстройств . [5]
Рекомендации
- ^ Dinarello CA (2015). «История лихорадки, лейкоцитарного пирогена и интерлейкина-1» . Температура . 2 (1): 8–16. DOI : 10.1080 / 23328940.2015.1017086 . PMC 4843879 . PMID 27226996 .
- ^ Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Черретти Д.П., Бредт Г., Прайс В. и др. (Август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных человеческих комплементарных ДНК интерлейкина-1». Природа . 315 (6021): 641–7. Bibcode : 1985Natur.315..641M . DOI : 10.1038 / 315641a0 . PMID 2989698 . S2CID 4240002 .
- ^ Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA (декабрь 1984 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК предшественника интерлейкина 1 человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (24): 7907–11. Bibcode : 1984PNAS ... 81.7907A . DOI : 10.1073 / pnas.81.24.7907 . PMC 392262 . PMID 6083565 .
- ^ Динарелло, Калифорния (декабрь 1994 г.). «Семейство интерлейкинов-1: 10 лет открытий». Журнал FASEB . 8 (15): 1314–25. DOI : 10.1096 / fasebj.8.15.8001745 . PMID 8001745 . S2CID 10404996 .
- ^ Б с д е е г Динарелло, Калифорния (апрель 2011 г.). «Интерлейкин-1 в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний» . Кровь . 117 (14): 3720–32. DOI : 10.1182 / кровь-2010-07-273417 . PMC 3083294 . PMID 21304099 .
- ^ Мурзин А.Г., Леск А.М., Чотия С. (январь 1992 г.) «Бета-трилистник. Структуры и последовательность ингибиторов Кунитца, интерлейкинов-1 бета и 1 альфа, а также факторов роста фибробластов». Журнал молекулярной биологии . 223 (2): 531–43. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (92) 90668-A . PMID 1738162 .
- ^ Госави С., Уитфорд П.К., Дженнингс П.А., Онучич Дж. Н. (июль 2008 г.). «Функция извлечения из бета-трилистника складывающегося мотива» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (30): 10384–9. Bibcode : 2008PNAS..10510384G . DOI : 10.1073 / pnas.0801343105 . PMC 2492465 . PMID 18650393 .
- ^ а б в Риверс-Оти Дж., Дэниэлс М.Дж., Колливер И., Робертсон Д.Л., Бро Д. (март 2018 г.). «Переосмысление предков суперсемейства интерлейкинов-1» . Nature Communications . 9 (1): 1156. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1156R . DOI : 10.1038 / s41467-018-03362-1 . PMC 5861070 . PMID 29559685 .
- ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK и др. (Ноябрь 2005 г.). «IL-33, интерлейкин-1-подобный цитокин, который передает сигнал через белок ST2, связанный с рецептором IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с T-хелпером 2 типа». Иммунитет . 23 (5): 479–90. DOI : 10.1016 / j.immuni.2005.09.015 . PMID 16286016 .
- ^ Дао Т., Охаши К., Каяно Т., Куримото М., Окамура Х. (ноябрь 1996 г.). «Интерферон-гамма-индуцирующий фактор, новый цитокин, усиливает опосредованную лигандом Fas цитотоксичность Т-хелперных клеток 1 мыши». Клеточная иммунология . 173 (2): 230–5. DOI : 10,1006 / cimm.1996.0272 . PMID 8912881 .
- ^ Симс Дж. Э., Никлин М. Дж., Базан Дж. Ф., Бартон Дж. Л., Басфилд С. Дж., Форд Дж. Э. и др. (Октябрь 2001 г.). «Новая номенклатура генов семейства IL-1». Направления иммунологии . 22 (10): 536–7. DOI : 10.1016 / S1471-4906 (01) 02040-3 . PMID 11574262 .
- ^ Динарелло С., Аренд В., Симс Дж., Смит Д., Блумберг Н., О'Нил Л. и др. (Ноябрь 2010 г.). «Номенклатура семейства ИЛ-1» . Иммунология природы . 11 (11): 973. DOI : 10.1038 / ni1110-973 . PMC 4174560 . PMID 20959797 .
- ^ ван де Веердонк, Флорида, Стокман А.К., Ву Г., Бёкерманн А.Н., Азам Т., Нетеа М.Г. и др. (Февраль 2012 г.). «IL-38 связывается с рецептором IL-36 и оказывает биологическое действие на иммунные клетки, подобное антагонисту рецептора IL-36» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (8): 3001–5. Bibcode : 2012PNAS..109.3001V . DOI : 10.1073 / pnas.1121534109 . PMC 3286950 . PMID 22315422 .
- ^ «Интерлейкины и рецепторы интерлейкинов - комитет по геноменклатуре HUGO» . www.genenames.org . Архивировано 15 июля 2017 года . Проверено 3 мая 2018 .
- ^ а б в г Вебер А., Василев П., Крахт М. (январь 2010 г.). «Путь интерлейкина-1 (ИЛ-1)». Научная сигнализация . 3 (105): см1. DOI : 10,1126 / scisignal.3105см1 . PMID 20086235 . S2CID 10388683 .
- ^ 1. Сими А., Цакири Н., Ван П., Ротвелл, штат Нью-Джерси. Интерлейкин-1 и воспалительная нейродегенерация. Труды биохимического общества. 1 октября 2007 г.; 35 (5): 1122–6.
- ^ а б в г д Contassot E, Beer HD, French LE (май 2012 г.). «Интерлейкин-1, инфламмасомы, аутовоспаление и кожа» . Швейцарский медицинский еженедельник . 142 : w13590. DOI : 10.4414 / smw.2012.13590 . PMID 22653747 .
- ^ а б в Коэн И., Райдер П., Карми И., Брейман А., Дотан С., Уайт М. Р. и др. (Февраль 2010 г.). «Дифференциальное высвобождение связанного с хроматином IL-1альфа отличает некротическую и апоптотическую гибель клеток по способности вызывать стерильное воспаление» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (6): 2574–9. Bibcode : 2010PNAS..107.2574C . DOI : 10.1073 / pnas.0915018107 . PMC 2823886 . PMID 20133797 .
- ^ Райдер П., Карми Ю., Гутман О., Брайман А., Коэн И., Воронов Е. и др. (Ноябрь 2011 г.). «IL-1α и IL-1β привлекают разные миелоидные клетки и способствуют различным стадиям стерильного воспаления» . Журнал иммунологии . 187 (9): 4835–43. DOI : 10.4049 / jimmunol.1102048 . PMID 21930960 .
- ^ а б Мацингер П. (май 2012 г.). «Эволюция теории опасности. Интервью Лорен Констебл, выпускающий редактор» . Обзор клинической иммунологии . 8 (4): 311–7. DOI : 10.1586 / eci.12.21 . PMC 4803042 . PMID 22607177 .
- ^ Саху М., Себальос-Ольвера I, дель Баррио Л., Ре Ф (2011). «Роль воспаления, IL-1β и IL-18 в бактериальных инфекциях» . Журнал "Научный мир" . 11 : 2037–50. DOI : 10.1100 / 2011/212680 . PMC 3217589 . PMID 22125454 .
- ^ Коминелли Ф., Бортолами М., Писарро Т.Т., Монсакки Л., Ферретти М., Брюер М.Т. и др. (Март 1994 г.). «Антагонист рецептора кроличьего интерлейкина-1. Клонирование, экспрессия, функциональная характеристика и регуляция во время воспаления кишечника». Журнал биологической химии . 269 (9): 6962–71. PMID 7509813 .
- ^ Муцио М., Полентарутти Н., Сирони М., Поли Г., Де Джоя Л., Интрона М. и др. (Август 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой изоформы антагониста рецептора интерлейкина 1» . Журнал экспериментальной медицины . 182 (2): 623–8. DOI : 10,1084 / jem.182.2.623 . PMC 2192137 . PMID 7629520 .
- ^ Муцио М., Полентарутти Н., Факкетти Ф., Пери Дж., Дони А., Сирони М. и др. (Март 1999 г.). «Характеристика антагониста внутриклеточного рецептора IL-1 типа II (IL-1ra3): депо IL-1ra» . Европейский журнал иммунологии . 29 (3): 781–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199903) 29:03 <781 :: AID-IMMU781> 3.0.CO; 2-0 . PMID 10092080 .
- ^ Langdahl BL, Løkke E, Carstens M, Stenkjaer LL, Eriksen EF (март 2000 г.). «Остеопоротические переломы связаны с полиморфизмом повторов из 86 пар оснований в гене антагониста рецептора интерлейкина-1, но не с полиморфизмом в гене интерлейкина-1бета» . Журнал исследований костей и минералов . 15 (3): 402–14. DOI : 10,1359 / jbmr.2000.15.3.402 . PMID 10750554 .
- ^ Аксентиевич И., Мастерс С.Л., Фергюсон П.Дж., Дэнси П., Френкель Дж., Ван Ройен-Керкхофф А. и др. (Июнь 2009 г.). «Аутовоспалительное заболевание с дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-1» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (23): 2426–37. DOI : 10.1056 / NEJMoa0807865 . PMC 2876877 . PMID 19494218 .
- ^ Окамура Х, Цуци Х, Комацу Т, Юцудо М, Хакура А, Танимото Т и др. (Ноябрь 1995 г.). «Клонирование нового цитокина, который индуцирует продукцию IFN-гамма Т-клетками». Природа . 378 (6552): 88–91. Bibcode : 1995Natur.378 ... 88O . DOI : 10.1038 / 378088a0 . PMID 7477296 . S2CID 4323405 .
- ^ Ушио С., Намба М., Окура Т., Хаттори К., Нукада Ю., Акита К. и др. (Июнь 1996 г.). «Клонирование кДНК человеческого IFN-гамма-фактора, экспрессия в Escherichia coli и исследования биологической активности белка». Журнал иммунологии . 156 (11): 4274–9. PMID 8666798 .
- ^ Биллиау А (1996). «Интерферон-гамма: биология и роль в патогенезе». Успехи иммунологии . 62 : 61–130. DOI : 10.1016 / s0065-2776 (08) 60428-9 . ISBN 9780120224623. PMID 8781267 .
- ^ Ёсимото Т., Окамура Х, Тагава Ю.И., Ивакура Ю., Наканиси К. (апрель 1997 г.). «Интерлейкин 18 вместе с интерлейкином 12 подавляет выработку IgE за счет индукции выработки гамма-интерферона активированными В-клетками» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3948–53. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3948Y . DOI : 10.1073 / pnas.94.8.3948 . PMC 20548 . PMID 9108085 .
- ^ Хуанг Х.Й., Ю Х.Т., Чан Ш., Ли Ц.Л., Ван Х.С., Сун Ю.К. (июнь 2010 г.). «Экспрессия мРНК и белка евтопической эндометриальной системы интерлейкина-18 на уровне интерфейса эндометрия-миометрия у пациентов с аденомиозом». Фертильность и бесплодие . 94 (1): 33–9. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2009.01.132 . PMID 19394601 .
- ^ Лю З., Ван Х., Сяо В., Ван С., Лю Г., Хун Т. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия интерлейкина-18 в тироцитах активируется интерфероном-γ и может способствовать разрушению щитовидной железы при тиреоидите Хашимото» . Международный журнал экспериментальной патологии . 91 (5): 420–5. DOI : 10.1111 / j.1365-2613.2010.00715.x . PMC 3003839 . PMID 20586818 .
- ^ Сутинен Э.М., Пирттиля Т., Андерсон Г., Салминен А., Ояла Дж.О. (август 2012 г.). «Провоспалительный интерлейкин-18 увеличивает производство амилоида-β, связанного с болезнью Альцгеймера, в человеческих нейроноподобных клетках» . Журнал нейровоспаления . 9 (1): 199. DOI : 10,1186 / 1742-2094-9-199 . PMC 3458954 . PMID 22898493 .
- ^ а б Лефрансе Э., Рога С., Готье В., Гонсалес-де-Передо А., Монсарра Б., Жирар Дж. П., Кейрол С. (январь 2012 г.). «IL-33 перерабатывается в зрелые биоактивные формы с помощью эластазы нейтрофилов и катепсина G» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1673–8. Bibcode : 2012PNAS..109.1673L . DOI : 10.1073 / pnas.1115884109 . PMC 3277172 . PMID 22307629 .
- ^ а б Cayrol C, Girard JP (июнь 2009 г.). «ИЛ-1-подобный цитокин ИЛ-33 инактивируется после созревания каспазой-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (22): 9021–6. Bibcode : 2009PNAS..106.9021C . DOI : 10.1073 / pnas.0812690106 . PMC 2690027 . PMID 19439663 .
- ^ а б в Го Л., Вэй Дж., Чжу Дж., Ляо В., Леонард В. Дж., Чжао К., Пол В. (август 2009 г.). «Члены семейства IL-1 и активаторы STAT вызывают выработку цитокинов клетками Th2, Th17 и Th1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (32): 13463–8. Bibcode : 2009PNAS..10613463G . DOI : 10.1073 / pnas.0906988106 . PMC 2726336 . PMID 19666510 .
- ^ а б Смит Д.Э., Реншоу Б.Р., Кетчем Р.Р., Кубин М., Гарка К.Е., Симс Д.Е. (январь 2000 г.). «Четыре новых члена расширяют суперсемейство интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 275 (2): 1169–75. DOI : 10.1074 / jbc.275.2.1169 . PMID 10625660 .
- ^ «IL36B интерлейкин 36 бета [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 31 августа 2019 .
- ^ Дебец Р., Тиманс Дж. К., Хоми Б., Зуравски С., Сана Т. Р., Ло С. и др. (Август 2001 г.). «Два новых члена семейства IL-1, IL-1 дельта и IL-1 эпсилон, действуют как антагонист и агонист активации NF-каппа B через сиротский белок 2, родственный рецептору IL-1» . Журнал иммунологии . 167 (3): 1440–6. DOI : 10.4049 / jimmunol.167.3.1440 . PMID 11466363 .
- ^ Кумар С., Макдоннелл П.К., Лер Р., Тирни Л., Цимас М.Н., Грисволд Д.Е. и др. (Апрель 2000 г.). «Идентификация и начальная характеристика четырех новых членов семейства интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 275 (14): 10308–14. DOI : 10.1074 / jbc.275.14.10308 . PMID 10744718 .
- ^ «Семейство интерлейкинов-1: лиганды и рецепторы» . www.rndsystems.com . Проверено 31 августа 2019 .
- ^ Кумар С., Ханнинг С.Р., Бригам-Берк М.Р., Риман Д.Д., Лер Р., Хандекар С. и др. (Апрель 2002 г.). «Интерлейкин-1F7B (IL-1H4 / IL-1F7) процессируется каспазой-1, и зрелый IL-1F7B связывается с рецептором IL-18, но не индуцирует продукцию IFN-гамма». Цитокин . 18 (2): 61–71. DOI : 10,1006 / cyto.2002.0873 . PMID 12096920 .
- ^ «Интерлейкин 37 IL37 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 31 августа 2019 .
- ^ «Член 10 семейства интерлейкина 1 IL1F10 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 31 августа 2019 .
- ^ Бен-Сассон С.З., Ху-Ли Дж., Квиэль Дж., Кошто С., Ратнер М., Шапира И. и др. (Апрель 2009 г.). «IL-1 действует непосредственно на CD4 Т-клетки, усиливая их антиген-зависимую экспансию и дифференцировку» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (17): 7119–24. Bibcode : 2009PNAS..106.7119B . DOI : 10.1073 / pnas.0902745106 . PMC 2678417 . PMID 19359475 .
- ^ Мойна П.Н. (сентябрь 2005 г.). «Путь передачи сигналов интерлейкина-1 в астроцитах: ключевой фактор воспаления в головном мозге» . Журнал анатомии . 207 (3): 265–9. DOI : 10.1111 / j.1469-7580.2005.00445.x . PMC 1571539 . PMID 16185251 .
- ^ а б Hofman FM, фон Ханвер RI, Dinarello CA, Mizel SB, Hinton D, Merrill JE (май 1986). «Иммунорегуляторные молекулы и рецепторы IL 2, идентифицированные при рассеянном склерозе головного мозга». Журнал иммунологии . 136 (9): 3239–45. PMID 3082983 .
- ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Neurobiol . 178 : 101610. дои : 10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003 . PMID 30923023 . S2CID 85495400 .
- ^ Durães C, Muñoz X, Bonet C, García N, Venceslá A, Carneiro F и др. (Сентябрь 2014 г.). «Генетические варианты в области гена IL1A вносят вклад в предрасположенность к карциноме желудка кишечного типа в европейских популяциях». Международный журнал рака . 135 (6): 1343–55. DOI : 10.1002 / ijc.28776 . PMID 24615437 .
- ^ Тиммс А.Е., Крейн А.М., Симс А.М., Корделл Х.Дж., Брэдбери Л.А., Эбботт А. и др. (Октябрь 2004 г.). «Кластер генов интерлейкина 1 содержит главный локус восприимчивости к анкилозирующему спондилиту» . Американский журнал генетики человека . 75 (4): 587–95. DOI : 10.1086 / 424695 . PMC 1182046 . PMID 15309690 .
- ^ Лю Н, Ли Х, Лю Ц., Чжао И, Цуй Б., Нин Г (апрель 2010 г.). «Связь полиморфизмов интерлейкина-1альфа и интерлейкина-1бета с риском болезни Грейвса в исследовании случай-контроль и метаанализе». Иммунология человека . 71 (4): 397–401. DOI : 10.1016 / j.humimm.2010.01.023 . PMID 20116409 .
- ^ «Анакинра» . DrugBank, версия 4.1 . Архивировано 29 января 2014 года . Проверено 29 января 2014 года .