Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
IL1A
2ILA.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2ILA , 2KKI , 2L5X

Идентификаторы
ПсевдонимыIL1A , IL-1A, IL1, IL1-ALPHA, IL1F1, интерлейкин 1 альфа, IL-1 альфа
Внешние идентификаторыOMIM : 147760 MGI : 96542 HomoloGene : 480 GeneCards : интерлейкин 1, альфа
Расположение гена ( человек )
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человека) [1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение IL1A
Геномное расположение IL1A
Группа2q14.1Начинать112 773 925 п.н. [1]
Конец112 784 493 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 2 (мышь)
Chr.Хромосома 2 (мышь) [2]
Хромосома 2 (мышь)
Геномное расположение IL1A
Геномное расположение IL1A
Группа2 F1 | 2 62,9 смНачинать129 299 610 п.н. [2]
Конец129 309 972 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE IL1A 210118 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• цитокиновая активность
• связывание с белком GO: 0001948
• связывание с ионами меди
• связывание с рецептором интерлейкина-1
Сотовый компонент• цитозоль
• внеклеточная область
• цитоплазма
• внеклеточная
Биологический процесс• клеточный ответ на тепло
• ответ на ион меди
• позитивная регуляция секреции цитокинов
• позитивная регуляция ангиогенеза
• позитивная регуляция экспрессии генов
• иммунный ответ
• замена соединительной ткани, участвующая в воспалительном ответе заживления ран
• позитивная регуляция секреции белка
• внешний апоптотический сигнал путь в отсутствие лиганда
• эктопическая запрограммированная гибель зародышевых клеток
• положительная регуляция продукции фактора роста эндотелия сосудов
• клеточная пролиферация
• воспалительный ответ
• негативная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда
• позитивная регуляция митотического деления ядра
• позитивная регуляция клеточного деления
• позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• негативная регуляция клеточной пролиферации
• апоптотический процесс
• позитивная регуляция интерлейкина- 6 производство
• положительное регулирование экстравазации нейтрофилов
• образование лихорадки
• положительное регулирование продукции хемотаксического белка-1 моноцитами
• регулирование активности рецепторов
• опосредованный цитокинами сигнальный путь
• опосредованный интерлейкином-1 сигнальный путь
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3552

16175

Ансамбль

ENSG00000115008

ENSMUSG00000027399

UniProt

P01583

P01582

RefSeq (мРНК)

NM_000575
NM_001371554

NM_010554

RefSeq (белок)

NP_000566
NP_001358483

NP_034684

Расположение (UCSC)Chr 2: 112.77 - 112.78 МбChr 2: 129,3 - 129,31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Интерлейкин 1 альфа ( IL-1 & alpha; ) , также известный как гематопоэтина 1 представляет собой цитокин из семейства интерлейкин 1 , что в организме человека кодируется интерлейкин 1, альфа гена . [5] [6] В целом, интерлейкин 1 отвечает за воспалительные процессы, а также способствует развитию лихорадки и сепсиса. Ингибиторы IL-1α разрабатываются для прерывания этих процессов и лечения заболеваний.

IL-1α производится в основном активированными макрофагами , а также нейтрофилами , эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболической, физиологической, кроветворной активностью и играет одну из центральных ролей в регуляции иммунных ответов. Он связывается с рецептором интерлейкина-1 . [7] [8] Именно на пути активации фактора некроза опухоли альфа .

Открытие [ править ]

Интерлейкин 1 был открыт Гери в 1972 году. [9] [10] [11] Он назвал его фактором активации лимфоцитов (LAF), потому что это митоген лимфоцитов. Лишь в 1985 году было обнаружено, что интерлейкин 1 состоит из двух разных белков, которые теперь называются интерлейкин-1 альфа и интерлейкин-1 бета . [6]

Альтернативные названия [ править ]

IL-1α также известен как фактор активации фибробластов (FAF), фактор активации лимфоцитов (LAF), фактор активации B-клеток (BAF), эндогенный медиатор лейкоцитов (LEM), фактор активации тимоцитов, происходящий из эпидермальных клеток (ETAF). ), сывороточный индуктор амилоида А или гепатоцит-стимулирующий фактор (HSP), катаболин, гемопоэтин-1 (H-1), эндогенный пироген (EP) и фактор, индуцирующий протеолиз (PIF).

Синтез и структура [ править ]

IL-1α является уникальным членом семейства цитокинов в том смысле, что структура его первоначально синтезированного предшественника не содержит фрагмента сигнального пептида (то же самое известно для IL-1β и IL-18 ). После обработки путем удаления N-концевых аминокислот специфическими протеазами полученный пептид называется «зрелой» формой. Кальпаин , цистеиновая протеаза , активируемая кальцием , связанная с плазматической мембраной, в первую очередь ответственна за расщепление предшественника IL-1α до зрелой молекулы. [12] Как предшественник IL-1α 31 кДа, так и его зрелая форма 18 кДа являются биологически активными.

Предшественник IL-1α 31 кДа синтезируется в ассоциации с цитоскелетными структурами (микротрубочками), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с грубым эндоплазматическим ретикулумом.

Трехмерная структура IL-1α содержит ствол с открытым концом, полностью состоящий из бета-складчатых нитей. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показывает, что она имеет два сайта связывания с рецептором IL-1 . Есть первичный сайт связывания [13], расположенный в верхней части его ствола, который похож, но не идентичен таковому у IL-1β.

Производство и сотовые источники [ править ]

IL-1α постоянно продуцируется эпителиальными клетками . Он содержится в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1: 1 между живыми клетками эпидермиса и роговым слоем . [13] [14] [15] Основная продукция большого количества предшественника IL-1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами препятствует важной роли IL-1α в иммунных ответах, считая кожу барьером, который предотвращает проникновение патогенных микроорганизмов. в тело.

Существенная роль IL-1α в поддержании барьерной функции кожи, особенно с возрастом [16], является дополнительным объяснением конститутивной продукции IL-1α в эпидермисе.

За исключением кератиноцитов кожи, некоторых эпителиальных клеток и некоторых клеток центральной нервной системы, мРНК, кодирующая IL-1α (и, следовательно, сам IL-1α), не наблюдается в большинстве типов клеток, тканей и крови. , несмотря на широкую физиологическую, метаболическую, гематопоэтическую и иммунологическую активность IL-1α.

Большое количество других клеток только после стимуляции может быть индуцировано транскрибировать гены IL-1α и продуцировать форму предшественника IL-1α [17]. Среди них фибробласты , макрофаги , гранулоциты , эозинофилы , тучные клетки и базофилы , эндотелиальные клетки. , тромбоциты , моноциты и миелоидных клеток линии, крови Т-лимфоциты и В-лимфоциты , астроциты , почек мезангиальных клеток , клетки Лангерганса , кожные дендритные клетки, естественные клетки-киллеры , большие гранулярные лимфоциты , микроглия , нейтрофилы крови , клетки лимфатических узлов , материнские плацентарные клетки и несколько других типов клеток.

IL1A обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует выработке факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). [18]

Эти данные предполагают, что IL-1α обычно является эпидермальным цитокином.

Взаимодействия [ править ]

Интерлейкин 1, альфа было показано, взаимодействуют с HAx1 , [19] и NDN . [20]

Хотя существует множество взаимодействий IL-1α с другими цитокинами, наиболее последовательным и клинически значимым является его синергизм с TNF . И IL-1α, и TNF являются цитокинами острой фазы, которые вызывают лихорадку и воспаление. На самом деле существует несколько примеров, в которых синергизм между IL-1α и TNFα не был продемонстрирован. К ним относятся радиозащита, реакция Шварцмана, синтез PGE2 , болезненное поведение, выработка оксида азота , синтез фактора роста нервов , инсулинорезистентность , потеря средней массы тела, а также синтез IL-8 и хемокинов . [21]

Трансляция мРНК для IL1A сильно зависит от активности mTOR . [22] IL1A и NF-κB взаимно индуцируют друг друга в петле положительной обратной связи . [23] [18]

Регуляторные молекулы [ править ]

Наиболее важной регуляторной молекулой для активности IL-1α является IL-1Ra , который обычно продуцируется в 10–100 -кратном молярном избытке. [24] Кроме того, растворимая форма IL-1R типа I имеет высокое сродство к IL-1α и вырабатывается в 5-10 молярном избытке. IL-10 также подавляет синтез IL-1α. [25]

Биологическая активность [ править ]

In vitro [ править ]

IL-1α обладает биологическим действием на клетки в пикомолярном и фемтомолярном диапазоне. В частности, ИЛ-1α:

  • стимулирует кератиноциты и макрофаги для индуцированной секреции IL-1α
  • индуцирует синтез проколлагена I и III типа
  • вызывает пролиферацию фибробластов, индуцирует секрецию коллагеназы , индуцирует перестройки цитоскелета , индуцирует секрецию IL-6 и GCSF
  • индуцирует синтез циклокигеназы и высвобождение простагландина PGE2
  • вызывает фосфорилирование из белка теплового шока
  • вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток , кератиноцитов и стимулирует высвобождение других цитокинов кератиноцитами
  • индуцирует высвобождение TNFα эндотелиальными клетками и высвобождение Ca2 + из остеокластов .
  • стимулирует гепатоциты к секреции белков острой фазы
  • индуцирует пролиферацию клеток CD4 + , выработку IL-2 , костимулирует клетки CD8 + / IL-1R +, индуцирует пролиферацию зрелых B-клеток и секрецию иммуноглобулинов
  • убивает ограниченное число опухолевых клеток типов

In vivo [ править ]

Вскоре после появления инфекции в организме IL-1α активирует набор ответных процессов иммунной системы . В частности, ИЛ-1α:

  • стимулирует пролиферацию фибробластов
  • индуцирует синтез протеаз , последующий протеолиз мышц , высвобождение всех типов аминокислот в кровь и стимулирует синтез белков острой фазы
  • изменяет содержание ионов металлов в плазме крови за счет увеличения содержания меди и снижения концентрации цинка и железа в крови
  • индуцирует продукцию факторов SASP стареющими клетками в результате активности mTOR [22] [23]
  • увеличивает количество нейтрофилов в крови
  • активирует пролиферацию лимфоцитов и вызывает лихорадку

Местно вводимый IL-1α также стимулирует экспрессию FGF и EGF и последующую пролиферацию фибробластов и кератиноцитов. Это, плюс наличие большого депо предшественника IL-1α в кератиноцитах, предполагает, что локально высвобождаемый IL-1α может играть важную роль и ускорять заживление ран .

Известно, что IL-1α защищает мышей от летальных доз γ-облучения [26] [27], возможно, в результате активности гемопоэтина -1. [28]

Приложения [ править ]

Фармацевтика [ править ]

Были проведены клинические испытания IL-1α, специально разработанные для имитации защитных исследований на животных. [21] ИЛ-1α вводили пациентам во время аутотрансплантации костного мозга. [29] Обработка 50 нг / кг IL-1α с нулевого дня аутологичного переноса костного мозга или стволовых клеток привела к более раннему восстановлению тромбоцитопении по сравнению с историческими контролями. IL-1α в настоящее время оценивается в клинических испытаниях как потенциальное терапевтическое средство при онкологических показаниях. [30]

Терапевтическое антитело против IL-1α, MABp1, проходит клинические испытания на противоопухолевую активность в солидных опухолях. [31] Блокирование активности IL-1α может лечить кожные заболевания, такие как угри. [32]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115008 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027399 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Nicklin MJ, Weith А, Дафф GW (январь 1994). «Физическая карта области, охватывающей гены человеческого интерлейкина-1 альфа, интерлейкина-1 бета и гены антагонистов рецепторов интерлейкина-1». Геномика . 19 (2): 382–4. DOI : 10.1006 / geno.1994.1076 . PMID 8188271 . 
  6. ^ a b Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Черретти Д.П., Бредт Г., Прайс В., Гиллис С., Хенни С.С., Кронхейм С.Р., Грабштейн К. (август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных человеческих комплементарных ДНК интерлейкина-1». Природа . 315 (6021): 641–7. DOI : 10.1038 / 315641a0 . PMID 2989698 . S2CID 4240002 .  
  7. Перейти ↑ Bankers-Fulbright JL, Kalli KR, McKean DJ (1996). «Передача сигнала интерлейкина-1». Науки о жизни . 59 (2): 61–83. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (96) 00135-X . PMID 8699924 . 
  8. ^ Dinarello CA (июнь 1997). «Индукция интерлейкина-1 и антагониста рецепторов интерлейкина-1». Семинары по онкологии . 24 (3 Дополнение 9): S9–81 – S9–93. PMID 9208877 . 
  9. ^ Джери I, Гершон RK, Ваксман BH (июль 1972). «Усиление ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. Отвечающая клетка» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 128–42. DOI : 10,1084 / jem.136.1.128 . PMC 2139184 . PMID 5033417 .  
  10. ^ Джери I, Ваксман BH (июль 1972). «Усиление ответа Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенцирующего медиатора (ов)» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 143–55. DOI : 10,1084 / jem.136.1.143 . PMC 2139186 . PMID 5033418 .  
  11. ^ Джери I, Handschumacher RE (март 1974). «Усиление ответа Т-лимфоцитов на митогены. III. Свойства медиатора (ов) из прилипших клеток». Клеточная иммунология . 11 (1–3): 162–9. DOI : 10.1016 / 0008-8749 (74) 90016-1 . PMID 4549027 . 
  12. ↑ Watanabe N, Kobayashi Y (ноябрь 1994 г.). «Избирательное высвобождение обработанной формы интерлейкина 1 альфа». Цитокин . 6 (6): 597–601. DOI : 10.1016 / 1043-4666 (94) 90046-9 . PMID 7893968 . 
  13. ^ a b Hauser C, Saurat JH, Schmitt A, Jaunin F, Dayer JM (май 1986). «Интерлейкин 1 присутствует в нормальном эпидермисе человека». Журнал иммунологии . 136 (9): 3317–23. PMID 3007615 . 
  14. ^ Gahring LC, Buckley A, Daynes RA (октябрь 1985). «Присутствие эпидермального фактора активации тимоцитов / интерлейкина 1 в нормальном роговом слое человека» . Журнал клинических исследований . 76 (4): 1585–91. DOI : 10.1172 / JCI112141 . PMC 424137 . PMID 2997285 .  
  15. ^ Шмитт A, Хаузер C, Jaunin F, Дайер JM, Saurat JH (1986). «Нормальный эпидермис содержит большое количество естественного тканевого ИЛ-1. Биохимический анализ с помощью ВЭЖХ идентифицирует форму с молекулярной массой примерно 17 кД, с P1 5,7 и формой с молекулярной массой примерно 30 кД». Лимфокиновые исследования . 5 (2): 105–18. PMID 3486328 . 
  16. ^ Barland СО, Zettersten Е, Браун Б. С., Е. Дж, Элиас П. М., Ghadially Р (февраль 2004 г.). «Имиквимод-индуцированная стимуляция интерлейкина-1 альфа улучшает гомеостаз барьера в старом эпидермисе мышей» (PDF) . Журнал следственной дерматологии . 122 (2): 330–6. DOI : 10.1046 / j.0022-202X.2004.22203.x . PMID 15009713 .  
  17. ^ Фельдман М, Saklatvala J (2001). «Провоспалительные цитокины». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Ссылка на цитокины: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Academic Press. С. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2.
  18. ^ a b Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, Patil CK, Campisi J (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с про-туморогенным старением, способствуя трансляции IL1A» . Природа клеточной биологии . 17 (8): 1049–1061. DOI : 10.1038 / ncb3195 . PMC 4691706 . PMID 26147250 .  
  19. Перейти ↑ Yin H, Morioka H, ​​Towle CA, Vidal M, Watanabe T, Weissbach L (август 2001). «Доказательства того, что HAX-1 представляет собой альфа-N-концевой связывающий белок интерлейкин-1». Цитокин . 15 (3): 122–37. DOI : 10,1006 / cyto.2001.0891 . PMID 11554782 . 
  20. Перейти ↑ Hu B, Wang S, Zhang Y, Feghali CA, Dingman JR, Wright TM (август 2003). «Ядерная мишень для интерлейкина-1альфа: взаимодействие с супрессором роста некдином модулирует пролиферацию и экспрессию коллагена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 10008–13. DOI : 10.1073 / pnas.1737765100 . PMC 187743 . PMID 12913118 .  
  21. ^ а б Динарелло CA (2001). «ИЛ-1α». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Ссылка на цитокины: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Academic Press. С. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2.
  22. ^ а б Ван Р, Сунчу Б., Перес В.И. (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. DOI : 10.1016 / j.exger.2017.01.026 . PMID 28167236 . 
  23. ^ a b Ван Р, Ю З, Сунчу Б., Перес В. И. (2017). «Рапамицин подавляет секреторный фенотип стареющих клеток по Nrf2-независимому механизму» . Ячейка старения . 16 (3): 564–574. DOI : 10.1111 / acel.12587 . PMC 5418203 . PMID 28371119 .  
  24. ^ Аренд WP, Malyak M, Guthridge CJ, Габай C (1998). «Антагонист рецептора интерлейкина-1: роль в биологии». Ежегодный обзор иммунологии . 16 : 27–55. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.16.1.27 . PMID 9597123 . 
  25. ^ Moore KW, O'Garra А, де Ваал Malefyt R, Виейра P, Mosmann TR (1993). «Интерлейкин-10». Ежегодный обзор иммунологии . 11 : 165–90. DOI : 10.1146 / annurev.iy.11.040193.001121 . PMID 8386517 . 
  26. ^ Нет R, S Клизмы, Оппенгейм JJ (апрель 1986). «Интерлейкин 1 - радиопротектор». Журнал иммунологии . 136 (7): 2483–5. PMID 3512714 . 
  27. ^ Дори MJ, Allison AC, Zaghloul MS, Kallman РФ (май 1989). «Интерлейкин 1 защищает мышей от смертельных последствий облучения, но не влияет на опухоли у тех же животных». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 191 (1): 23–9. DOI : 10.3181 / 00379727-191-42884 . PMID 2654945 . S2CID 7004908 .  
  28. ^ Constine LS, Харвелле S, P Кенг Ли F, P Рубин, Siemann D (Мар 1991). «Интерлейкин 1 альфа стимулирует кроветворение, но не пролиферацию опухолевых клеток, и защищает мышей от смертельного облучения всего тела». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 20 (3): 447–56. DOI : 10.1016 / 0360-3016 (91) 90056-A . PMID 1995530 . 
  29. ↑ Smith JW, Longo DL, Alvord WG, Janik JE, Sharfman WH, Gause BL, Curti BD, Creekmore SP, Holmlund JT, Fenton RG (март 1993). «Влияние лечения интерлейкином-1 альфа на восстановление тромбоцитов после приема высоких доз карбоплатина». Медицинский журнал Новой Англии . 328 (11): 756–61. DOI : 10.1056 / NEJM199303183281103 . PMID 8437596 . 
  30. ↑ Корнеев, К.В. Атретханы, КН; Друцкая, М.С. Гривенников, С.И.; Купраш, ДВ; Недоспасов, С.А. (январь 2017). «TLR-сигнальные и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. DOI : 10.1016 / j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 . 
  31. ^ Reichert JM (2015). «Антитела, за которыми нужно следить в 2015 году» . mAbs . 7 (1): 1–8. DOI : 10.4161 / 19420862.2015.988944 . PMC 4622967 . PMID 25484055 .  
  32. ^ Валенте Дуарте де Соуза IC (октябрь 2014). «Новые фармакологические подходы к лечению вульгарных угрей». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 23 (10): 1389–410. DOI : 10.1517 / 13543784.2014.923401 . PMID 24890096 . S2CID 19860451 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Verweij CL, Bayley JP, Bakker A, Kaijzel EL (2002). «Аллельная регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A». Аллелеспецифическая регуляция генов цитокинов: моноаллельная экспрессия гена IL-1A . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 495 . С. 129–39. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-0685-0_17 . ISBN 978-0-306-46656-4. PMID  11774556 .
  • Гриффин В.С., Мрак Р.Э. (август 2002 г.). «Интерлейкин-1 в генезе и прогрессировании и риск развития нейрональной дегенерации при болезни Альцгеймера» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (2): 233–8. PMC  3835694 . PMID  12149413 .
  • Аренд WP (2003). «Баланс между IL-1 и IL-1Ra при болезни». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 323–40. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00020-5 . PMID  12220547 .
  • Copeland KF (декабрь 2005 г.). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Миниобзоры по медицинской химии . 5 (12): 1093–101. DOI : 10.2174 / 138955705774933383 . PMID  16375755 .
  • Шмидт Д. Р., Као В. Дж. (Январь 2007 г.). «Взаимосвязанная роль фибронектина и интерлейкина-1 в модулированной биоматериалом функции макрофагов». Биоматериалы . 28 (3): 371–82. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2006.08.041 . PMID  16978691 .
  • Хюинь-Ба Г., Ланг Н.П., Тонетти М.С., Салви Г.Е. (апрель 2007 г.). «Связь составного генотипа IL-1 с прогрессированием пародонтита и / или результатами лечения: систематический обзор». Журнал клинической пародонтологии . 34 (4): 305–17. DOI : 10.1111 / j.1600-051X.2007.01055.x . PMID  17378887 .

Внешние ссылки [ править ]

  • IL1A + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .