Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья о технологии. Для журнала см. Lab on a Chip (журнал) .

Лаборатория на чипе ( ЛОК ) представляет собой устройство , которое интегрирует один или несколько лабораторных функций на одной интегральной схеме (обычно называемый «чип») только из миллиметров до нескольких квадратных сантиметров до достижения автоматизации и высокопроизводительного скрининга . [1] LOC могут работать с очень маленькими объемами жидкости до менее пиколитров . Устройства «Лаборатория на кристалле» представляют собой подмножество устройств с микроэлектромеханическими системами (МЭМС) и иногда называются «системами микромеханического анализа» (µTAS). LOC могут использовать микрофлюидику, физика, манипулирование и изучение мельчайших количеств жидкостей. Однако строго рассматриваемый термин «лаборатория на кристалле» означает, как правило, масштабирование одного или нескольких лабораторных процессов до формата чипа, тогда как «µTAS» предназначен для интеграции всей последовательности лабораторных процессов для выполнения химического анализа. Термин «лаборатория на кристалле» был введен, когда выяснилось, что технологии µTAS применимы не только для целей анализа.

История [ править ]

Микросхема микромеханических систем, иногда называемая «лаборатория на кристалле»

После изобретения микротехнологии (~ 1954 г.) для реализации интегрированных полупроводниковых структур для микроэлектронных чипов эти основанные на литографии технологии вскоре стали применяться и в производстве датчиков давления (1966 г.). В связи с дальнейшим развитием этих, как правило, процессов с ограниченной совместимостью с КМОП , стал доступен набор инструментов для создания механических структур микрометрового или субмикрометрового размера на кремниевых пластинах : началась эра микромеханических систем ( МЭМС ).

Наряду с датчиками давления, датчиками подушек безопасности и другими механически подвижными конструкциями были разработаны устройства для работы с жидкостями. Примеры: каналы (капиллярные соединения), смесители, клапаны, насосы и дозирующие устройства. Первой системой анализа LOC был газовый хроматограф, разработанный в 1979 году SC Terry в Стэнфордском университете. [2] [3] Однако только в конце 1980-х и начале 1990-х годов исследования LOC начали серьезно расти, поскольку несколько исследовательских групп в Европе разработали микронасосы, датчики потока и концепции комплексной обработки жидкости для систем анализа. [4] Эти концепции µTAS продемонстрировали, что интеграция этапов предварительной обработки, обычно выполняемых в лабораторных условиях, может расширить функциональность простых датчиков до полного лабораторного анализа, включая дополнительные этапы очистки и разделения.

Большой всплеск интереса к исследованиям и коммерции пришелся на середину 1990-х годов, когда оказалось, что технологии µTAS предоставляют интересные инструменты для приложений геномики , таких как капиллярный электрофорез и ДНК-микрочипы . Большой толчок в поддержке исследований также оказали военные, особенно DARPA (Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов), из-за их интереса к портативным системам обнаружения боевых биохимических агентов. Добавленная стоимость не ограничивалась только интеграцией лабораторных процессов для анализа, но также характерными возможностями отдельных компонентов и приложениями к другим лабораторным процессам, не связанным с анализом. Отсюда и появился термин «лаборатория на кристалле».

Хотя применение LOC все еще является новым и скромным, растущий интерес компаний и групп прикладных исследований наблюдается в различных областях, таких как анализ (например, химический анализ, мониторинг окружающей среды, медицинская диагностика и целломика), а также в синтетической химии (например, быстрый скрининг). и микрореакторы для фармацевтики). Помимо дальнейших разработок приложений, ожидается, что исследования в области систем LOC будут распространяться на уменьшение размеров конструкций для обработки жидкостей с использованием нанотехнологий . Субмикрометровые и наноразмерные каналы, лабиринты ДНК, обнаружение и анализ отдельных клеток, [5]и нанодатчики, могут стать возможными, открывая новые способы взаимодействия с биологическими видами и большими молекулами. Было написано множество книг, охватывающих различные аспекты этих устройств, включая транспортировку жидкости, [6] [7] [8] свойства системы, [9] методы зондирования [10] и биоаналитические приложения. [11] [12]

Чип-материалы и технологии изготовления [ править ]

Основой большинства процессов изготовления LOC является фотолитография . Первоначально большинство процессов происходило в кремнии, так как эти хорошо разработанные технологии были получены непосредственно из производства полупроводников . Из-за требований, например, к конкретным оптическим характеристикам, био- или химической совместимости, более низкой стоимости производства и более быстрому прототипированию, были разработаны новые процессы, такие как травление , осаждение и склеивание стекла, керамики и металлов , обработка полидиметилсилоксаном (PDMS) (например, мягкая литография ), Обработка нестехиометрических тиоленовых полимеров (OSTEmer), 3D-печать на основе толстых пленок и стереолитографии [13]а также методы быстрого тиражирования с помощью гальваники , литья под давлением и тиснения . Спрос на дешевое и простое прототипирование LOC привело к простой методологии изготовления микрофлюидных устройств PDMS: ESCARGOT (открытая технология Embedded SCAffold RemovinG). [14] Этот метод позволяет создавать микрожидкостные каналы в едином блоке PDMS с помощью растворимого каркаса (сделанного, например, с помощью 3D-печати ). [15] Более того, область LOC все больше и больше выходит за рамки границ между микросистемными технологиями на основе литографии, нанотехнологиями и точной инженерией.

Преимущества [ править ]

LOC могут иметь преимущества, специфичные для их применения. Типичные преимущества [10] :

  • низкий расход жидкости (меньше отходов, меньше затрат на реагенты и меньше требуемых объемов проб для диагностики)
  • более быстрый анализ и время отклика за счет коротких расстояний диффузии, быстрого нагрева, высокого отношения поверхности к объему, небольшой теплоемкости.
  • лучший контроль процесса из-за более быстрого реагирования системы (например, контроль температуры для экзотермических химических реакций)
  • компактность систем за счет интеграции большого функционала и небольших объемов
  • массивное распараллеливание за счет компактности, что позволяет проводить высокопроизводительный анализ
  • более низкие производственные затраты, что позволяет использовать рентабельные одноразовые чипы, производимые в массовом производстве [16]
  • качество детали может быть проверено автоматически [17]
  • более безопасная платформа для химических, радиоактивных или биологических исследований благодаря интеграции функций, меньшим объемам жидкости и сохраненной энергии

Недостатки [ править ]

Наиболее заметными недостатками [18] лабораторий на кристалле являются:

  • Процесс микропроизводства, необходимый для их изготовления, сложен и трудоемок, требует как дорогостоящего оборудования, так и специализированного персонала. [19] Эту проблему можно преодолеть с помощью последних достижений в области недорогой 3D-печати и лазерной гравировки .
  • Сложная сеть гидравлического привода требует наличия нескольких насосов и соединителей, где точное управление затруднено. Ее можно преодолеть путем тщательного моделирования, встроенного насоса, такого как чип с воздушной подушкой, или использования центробежной силы для замены накачки, то есть центробежного микрожидкостного биочипа .
  • Большинство LOC являются новым доказательством применения концепции, которые еще не полностью разработаны для широкого использования. [20] Перед практическим приемом на работу необходимы дополнительные проверки.
  • В микролитровом масштабе, с которым имеют дело LOC, более доминируют эффекты, зависящие от поверхности, такие как капиллярные силы, шероховатость поверхности или химические взаимодействия. [20] Это иногда может сделать воспроизведение лабораторных процессов в LOC довольно сложным и сложным, чем в обычном лабораторном оборудовании.
  • Принципы обнаружения не всегда могут быть положительными, что приводит к низким отношениям сигнал / шум .

Глобальное здоровье [ править ]

Lab-на-чипе технологии в скором времени может стать важной частью усилий по улучшению здоровья во всем мире , [21] в частности , путем разработки тестирующих точки зрения ухода устройств. [22] В странах с ограниченными ресурсами здравоохранения инфекционные заболевания , которые можно было бы вылечить в развитой стране, часто смертельны. В некоторых случаях в плохих медицинских клиниках есть лекарства для лечения определенного заболевания, но отсутствуют диагностические инструменты для выявления пациентов, которым следует принимать эти лекарства. Многие исследователи считают, что технология LOC может быть ключом к новым мощным диагностическим инструментам. Цель этих исследователей - создать микрожидкостныечипы, которые позволят медицинским работникам в плохо оборудованных клиниках проводить диагностические тесты, такие как микробиологические анализы культур , иммуноанализы и анализы нуклеиновых кислот без лабораторной поддержки.

Глобальные вызовы [ править ]

Чтобы микросхемы использовались в областях с ограниченными ресурсами, необходимо преодолеть множество проблем. В развитых странах наиболее ценными характеристиками диагностических инструментов являются скорость, чувствительность и специфичность; но в странах, где инфраструктура здравоохранения менее развита, необходимо также учитывать такие атрибуты, как простота использования и срок годности. Реагенты, которые поставляются с чипом, например, должны быть разработаны таким образом, чтобы они оставались эффективными в течение нескольких месяцев, даже если чип не хранится в среде с контролируемым микроклиматом. Разработчики микросхем также должны учитывать стоимость , масштабируемость и возможность вторичной переработки при выборе материалов и технологий изготовления.

Примеры глобального приложения LOC [ править ]

Одно из самых известных и известных устройств LOC, появившихся на рынке, - это набор для домашних тестов на беременность, устройство, в котором используется технология микрофлюидики на бумажной основе . Еще одна активная область исследований LOC включает способы диагностики и лечения распространенных инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями , например. бактериурия или вирус , например. грипп . Золотым стандартом диагностики бактериурии ( инфекции мочевыводящих путей ) является микробный посев . Недавнее исследование, основанное на технологии «лаборатория на чипе», Digital Dipstick [23], миниатюрная микробиологическая культура.в формат измерительного щупа и позволил использовать его в месте оказания медицинской помощи . Когда дело доходит до вирусных инфекций, хорошим примером является ВИЧ- инфекция. Сегодня в мире около 36,9 миллиона человек инфицированы ВИЧ, и 59% из них получают антиретровирусное лечение. Только 75% людей, живущих с ВИЧ, знали свой ВИЧ-статус. [24] Измерение количества CD4 + Т-лимфоцитов в крови человека - это точный способ определить, есть ли у человека ВИЧ, и отследить развитие ВИЧ-инфекции [ необходима цитата ] . На данный момент проточная цитометрияявляется золотым стандартом для определения количества CD4, но проточная цитометрия - это сложный метод, который недоступен в большинстве развивающихся регионов, поскольку требует обученных технических специалистов и дорогостоящего оборудования. Недавно такой цитометр был разработан всего за 5 долларов. [25] Другой активной областью исследований LOC является контролируемое разделение и смешивание. В таких устройствах можно быстро диагностировать и потенциально лечить заболевания. Как упоминалось выше, большой мотивацией для их разработки является то, что они потенциально могут быть произведены по очень низкой цене. [16] Еще одна область исследований, изучаемая в отношении LOC, - это безопасность дома. Автоматический мониторинг летучих органических соединений (ЛОС) является желательной функцией для LOC. Если это приложение станет надежным, эти микроустройства можно будет установить в глобальном масштабе и уведомить домовладельцев о потенциально опасных соединениях. [26]

Науки о растениях [ править ]

Устройства «лаборатория на чипе» можно использовать для определения характеристик направления пыльцевых трубок у Arabidopsis thaliana . В частности, растение на чипе - это миниатюрное устройство, в котором можно инкубировать ткани пыльцы и семяпочки для исследований в области растений. [27]

См. Также [ править ]

  • Биохимические анализы
  • Диэлектрофорез : обнаружение раковых клеток и бактерий.
  • Иммуноанализ : обнаружение бактерий, вирусов и рака на основе реакций антиген-антитело.
  • Экранирование ионных каналов (патч-зажим)
  • Микрофлюидика
  • Микрофизиометрия
  • Орган на чипе
  • ПЦР в реальном времени : обнаружение бактерий, вирусов и рака.
  • Тестирование безопасности и эффективности новых лекарств, как с легким на чипе
  • Полная система анализа

Ссылки [ править ]

  1. ^ Вольпатти, LR; Йетисен, АК (июль 2014 г.). «Коммерциализация микрофлюидных устройств». Тенденции в биотехнологии . 32 (7): 347–350. DOI : 10.1016 / j.tibtech.2014.04.010 . PMID  24954000 .
  2. ^ Джеймс Б. Энджелл; Стивен С. Терри; Филипп В. Барт (апрель 1983 г.). «Кремниевые микромеханические устройства». Scientific American . 248 (4): 44–55. Bibcode : 1983SciAm.248d..44A . DOI : 10.1038 / Scientificamerican0483-44 .
  3. ^ Терри JHJerman (1979). "Газохроматографический анализатор воздуха, изготовленный на кремниевой пластине". IEEE Trans. Электронные устройства . 26 (12): 1880–1886. Bibcode : 1979ITED ... 26.1880T . DOI : 10,1109 / Т-ED.1979.19791 . S2CID 21971431 . 
  4. ^ A.Manz, N.Graber и HMWidmer: Миниатюрные системы полного химического анализа: новая концепция химического зондирования, датчиков и исполнительных механизмов, B 1 (1990) 244–248.
  5. ^ Chokkalingam Venkat; Тель Юрьен; Виммерс Флориан; Лю Синь; Семенов Сергей; Тиле Джулиан; Фигдор Карл Г .; Гек Вильгельм Т.С. (2013). «Исследование клеточной гетерогенности в цитокин-секретирующих иммунных клетках с использованием капельной микрофлюидики». Лаборатория на чипе . 13 (24): 4740–4744. DOI : 10.1039 / C3LC50945A . PMID 24185478 . 
  6. Перейти ↑ Kirby, BJ (2010). Микро- и наномасштабная механика жидкости: транспорт в микрофлюидных устройствах . Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-11903-0.
  7. ^ Bruus, H. (2007). Теоретическая микрофлюидика .
  8. ^ Карниадакис, GM; Бескок, А .; Алуру, Н. (2005). Микропотоки и нанопотоки . Springer Verlag .
  9. ^ Табелинг, П. Введение в микрофлюидику .
  10. ^ a b Ghallab, Y .; Бадави, W. (2004-01-01). «Методы обнаружения явления диэлектрофореза: от громоздких инструментов до лаборатории на кристалле». Журнал IEEE Circuits and Systems . 4 (3): 5–15. DOI : 10,1109 / MCAS.2004.1337805 . ISSN 1531-636X . S2CID 6178424 .  
  11. ^ Бертье, Дж .; Силберзан, П. Микрофлюидика для биотехнологии .
  12. ^ Гомес, Ф.А. Биологические применения микрофлюидики .[ ISBN отсутствует ]
  13. ^ Гонсалес, Густаво; Чиаппоне, Анналиса; Dietlikee, Курт; Пирри, Фабрицио; Ропполо, Игнацио (2020). «Изготовление и функционализация микрожидкостных устройств на основе полидиметилсилоксана с 3D-печатью, полученных с помощью цифровой обработки света» . Передовые технологии материалов . 5 (9): 2000374. DOI : 10.1002 / admt.202000374 .
  14. ^ Saggiomo, V .; Велдерс, HA (июль 2015 г.). "Простой 3D-печатный метод удаления каркаса для изготовления сложных микрофлюидных устройств" . Передовая наука . 2 (8): X. doi : 10.1002 / advs.201500125 . PMC 5115388 . PMID 27709002 .  
  15. ^ Витторио Saggiomo (17 июля 2015). «Простое изготовление сложных микрофлюидных устройств (ESCARGOT)» - через YouTube.
  16. ^ a b Pawell Ryan S (2013). «Производство и смачивание недорогих микрожидкостных устройств разделения клеток» . Биомикрофлюидика . 7 (5): 056501. DOI : 10,1063 / 1,4821315 . PMC 3785532 . PMID 24404077 .  
  17. ^ Пауэлл, Райан С .; Тейлор, Роберт А .; Моррис, Кевин В .; Барбер, Трейси Дж. (2015). «Автоматизация верификации микрожидкостной части». Микрофлюидика и нанофлюидика . 18 (4): 657–665. DOI : 10.1007 / s10404-014-1464-1 . S2CID 96793921 . 
  18. ^ Engel, U; Экштейн, Р. (2002-09-09). «Микроформинг - от фундаментальных исследований до воплощения». Журнал технологий обработки материалов . 125 (Дополнение C): 35–44. DOI : 10.1016 / S0924-0136 (02) 00415-6 .
  19. ^ Санчес-Сальмерон, AJ; Lopez-Tarazon, R .; Guzman-Diana, R .; Рикольф-Виала, К. (30 августа 2005 г.). «Последние разработки в области микропереработки для микропроизводства». Журнал технологий обработки материалов . 2005 Международный форум по достижениям в технологии обработки материалов. 167 (2): 499–507. DOI : 10.1016 / j.jmatprotec.2005.06.027 .
  20. ^ a b Приложения для микрофлюидики и BioMEMS . Микросистемы. 10 . SpringerLink. 2002. DOI : 10.1007 / 978-1-4757-3534-5 . ISBN 978-1-4419-5316-2.
  21. ^ Пол Ягер; Тэйн Эдвардс; Элейн Фу; Кристен Хелтон; Кьелл Нельсон; Милтон Р. Там; Бернхард Х. Вайгль (июль 2006 г.). «Микрожидкостные диагностические технологии для глобального общественного здравоохранения» . Природа . 442 (7101): 412–418. Bibcode : 2006Natur.442..412Y . DOI : 10,1038 / природа05064 . PMID 16871209 . S2CID 4429504 .  
  22. ^ Йетисен АК (2013). «Микрожидкостные стационарные диагностические устройства на бумажной основе» . Лаборатория на чипе . 13 (12): 2210–2251. DOI : 10.1039 / C3LC50169H . PMID 23652632 . S2CID 17745196 .  
  23. ^ Изери, Эмре; Биггель, Майкл; Гуссенс, Герман; Луны, Питер; ван дер Вейнгаарт, Воутер (2020). «Цифровой щуп: миниатюрное обнаружение бактерий и цифровая количественная оценка в месте оказания медицинской помощи» . Лаборатория на чипе . 20 (23): 4349–4356. DOI : 10.1039 / D0LC00793E . ISSN 1473-0197 . PMID 33169747 .  
  24. ^ «Глобальная статистика по ВИЧ и СПИДу - информационный бюллетень за 2019 год» .
  25. ^ Озкан, Aydogan. «Диагноз на ладони» . Мультимедиа :: Цитометр . The Daily Bruin . Проверено 26 января 2015 года .
  26. ^ Акбар, Мухаммад; Рестайно, Майкл; Ага, Масуд (2015). «Чип-газовая хроматография: от впрыска до обнаружения» . Микросистемы и нанотехнология . 1 . DOI : 10.1038 / micronano.2015.39 .
  27. ^ АК Yetisen; Л. Цзян; Дж. Р. Купер; И Цинь; Р. Паланивелу; Y Zohar (май 2011 г.). «Микросистемный анализ для изучения руководства пыльцевыми трубками в репродукции растений». J. Micromech. Microeng . 25 (5): 054018. Bibcode : 2011JMiMi..21e4018Y . DOI : 10.1088 / 0960-1317 / 21/5/054018 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Книги
  • Гешке, Кланк и Теллеман, ред .: Микросистемная инженерия устройств типа «лаборатория на кристалле», 1-е изд., John Wiley & Sons. ISBN 3-527-30733-8 . 
  • Герольд, KE; Rasooly, A, eds. (2009). Технология Lab-on-a-Chip: производство и микрофлюидика . Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-46-2.
  • Герольд, KE; Rasooly, A, eds. (2009). Технология Lab-on-a-Chip: разделение и анализ биомолекул . Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-47-9.
  • Йехья Х. Галлаб; Ваэль Бадави (2010). Лаборатория на кристалле: методы, схемы и биомедицинские приложения . Артек Хаус. п. 220. ISBN 978-1-59693-418-4.
  • (2012) Гарет Дженкинс и Колин Д. Мэнсфилд (редакторы): Методы молекулярной биологии - микрожидкостная диагностика , Humana Press, ISBN 978-1-62703-133-2