Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кокаин с его числовыми локантами позиции замещения .
2 ′ ( 6 ′ ) = орто , 3 ′ ( 5 ′ ) = meta & 4 ′ = para

Это список аналогов кокаина . Аналог кокаина является (обычно) искусственная конструкция из нового химического соединения из (часто отправной точкой естественно) молекулярной структуры кокаина, в результате продукт достаточно похож на кокаин , чтобы показатель сходства, но переделки к, его химической функции. В рамках аналогичных соединений, созданных из структуры кокаина, так называемые «аналоги кокаина» сохраняют 3 β -бензоилокси или аналогичную функциональность (специально используемый термин обычно отличается от фенилтропанов, но в широком смысле, как категория, включает их) на тропановом скелете по сравнению с другими стимуляторами такого рода. Многие из полусинтетического кокаина аналогов собственно , которые были сделаны и изучено состояли из девяти среди следующих классов соединений: [а]

  • стереоизомеры кокаина
  • 3 -замещенные в β- фенильном кольце аналоги
  • 2 β -замещенных аналога
  • N- модифицированные аналоги кокаина
  • 3 β- карбамоиловые аналоги
  • 3 β -алкил-3-бензилтропаны
  • 6/7-замещенные кокаины
  • 6-алкил-3-бензилтропаны
  • пиперидиновые гомологи кокаина
Вверху: кокаин в конформации «стул» тропанового кольца, с указанием только его тропановых локантов.

Ниже: альтернативная двумерная молекулярная диаграмма кокаина; показан конкретно как протонированный , NH +, гидрохлорид , и без учета трехмерной стереохимии

Однако строгие аналоги кокаина также могут включать такие другие потенциальные комбинации, как фенацилтропаны и другие углеродные разветвленные заместители, не перечисленные выше. Этот термин может также свободно использоваться для обозначения наркотиков, изготовленных из кокаина или имеющих в своей основе полный синтез кокаина, но модифицированных для изменения их действия и QSAR . К ним относятся как анестетики-блокаторы внутриклеточных натриевых каналов, так и лиганды, стимулирующие обратный захват дофамина (такие как некоторые, а именно, пиперидины , связанные с тропановым мостиком и вырезанные из них.). Кроме того, исследователи поддержали комбинаторные подходы к взятию наиболее многообещающих аналогов, выясненных в настоящее время, и их смешиванию с целью открытия новых и эффективных соединений для оптимизации их использования для различных конкретных целей. [b]

Двухмерное схематическое изображение структурных динамических точек взаимодействия кокаина с сайтами связывания переносчика дофамина.

Хотя карбметокси обозначен в его функции как водородная связь на этом изображении, было обнаружено, что в первую очередь электростатические факторы доминируют над связыванием в этом пространстве площади молекулярной поверхности над действующим принципом водородной связи. [c]
Два из трех потенциальных «обратных эфиров» кокаина (третий представляет собой единственную « дизамещенную » структуру, в которой «метиловый эфир» и «бензоат» поменяны местами в тандеме)

Аналоги sensu stricto [ править ]

Стереоизомеры кокаина [ править ]

Существует восемь стереоизомеров кокаина (с неизменной внутренней частью тропанового кольца). [d] Не считая мезомеров, но включая мостик связи от одного и пяти до восьми положений тропановой системы, потенциально имеющий R- и S- конфигурации, содержащий четыре асимметричных атома углерода, кокаин можно считать как имеющий до шестнадцати стереоизомеров. Однако геометрические ограничения, создаваемые амином-плацдармом, позволяют создать только восемь.
Стереоизомер
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха		IC 50 ( нМ )
[ 3 H] WIN 3542 ингибирование мембран полосатого тела
крысы Средняя стандартная ошибка ≤5% во всех случаях
Номенклатура ИЮПАК
R- кокаин
( эритроксилин )		-102метил (1R, 2R, 3S, 5S) -3- (бензоилокси) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксилат
R -псевдокаин
(Делькаин, Депсокаин, Декстрокаин, Изококаин, Псикаин. [2] )		17215800метил (1R, 2S , 3S, 5S) -3- (бензоилокси) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксилат
R -аллококаин1736160метил (1R, 2R, 3R , 5S) -3- (бензоилокси) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксилат
R -аллопсевдокаин17428500метил (1R, 2S , 3R , 5S) -3- (бензоилокси) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксилат
S- кокаин17515800метил (1S, 3R, 4R, 5R) -3- (бензоил) окси-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан- 4- карбоксилат
S- псевдокаин17622500метил (1S, 3R, 4S , 5R) -3- (бензоил) окси-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан- 4- карбоксилат
S -аллококаин1779820метил (1S, 3S , 4R, 5R) -3- (бензоил) окси-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан- 4- карбоксилат
S -аллопсевдокаин17867700метил (1S, 3S , 4S , 5R) -3- (бензоил) окси-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан- 4- карбоксилат

Если 2D-диаграммы, приведенные для структурных аналогов ниже, не указывают на стереохимию, следует предполагать, что они имеют общую конформацию R- кокаина, если не указано иное.

Естественная изомерия кокаина нестабильна по нескольким причинам, помимо высокой степени лабильности ; например: C2-карбометокси в своем конечном продукте биосинтеза сохраняет аксиальное положение, которое может подвергаться эпимеризации через омыление, чтобы получить первый в экваториальном положении.

Для создания следующих аналогов кокаина традиционно требовалась стадия, на которой 2-CMT использовался в качестве промежуточного молекулярного продукта.

Замещения при расщеплении бензоильной ветви (за исключением исчерпывающей фенильной группы) [ править ]

Салицилметилэкгонин [3]Метильваниллилекгонин [4]

NB Fries продукт перегруппировки аспирина, используемый для получения сальбутамола . Однако в данном случае это относится к предшественнику, поскольку мигрированная ацетильная группа может быть предметом галоформной реакции . Однако более прямой путь к ванилиновой кислоте - это просто окисление ванилина до функционализированной бензойной кислоты .

Замены бензольного кольца арена во 2 ', 3', 4 '(5' и 6 ') положениях ( арил ) [ править ]

пара- замещенные бензоилметилэкгонины [ править ]


Замещения углерода 4'-водородом ( бензол -4 '" пара " замещенные бензоилокситропаны) [e]
Набор данных соответствует следующим таблицам и объединяется с ними. Значения
IC 50
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		4 ′ = RDAT

[ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35428

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин

СЕТЬ

[ 3 H] Низоксетин

Селективность

5-HTT / DAT

Селективность

NET / DAT

(кокаин)ЧАС249 ± 37615 ± 1202500 ± 702,510.0
не-бензоилокси аналог
сравнительных лиганды
не-тропан аналог
сравнительных лиганды		11b (WIN 35428)
(низоксетин)
(флуоксетин)		F
-
-		24 ± 4
775 ± 20
5200 ± 1270		690 ± 14
762 ± 90
15 ± 3		258 ± 40
135 ± 21
963 ± 158		28,7
1,0
0,003		10,7
0,2
0,2
183aя2522 ± 41052 ± 2318458 ± 10730,47.3
183bPh486 ± 63----
183cOAc144 ± 2----
183dОЙ158 ± 83104 ± 148601 ± 1119,63.8
( 4'-Фторокаин ) [5]F-----
( метиловый эфир пара- изотиоцианатобензоилэкгонина ) [6]
( пара- Isococ)		NCS-----

МАТ кармана связывания , аналогичной липофильного место на кокаин-подобных соединений, включая бензольного кольца, приблизительна до 9 Å в длину. Что лишь немного больше, чем само по себе фенильное кольцо. [f]

мета- замещенные бензоилметилэкгонины [ править ]

Замещения углерода 3'-водородом (бензол-3 '« мета » замещенные бензоилокситропаны) [g]
Набор данных соответствует предыдущим и последующим таблицам и
суммируется с ними. Значения IC 50
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		3 ′ = RDAT

[ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35428

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин

СЕТЬ

[ 3 H] Низоксетин

Селективность

5-HTT / DAT

Селективность

NET / DAT

184aя325 ɑ----
184bОЙ1183 ± 115793 ± 333760 ± 5890,73.2
191O Bn-----
( м -Изокок)NCS-----
  • ɑ Значение IC 50 для вытеснения [ 3 H] кокаина

орто- замещенные бензоилметилэкгонины [ править ]

Гидроксилированный аналог 2'-ОН продемонстрировал десятикратное увеличение эффективности по сравнению с кокаином. [час]

Замещения углерода 2'-водородом (бензол-2 '« орто » замещенные бензоилокситропаны) [i]
Набор данных соответствует предыдущим и последующим таблицам и
суммируется с ними. Значения IC 50
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		2 ′ = RDAT

[ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35428

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин

СЕТЬ

[ 3 H] Низоксетин

Селективность

5-HTT / DAT

Селективность

NET / DAT

185aя350 ɑ----
185bF604 ± 671770 ± 3091392 ± 1732,92.3
185c
( 2'-ацетоксикокаин ) [7]		OAc70 ± 1219 ± 2072 ± 93.11.0
185d
( 2'-гидроксикокаин ) [3]		ОЙ25 ± 4143 ± 2148 ± 25,71.9
  • ɑ Значение IC 50 для вытеснения [ 3 H] кокаина

многообразные бензоилоксифенильные замещения [ править ]

Множественные замены (замены замен; например, мета - и пара -) или многократно ("многократно") замещенные аналоги являются аналогами, в которых имеет место более одной модификации исходной молекулы (имеющей многочисленные промежуточные составляющие). Они создаются путем экстраполяции результатов взаимосвязи между структурой и деятельностью, которые часто удивляют. Это даже обычный случай, когда две отдельные замены могут каждая давать более слабое, более низкое сродство или даже полностью неэффективное соединение соответственно; но из-за открытий, которые часто при совместном использовании такие два взаимно неполноценных изменения, добавляемые в тандеме к одному аналогу, могут привести к тому, что полученное производное будет проявлять гораздо большую эффективность, сродство, селективность и / или силу, чем даже исходное соединение; что в противном случае было бы скомпрометировано любым из этих двух изменений, сделанных отдельно.

Для описания и ссылки на этот механизм обратите внимание на то, что опиоид оксикодон, полученный из кодеина, в 1,5-1,7 раза больше обезболивающего действия морфина (опиоид, по отношению к которому кодеин, по сравнению с ним, только на 8-12%, или 0,17 его сила у крыс); однако промежуточными продуктами оксикодона в его синтезе из кодеина являются: - эффективность кодеина ( т.е. кодеинона); 0,13 морфина ( т.е. 14-гидроксикодеина) у крыс и меньше у мышей (для иллюстрации: первое даже меньше 0,17 морфина, как у кодеина); причем конечное возможное отдельное промежуточное соединение между кодеином и оксикодоном ( то есть 7,8-дигидрокодеин) составляет не более 150-200% от количества кодеина. [8]

Составы коллектора для замещений обрывающего фенильного кольца (множественные бензол-2 ', 3' и 4 ', объединенные замещенные бензоилокситропаны) [j]
Набор данных (за исключением отдельных ссылок внутри таблицы), совпадающий и агрегированный с предыдущими и последующими таблицами значений
IC 50
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		орто -2 ′ = Rмета -3 ′ = Rпара -4 ′ = RDAT

[ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35428

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин

СЕТЬ

[ 3 H] Низоксетин

Селективность

5-HTT / DAT

Селективность

NET / DAT

186HOЧАСя215 ± 19195 ± 101021 ± 750,94,7
( Ваниллилметилэкгонин ) [4]ЧАСОСН 3ОЙ-----

бензоил фенил-альтерации [ править ]

Аналоги нафталина позволяют для дальнейших числовых замен, в том числе восьми позиций пери замещенных структур. Возможны многие другие изменения, создающие различные ароматические кольца .

Прерывание слияния и изменения фенил-углеродного кольца [k]
Набор данных, совпадающий со значениями
IC 50 в предыдущей таблице и агрегированный с ними
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		C = RDAT

[ 3 H] Кокаин (IC 50 )

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин

СЕТЬ

[ 3 H] Низоксетин

Селективность

5-HTT / DAT

Селективность

NET / DAT

1871-нафталин742 ± 48----
1882-нафталин327 ± 63----

Модификации бензоильной ветви [ править ]

Модификация спироциклической бензоильной ветви, которая соответствует критериям как аналог кокаина, так и фенилтропан (сложный эфир тропана 2-го локанта, представленный на данном изображении, показывает, как было подтверждено, только успешно альфа-конфигурацию) [9]
  • Бензоилтиометилэкгонин [10]


Сера вместо кислорода в простой связи бензоилового эфира приводит к более низкой электроотрицательности, чем у кокаина.

Водород с C1-тропановым кольцом - замещения [ править ]


ср. гидрокситропакокаин для природного алкалоида (без карбметокси в положении 2), который является заместителем C1 с гидроксигруппой .

Замены C1 [11]
НЕК-293 гетерологично экспрессирует человеческие клетки-переносчики моноаминов для значений K i соединений, ингибирующих захват нейромедиатора. [12]
СтруктураБанальное имяR
(фрагмент C1)		K i ( нМ ) @ DATK i ( нМ ) @ SERTK i ( нМ ) @ NETσ 1 сродство
K i		σ 2 сродство
K i		IC 50 (мкМ) ингибирование Na +
(
приток натриевых каналов
в нейронах неокортекса, стимулированный вертридином) c		LogP
(алгоритм XLogP3, Ченг и др., 2007)
(-)-КокаинЧАС326 ± 106513 ± 143358 ± 696,7 ± 0,3 мкМ d [13]"значительный" [14]6,99 ± 2,432.30
(-) - 1-метил-кокаинМне163 ± 23435 ± 77488 ± 101"неоценимый"1,13 мкМ16,01 ± 1,902,67
(-) - 1-этил-кокаинEt95,1 ± 17,0 ɑ1,106 ± 112598 ± 179---3.20
(-) - 1-н-пропил-кокаинn -Pr871 ± 205 ɑ2 949 ± 462 б796 ± 195---3,56
(-) - 1-н-пентил-кокаинн -С 5 Н 111,272 ± 199 млрд1,866 ± 400 ɑ1,596 ± 21 б---4,64
(-) - 1-фенил-кокаинPh32,3 ± 5,7 б974 ± 3081,980 ± 99 б524 нМ198 нМ0,29 ± 0,073,77
  • ɑ , P <0,05 по сравнению с (-) - кокаином (односторонний ANOVA с последующим тестом множественных сравнений Даннета)
  • b , P <0,01 по сравнению с (-) - кокаином (односторонний ANOVA с последующим тестом множественных сравнений Даннета)
  • c Было обнаружено, что лидокаин имеет значение 39,6 ± 2,4, самое слабое из всех протестированных.
  • d В той же ссылке указано 25,9 ± 2,4 мкМ для (+) - кокаина и 13,6 ± 1,3 мкМ для норкокаина. Для сравнения он дает 12,7 ± 1,5 мкМ для сигмаергического сродства (+) - амфетамина. Другая ссылка дает 1,7-6,7 мкМ для (-) - кокаина. Все значения K i . [15]
  • Используя тот же набор данных, что и в таблице выше, было обнаружено, что следующие соединения сравниваются как:
    • ЦФТ @ DAT = 39,2 ± 7,1 (n = 5)
    • флуоксетин @ SERT = 27,3 ± 9,2 (n = 3)
    • дезипрамин @ NET = 2,74 ± 0,59 (n = 3)

Аналоги кокаина, замещающие положение C1-тропанового кольца, требующие сульфиниминовой ( N -сульфинилиминовой) химии (до внедрения которой были несостоятельны), которые связываются в отличие от типичной конфигурации в DAT (открытое для наружного) как кокаин (с его концом D79- Y156 с расстоянием 6,03 Å), или в атипичной (закрытой для выхода) конформации бензтропинов (3,29 Å). Хотя они ближе к открытому к наружному: (-) - 1-метил-кокаин = 4,40 Å и (-) - 1-фенил-кокаин = 4,89 Å и демонстрируют предпочтительное взаимодействие с обращенной наружу конформацией DAT, они, по-видимому, не имеют поведенческой стимуляции как закрытого типа. Несмотря на нестимулирующие поведенческие профили, у них все же есть антидепрессивный поведенческий профиль. [12]

С1-фенильный аналог в десять раз сильнее кокаина в качестве лиганда обратного захвата дофамина и в двадцать четыре раза сильнее в качестве местного анестетика (потенциал-зависимый блокатор Na + -каналов), тогда как метильный аналог C1 в 2,3 раза менее эффективен в качестве местного анестетика. [12]

2 β -замены (включая замену метаболита переэтерификации кокаэтиленом) [ править ]

Дополнительная длина метилена по сравнению с аналогом кокаина 196c, как указано ранее по ошибке; «2-метилпропил», т.е. изобутанол.


Учет того, что большие и громоздкие заместители C2 будут изменять тропан, искажая пиперидиновую кольцевую часть его скелета в достаточной степени, чтобы ухудшить его функциональность, или что в указанном случае это будет препятствовать связыванию, в частности на 8-аза-конце, чтобы ослабить стерическое напряжение переходя к своему месту из положения 2, [l] во многих случаях кажется необоснованным. [м] (примеры показаны в таблице изображений ниже)

Соединения с большей аффинностью SERT, чем родительский кокаин (немного меньше @ DAT, значительно меньше, за исключением # 196g, @ NET)

Соединения с большей аффинностью DAT, чем родительский кокаин (сродство SERT и NET не проверено; обратите внимание, однако, на их сходство с более сильными лигандами SERT, указанными выше) (больше)> @ DAT, (меньше) <@ SERT, (намного меньше) << @ NET
гидроксипропилбензоилэкгонин (HPBE), который придает местному обезболивающему эффекту в препарате Эстером . [16]

Соединение 197b показало увеличенную в 1131 раз селективность по аффинности по сравнению с переносчиком серотонина с лишь незначительным снижением активности переносчиков дофамина и норэпинефрина. [n] В то время как 197c имел 469- кратное увеличение SERT , с большей аффинностью к DAT, чем кокаин, и был приблизительно равным NET . [o] 197b был в 137 раз, а 196c - в 27 раз менее активным при связывании с переносчиком серотонина, но оба имели отношение NET / DAT, которое давало лучший дофаминергический препарат, чем кокаин. [п]

Прямые 2 β- замены [q]
(значения IC 50 нМ)
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		рDAT

[ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35428

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин

СЕТЬ

[ 3 H] Низоксетин

Селективность

5-HTT / DAT

Селективность

NET / DAT

(Кокаин)Мне89 ± 4,81045 ± 893298 ± 29311,737,0
196a
( кокаэтилен )		Et195 ± 455801 ± 49310000 ± 75129,751,3
196bn -Pr196 ± 464517 ± 4306124 ± 26223,331,2
196ci -Pr219 ± 4825224 ± 149830384 ± 1685115139
196dPh112 ± 3133666 ± 333031024 ± 1909300277
196eМлрд257 ± 14302 ± 2320794 ± 9501.280,9
196fβ-фенэтил181 ± 10615 ± 5219944 ± 10263,4110
196 гγ-фенилпропил147 ± 19374 ± 154893 ± 3442,533,3
196чциннамил371 ± 15368 ± 6,368931 ± 34761.0186
196iп- NO 2 -β-фенэтил601 ± 28----
196jп- Cl-β-фенэтил271 ± 12----
196 тыс.п- NH 2 -β-фенэтил72 ± 7----
196лр - NCS- β-фенэтил196 ± 14----
196 кв.м.п - азидо- β-фенэтил227 ± 19----
196н( p -NHCOCH 2 Br) β-фенэтил61 ± 6----
196o( п- NHCO (CH 2 ) 2 CO 2 Et) β-фенэтил86 ± 4----
197aNH 2753 ± 41,313725 ± 12563981 ± 22918,25,3
197b-NMe 2127 ± 6,36143713 ± 88547329 ± 158113157,7
197c-N (OMe) мне60 ± 6,428162 ± 25653935 ± 26646965,6
197d-NHMe2424 ± 11844798 ± 21054213 ± 20618,51,7
197e
( бензоилэкгонин )		-ОЙ195000----
197fHOCH 2 -561 ± 149----
197 г
( тропакокаин )		ЧАС5180 ± 1160----

Функциональные замены карбметоксиэфира в 2 положениях Bioisostere [ править ]

Промежуточное соединение №203


Бензоилэкгонин, то есть соединение 197e , (отличается от своего кокаинового родителя только деметилированием C2-карбметокси до карбокси) имеет крайнюю потерю активности (его приблизительное сродство составляет 195000 нМ), как показывают методики определения связывания in vitro. эффективность (при которой проникновение ГЭБ не влияет на этот вопрос, как это делают исследования in vivo ) и, как предполагается, возможно, связано с образованием цвиттериона . [р]

2 β- изоксазол и изоксазолиновые кольца, содержащие аналоги [ы]
Набор данных, соответствующий следующим таблицам и агрегированный с ними, Значения
IC 50 нМ
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		р[ 3 H] Мазиндол[ 3 H] DAСелективность

Поглощение / связывание

(Кокаин)(ЧАС)580 ± 70570 ± 1801.0
198aЧАС520 ± 40260 ± 700,5
198bCO 2 Et (5'-карбоэтокси)120 ± 10290 ± 402,4
198cBOC2230 ± 2201820 ± 8100,8
198dPh2000 ± 6402920 ± 16201.5
198eCH = CHCO 2 Me3600 ± 4003590 ± 11801.0
2 - [(2-метокси-2-оксоэтокси) метил] аналог кокаина. [17]

[ 2 Н 3 -N-метил ] -cocaine: реагент аналог используется в радио-маркировке лиганда сайтов связывания.
Непланарное 2 β -изоксазолиновое кольцо, содержащее аналоги [t]
Набор данных, совпадающий с предыдущими и последующими таблицами и агрегированный с ними, значения
IC 50 нМ
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха		р[ 3 H] Мазиндол[ 3 H] DAСелективность

Поглощение / связывание

199aβ (или R ) CO 2 Et710 ± 1501060 ± 3401.5
199bα (или S ) CO 2 Et5830 ± 6308460 ± 6201.4
C2-этил-OSO 2 CF 2 аналог кокаина. [17]

2 β- изоксазолина, атомно N / O обращенные аналоги [u]
Набор данных, соответствующий предыдущим и последующим таблицам, и агрегированный с ними. Значения
IC 50 нМ
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха		р[ 3 H] Мазиндол[ 3 H] DAСелективность

Поглощение / связывание

200880 ± 350400 ± 1400,4

Функциональные замещения карбметоксиэфира Vinylogous 2 в β- положениях [ править ]

201b и 201c демонстрируют значительно повышенную эффективность по сравнению с кокаином; тогда как 201a , 201d и 201e значительно меньше. Это предполагает, что акцептор водородной связи в положении 2 β не обязательно имеет исключительное значение для создания аналогов кокаина с более высоким связыванием.

[ 2 H 5 -фенил ] -кокаин: аналог реагента, как на эскизе вышеупомянутого подобного соединения: полученный из его кокаинового родителя путем замены кластера из нескольких соседних атомов водорода (из числа атомов водорода, которые составляют всю окружность, общую для каждого основного молекулярного периметра) с дейтерием в эквивалентном, но локализованном распределении или кластере.
vinylogous 2 β- аналоги [v]
Набор данных, совпадающий со значениями
IC 50 нМ в предыдущей таблице и агрегированный с ними
Структура
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха		р[ 3 H] Мазиндол[ 3 H] DAСелективность

Поглощение / связывание

201aЧАС1730 ± 5501120 ± 3900,6
201bCl222 ± 49368 ± 1901.6
201cCO 2 Et50 ± 10130 ± 102,6
201dCH = CHCO 2 Et1220 ± 100870 ± 500,7
201ePO (OEt) 24850 ± 4705500 ± 701.1

N- модификации [ править ]

Дополнительные молекулярные структуры N- модифицированного аналога кокаина


Аналоги 8-окса кокаина : [18] (см. Meltzer с PT )
Восьми позиционные аналоги карба N 6 и N 7. [17]
орто- фенил перемещенного азота. [17]
Азот Замена
мазиндолы таблица сравнения
( ɑ & beta ; -CFT сравнение обозначения) [ш]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		№ 8- R[ 3 H]
Связывание мазиндола		[ 3 H]
Поглощение DA		Селективность

Поглощение / связывание

217
(метиодид кокаина)		-10700 ± 1530 ɑ--
(Кокаин)CH 3280 ± 60
102 ɑ		320 ± 101.1
218
( норкокаин )		ЧАС303 ± 59 ɑ--
219aМлрд668 ± 67 ɑ--
219bAc3370 ± 1080 ɑ--
219cСН 2 СН 2 ОН700 ± 1001600 ± 2002.3
219dСН 2 СО 2 СН 3480 ± 401600 ± 1003.3
219eCH 2 CO 2 H380 ± 202100 ± 4005.5
220аSO 2 CH 3 ( Ms )1290 ± 801970 ± 701.5
220bSO 2 CF 3 ( Tf )330 ± 30760 ± 202.3
220cSO 2 NCO120 ± 10160 ± 101.3
220dSO 2 Ph20 800 ± 3500610002,9
220eSO 2 С 6 Н 4 -4-NO 2 ( нозил )5720 ± 114018 800 ± 903.3
220fSO 2 C 6 H 4 -4-OCH 36820 ± 58016400 ± 14002,4
221aНЕТ99500 ± 1230023 1700 ± 39 5002.3
221bНЕТ 27500 ± 90021200 ± 6002,8
221cNHCOCH 3> 1000000> 1000000-
221dNH 2---
  • ɑ IC 50 (нМ) для перемещения [ 3 H] WIN 35428

Мостиковые ( N- ограниченные / связанные) слитые с тропаном аналоги кокаина [ править ]

Тропановый мост с 8 на 2 позиции [ править ]

Подборка аналогов кокаина с «передним мостом» и «обратным мостиком».
См. N -мостиковые фенилтропаны с передней и задней частью .
Образования при плавлении азотного мостика тропана [x]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха		р[ 3 H] Мазиндол[ 3 H] DAСелективность

Поглощение / связывание

22244900 ± 6200115000 ± 157002,6

Аналоги кокаина с обратным мостиком считаются более близкими к непривязанным аналогам кокаина и производным фенилтропана (где неподеленная пара азота не является фиксированной или ограниченной ) и лучше имитирует их сродство. Это происходит из-за того, что когда восьмое положение углеродного тропана свободно вращается и не связано, оно предпочтительно занимает осевое положение, определяющее его наименьшее энергетическое и наиболее свободное состояние. В аналогах с передним мостиком жесткая фиксация неподеленных азотных пар заставляет их находиться в экваториальном положении для пиперидиновой кольцевой части тропанового ядра, указывая на мостик с двумя углеродными и тремя метиленовыми звеньями; отдавая засвидетельствованным передним мостом аналогам кокаина предпочтение SERT перед DAT. [y]

Аналоги трициклического кокаина [ править ]

Связывание азотного 8-тропанового положения на одну позицию дальше (за пределами 2 β и пересечение его / оставляя его открытым в виде водорода и, таким образом, возможно наличие дополнительных неограниченных замещений там) и полностью связывая 3 β арил, заменяя его; дает обширную структуру с передним мостиком для создания структурно трициклического ряда аналогов кокаина.

С 8 по 3 позицию [ править ]

Ограниченный тиофен-тропан [19] [20] Обратите внимание, что пи- симметрия частично водородненасыщенного циклопентана замещает бензольное место другими трициклическими тропанами слева.
Трициклические тропины, значения в K я (нМ) [21]
первая структура (ди- хлор бензол, 2 & beta ; -CH 2 OCOMe) SERT = 1,6, DAT = 1870, NET = 638
вторая структуры ( п - Бром, мета - хлор, 2 β -CO 2 Me) SERT = 2.3, DAT = 5420, NET = 459
3-я структура ( пара- йод, мета- хлор, 2 β -CH 2 OCOPh) SERT = 0,06, DAT / NET оба => 10K
СложныйИксYрSERT K i (нМ)DAT K i (нМ)NET K i (нМ)
1ClClCH 2 OCOMe1.61870 г.638
2BrClCO 2 Me2.35420459
3яClCH 2 OCOPh0,06> 10 тыс.> 10 тыс.

Азаборнане сужение тропанового кольца [ править ]

Были внесены изменения, укорачивающие тропановую кольцевую систему с включением длины бензоилокси в C3, в отличие от азаборнановых фенилтропанов ; [17], вероятно, исправляет неглубокое проникновение (для хорошей эффективности) последнего.
5-бензоат (слева, внизу) и 6-бензоат (справа, внизу) Сравнение тропанового кольца и норборнана в наложении, с контрастом бензоильной ветви в ее конфигурации в том, как она располагается вытянутой из тела любого основного типа кольца (показано дважды в разных цветах, для наглядности выше)


Метоксикокаин и аналоги метоксипсевдокаина в тропановом положении 6/7 [ править ]

Фенилсульфанил, C2-C3-ненасыщенный неизомерный (C2 включительно) C4-хлор-аналог. [17]
Замены в положениях 6 и 7 тропана [z]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		ИксK i (нМ)
[ 3 H] Связывание мазиндола		K i (нМ)
[ 3 H] DA поглощение		Селективность

Поглощение / связывание

(Кокаин)280 ± 60320 ± 101.1
(Псевдокаин)10400 ± 30013 800 ± 15001.3
225a2β, 6β-ОСН 398000 ± 1200068000 ± 50000,7
225b2α, 6β-ОСН 3190000 ± 11000510000 ± 1100002,7
225c2β, 7β-ОСН 34200 ± 1006100 ± 2001.4
225d2α, 7β-ОСН 345000 ± 5000110000 ± 40002,4
225e2α, 7α-ОСН 354000 ± 3000200000 ± 700003,7

3 β -положение 2 '- (6') и 2 аналога комбинации β- замещения [ править ]


4'-Iodococaine-2 β -замещенных аналогов [аа]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха		2 β - RC2′- RIC 50 (нМ)
(смещение [ 3 H] WIN 35428)
211aCO 2 OHЧАС6214 ± 1269
211bCH 2 OCOCH 3ЧАС2995 ± 223
211cКОНХЧ 3ЧАС> 100000
211dCO 2 EtЧАС2031 ± 190
211eCO 2 - i -PrЧАС1377 ± 10
211fCO 2 PhЧАС2019 ± 253
211 гCO 2 CH 2 PhЧАС4602 ± 325
211ч3-фенил-1,2,4-оксадиазолЧАС3459 ± 60
211iCH = CH 2ЧАС2165 ± 253
211jКанал 2 Кан 3ЧАС2692 ± 486
212CO 2 - i -PrHO663 ± 70
4507 ± 13 ɑ
34838 ± 796 б
  • ɑ Для замещения [ 3 H] пароксетина (5-HTT и NET)
  • b Для замещения [ 3 H] низоксетина (5-HTT и NET)

3 β- карбамоиловые аналоги [ править ]



Карбамоильная связь в 3-м положении, замещающая аналоги бензоилокси [ab]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		ИксIC 50 (нМ)
ингибирование связывания [ 3 H] кокаина
(полосатая ткань крысы)		IC 50 (нМ)
ингибирование поглощения [ 3 H] DA
(полосатая ткань крысы)		Селективность
поглощения / связывания
(Кокаин)(ЧАС)70 ± 10210 ± 703.0
223aЧАС5600 ± 70052600 ± 30009,4
223b4-НЕТ 21090 ± 2505700 ± 12005.2
223c4-NH 263300 ± 12200> 100000-
223d4-N 31000 ± 2401180 ± 3601.2
223e4-NCS260 ± 60490 ± 801.9
223f3-НЕТ 237 ± 10178 ± 234.8
223 г3-NH 22070 ± 34023100 ± 90011.1
223ч3-N 3630 ± 1503900 ± 15906.2
223i3-NCS960 ± 2104900 ± 4205.1

Замены фенильных 3-позиционных связей [ править ]

Трехмерное изображение (« палка и шарик» ) Тропарила : структурный аналог кокаина с опущенной -COO- связью - исходное соединение многих лигандов MAT; те из класса фенилтропана . (Здесь он изображен в неблагоприятной конформации O-Me; метил должен быть у другого кислорода и транс, чтобы оптимизировать его функциональную стимуляцию.)
Верхнее изображение выше представляет собой двумерную эмуляцию ориентации анимированного трехмерного изображения в крайнем правом углу с метокси, который находится дистальнее фенильной группы и цис- группы . В то время как альтернативное изображение ниже, чем внизу, показанное выше, представляет собой изображение с карбоксиметильной группой, проксимальной к фенилу, в ее оптимальной конформации, с такой же оптимальной транс- конфигурацией.

См .: Список фенилтропанов (многие фенилтропаны получают из метаболитов кокаина, таких как метилэкгонидин , в качестве предшественников . В то время как полностью синтетические методы были разработаны из исходного материала винилкарбеноидов и пирролов) [22]

Разница в длине бензоилокси и фенильной связи, в отличие от кокаина и фенилтропана, приводит к более короткому расстоянию между центроидом ароматического бензола и мостиковым азотом тропана в последних PT. Это расстояние составляет 5,6 Å для фенилтропанов и 7,7 Å для кокаина или аналогов с интактным бензоилокси. [ac] Это может объяснить повышенный профиль поведенческой стимуляции PT по сравнению с кокаином. [ad] Различия в связывающей способности также объяснялись с учетом сольватационных эффектов; кокаин, содержащий 2 β , 3 β-эфирные группы считаются более сольватированными, чем соединения типа WIN (например, тропарил). Более высокий p K ɑ азота тропана (8,65 для кокаина, 9,55 для тропарила и 11,95 для винилового аналога 43a ), пониженная водная сольватация и пониженная конформационная гибкость добавлены к увеличению сродства связывания. [ae]

Несмотря на наблюдаемое усиление стимуляции, у фенилтропанов отсутствует местный анестезирующий эффект блокирования натриевых каналов, который бензоилокси придает кокаину. Помимо местного воздействия, это придает кокаину сродство к связыванию с сайтами на натрийзависимых транспортных участках допамина и серотонина, которые отличаются и специфичны для MAT в отличие от общих натриевых каналов; создание отдельного механизма реляционной аффинности к переносчикам в дополнение к его ингибированию обратного захвата для этих переносчиков; это уникально для местного анестетика в кокаине и его аналогах с аналогичным заменителем бензоилокси, который оставляет нетронутой способность блокировать натриевые каналы.Преодоление таких соединений функционально по отношению к МАТ по сравнению с аналогами фенилтропана, у которых удален мостик местного анестетика.[23] (Требуется перекачка части ионов натрия из аксона через Na + / K + -АТФазу ). Кроме того, было даже постулировано, что решающая роль в отношении энергии электронов, передаваемых через сенсибилизацию напряжением (и, следовательно,блокирование потенциала действия с помощью молекулы, способной пересекать ее специфический канал, в случае кокаина - натриевый канал , который потенциально служит для восстановления -количественное определение его заряда) на сайте связывания рецептора может ослабить опосредующее влияние ингибирующей регуляции, которую играют ауторецепторы, замедляя высвобождение нейротрансмиттера при оттокесоздается в результате агонизма соединения; позволяя этому оттоку продолжаться без попытки организма поддерживать гомеостаз, действуя так же быстро, как реагирующее на его конформационные изменения. [24]

Различные примеры фенилтропана


3 β -алкилфенилтропан и 3 β -алкенильные аналоги [ править ]

Соединение 224e , аналог 3 β- стирола, имело самую высокую эффективность в своей группе. В то время как 224b и 224c показали наибольшую селективность, при этом 224b имел в десять раз большую эффективность в отношении переносчика дофамина, чем кокаин. [аф]


3 β -стирол алкилфенила кокаин аналоговое показывая стереохимию изображения.
( т.е. соединение " 224e ")
Алкилфенильная связь в 3-м положении, замещающая аналоги бензоилокси [ag]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		пIC 50 (нМ)
[ 3 H] Связывание кокаина		IC 50 (нМ)
[ 3 H] DA поглощение		Селективность
поглощения / связывания
(Кокаин)101 ± 26209 ± 202.1
224a1885 ± 181020 ± 521.1
224b29,9 ± 0,3370,5 ± 1,07.1
224c3344 ± 122680 ± 1907,8
224d71,6 ± 0,7138 ± 91.9
224e2,10 ± 0,045,88 ± 0,092,8

Аналоги 6-алкил-3-бензилтропана [ править ]

Кокаин 229b-аналоги серии f


Кокаин 230b-f аналоги серии


Кокаин 231c — аналоги серии f


Кокаин 232c, аналоги серии d & f

6-Алкил-3-бензил-2 [(метоксикарбонил) метил] аналоги тропана [ah]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя / номер WIN )		рK i (нМ)
[ 3 H] WIN 35428 связывание		IC 50 (нМ)
[ 3 H] DA поглощение		Селективность

поглощение / связывание

(Кокаин)32 ± 5
338 ± 221		405 ± 91
405 ± 91		12,6
1,2
11a
(WIN 35065-2)		33 ± 17
314 ± 222		373 ± 1011,3
(-) - 229aЧАС33 ± 5161 ± 1004.9
229aЧАС91 ± 1094 ± 261.0
229bМне211 ± 23--
229cEt307 ± 28--
229dn -Pr4180 ± 418--
229en -Bu8580 ± 249--
229fМлрд3080 ± 277--
(+) - 230аЧАС60 ± 6208 ± 633.5
230аЧАС108 ± 14457 ± 1044.2
230bМне561 ± 64--
230cEt1150 ± 135--
230dn -Pr7240 ± 376--
230en -Bu19700 ± 350--
230fМлрд7590 ± 53--
231bМне57 ± 5107 ± 361.9
231cEt3110 ± 187--
231dn -Pr5850 ± 702--
231fМлрд1560 ± 63--
232bМне294 ± 29532 ± 1361,8
232cEt6210 ± 435--
232dn -Pr57 300 ± 3440--
232fМлрд3080 ± 277--
241Млрд4830 ± 434--
Бензилиденовые производные 6-алкил-3-бензилтропанов [ai]
Подкатегория
( соединение № С. Сингха )		а
R = H		б
R = Me		c
R = Et		d
R = n -Pr		е
R = n -Bu		f
R = Bn
6α-изомеры:
237a — f
6β-изомеры (экзо):
238a — f

Производные 3β-бензила:
239a — f
промежуточные
сложные эфиры алкилидена:
240a-f

NB , что 237A и 238а имеют такое же соединениекак оба родителя либо для серии с водородом насыщенного в их соответствующей замены места.

Прямой 2,3-пиримидино плавленый [ править ]

вверху: Стробамин , функциональный аналог кокаина DARI со структурным подобием. [25] Сравните вариант слияния функциональных групп C2 и C3 с фенилтропаном с тропаном . [26]

ниже: халькостробамин.

ср. стробамин (справа) для более эффективного соединения, как показано ниже.

2,3-прямые конденсированные «дигетеробензол» - жесткие аналоги кокаина. [27]
(Значения связывания @ переносчики биогенных аминов (BAT) для жестких и полужестких аналогов)
Структурабуквенно-цифровое
присвоение		R 1R 2hDAT
IC 50 (нМ)		hSERT
IC 50 (нМ)		hNET
IC 50 (нМ)
(-) - 3аЧАСС 6 Н 558 300 (20 200)6140 (3350)NA
(+) - 3аЧАСС 6 Н 548 700 (20 100)6030 (3400)NA
(-) - 3bЧАСNH 2NANANA
(+) - 3bЧАСNH 2NANANA
(-) - 3cЧАСCH 3NANANA
(+) - 3cЧАСCH 3NANANA
(-) - 3дЧАСЧАСNANANA
(+) - 3дЧАСЧАСNANANA
(+/—) - 3eС 6 Н 5С 6 Н 530 000 (11 200)3650 (1700)NA
  • « NA » = «нет сходства», например, не поддается количественному определению.

Прямые дигетеробензол (пиримидино) 2,3-конденсированные и, таким образом, жесткие аналоги кокаина. [27]

Кокаин-гомологи пиперидина [ править ]

Аналог кокаина трициклоилоксидибензола. ср. бензтропин, соединение № 277 , тропатепин и др . [17]

ср. фенилтропан-пиперидин-гомологи для соединений с более оптимизированной конформацией, которые дают более высокое сродство при связывании с MAT.

Связывающая способность гомологов пиперидина для замещения [ 3 H] WIN 35428 [aj]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		2 β -RIC 50 (нМ)
(Кокаин)CO 2 CH 3
( т.е. CO 2 Me)		249 ± 37
183aCO 2 CH 32522 ± 4
242ЧАС11589 ± 4
243CO 2 CH 38064 ± 4

Аналоги гаптена кокаина [ править ]

« GNC », аналог кокаина, разработанный для минимизации образования некаиноподобных структур за счет его химического связывания с белками Ad; все это при сохранении элемента его антигенной детерминанты из фрагмента кокаина. [28]
Аналоги кокаина, которые вызывают некаталитические антитела [ак]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		2 β -R
394
(GNC) ɑ		CO 2 (CH 2 ) 5 CO 2 H
395
(сукцинил норкокаин) [29]		CO 2 CH 3
GNE b [30],
включая белки
-носители : GNE-FLiC
GNE-KLH
GNE-BSA
396CONH (CH 2 ) 5 CO 2 H
  • ɑ 6- (2R, 3S) -3- (бензоилокси) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбонилоксигексановая кислота
  • b 6- (2R, 3S) -3- (бензоилокси) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксамидогексановая кислота
Тетраэдрическое промежуточное соединение кокаина и гаптена # 400
Аналоги переходного состояния кокаина (TSA), которые генерируют каталитические антитела [al]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		р
401aCH 3
401b(CH 2 ) 5 CO 2 H
401cCH 2 CO 2 H
401dCOCH 2 CH 2 CO 2 H
401eЧАС
401fCH 2 CH 2 Br
385 г(CH 2 ) 2 NHCO (CH 2 ) 2 CONH 2
402aO (CH 2 ) 4 NHCO (CH 2 ) 2 CO 2 ... 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,3-дион
402bОЙ
402cO (CH 2 ) 2 ... 1,4-ксилол ... NH 2
402dNH (CH 2 ) 5 CO 2 H
402eO (CH 2 ) 4 NHCO (CH 2 ) 2 CONH 2
403aNH 2
403bNHCOCH 2 Br
403cNHCO (CH 2 ) 3 CO 2 H
403d(CH 2 ) 3 NHCO (CH 2 ) 2 CONH 2

Кокаиновые гаптены, которые создают каталитические антитела, требуют переходных состояний, как это происходит в естественных условиях . [31] [32]

Аналоги кокаина для иммунофармакотерапии, антиидиотипические и опосредованные бутилхолинэстеразой [33]
СложныйИмя
K1-KLH / BSA [34]
K2-KLH / BSA

Структурные / функциональные промежуточные аналоги [ править ]

Аналоги пиперидина [ править ]

  • JZ-IV-10 (« гибрид модафинила » с нокаином. [35] см. Список аналогов модафинила )

  • Нокаин

Отчасти недавний случай в предварительном современном фольклоре, который прошел через круговорот слухов, в основном связанных с университетами и мелочами популярной культуры, заключался в том, что кокаин - это один элемент, или увеличение веса молекулы, или увеличение заряда и т. Д., От молекулярной структуры сахар. [36] Хотя такое утверждение является ложным , как общее предлогом, есть декстрозы на основе супер-структура , которая имеет неопределенно подобную накладку с кокаином , который является «бензоил- бета - D -гликозид.»

  • Бензоил- бета - D- глюкозид

Аналоги бензтропина (3α-дифенилметокситропан) [ править ]

  • Бензатропин (БЗТ) [37]
  • Дифторпин (O-620), более селективный как DARI, чем кокаин. Также антихолинергическое и антигистаминное средство.
  • AHN 1-055 Структура такая же, как у бензтропина, но с 4 ', 4'-бисфторированием.
  • GA 103 N-фенилпропилбис-4-фторбензтропин.
  • JHW 007 [38] N- (н-бутил) -3α- [бис (4′-фторфенил) метокси] -тропан.


В отличие от кокаина и фенилтропанов, бензтропины и соединения GBR (и, как исключение для самого кокаинового фармакофора, аллотропакокаин ) среди прочих считаются «атипичными» лигандами насоса обратного захвата DAT, поскольку они стабилизируют переносчик дофамина в обращенном внутрь или закрытом - внешняя конформация, это контрастирует с тем, что считается «кокаиноподобным» сродством к DAT; что вместо этого сохранит DAT стабильным в конформации open-to-out. Это означает, что связывание многих ингибиторов обратного захвата дофамина нетипично для метода связывания кокаина с DAT и значительно отличается от него. [39]

«Дифторпин» не является фенилтропаном, но фактически принадлежит к семейству бензатропина DRI. Не путать с «диарил» -фенилтропанами .

В некоторых отношениях они важны, потому что они разделяют SAR, совпадающие с GBR 12909 и родственными аналогами.

SAR показали, что 4 ', 4'-дифторирование - отличный способ повысить DAT-активность бензтропина и дает отличную селективность по SERT и NET. [40] [41]

Кроме того, замена N-Me, например, на н-фенилпропил помогает снизить мускариновую активность до уровня, аналогичного сродству DRI. [40]

Это замечательно, учитывая, что немодифицированный (нативный) бензтропин в 60 раз более активен как холинолитик, чем как допаминергическое средство. [40]

Помимо рассмотрения рецептора M1, аналоги этого класса бензтропина по-прежнему не заменяют кокаин и не имеют склонности к повышению двигательной активности.

Соединение 276
Этибензатропин
3-CPMT
PG01053
МФЗ 2-71
МФЗ 4-86
3α-Дифенилметокситропаны
(сродство к аналогу бензтропина, связывающееся с захватом DAT и DA) [am]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		рР'K i (нМ)
[ 3 H] WIN 35428 связывание		IC 50 (нМ)
[ 3 H] DA

поглощение

Селективность

поглощение / связывание

(Кокаин)388 ± 47--
(12909 ГБР)11,6 ± 31--
(Бензтропин)ЧАСЧАС118 ± 9403 ± 1153,4
249a4′-FЧАС32,2 ± 10481.5
249b
(AHN 1-055)		4′-F4′-F11,8 ± 1716.0
249c3 ', 4'-ди-FЧАС27,9 ± 11181 ± 45,76.5
249d4′-ClЧАС30,0 ± 121153.8
249e4′-Cl4′-Cl20,0 ± 14753.8
249f3 ', 4'-ди-ClЧАС21,1 ± 19472.2
249 г3 ', 4'-ди-ClF18,9 ± 14241.3
249ч4′-BrЧАС37,9 ± 7290,8
249i4′-Br4′-Br91,6340,4
249j4'-NO 2ЧАС197 ± 82191.1
249 тыс.4'-CNЧАС196 ± 92221.1
249л4′-CF 3ЧАС635 ± 1021553,4
249 кв.м.4'-ОНЧАС297 ± 136772.3
249n4'-OMeЧАС78,4 ± 84686.0
249o4'-OMe4'-OMe2000 ± 728761.4
249p4'-яЧАС187 ± 55122,7
249q4'-я4'-я420 ± 725366.0
249р4′-EtЧАС520 ± 89841.9
249с4′- т- БуЧАС1918 г.44562.3
250a3′-FЧАС68,5 ± 12250 ± 64,73,6
250b3′-F3′-F47,4 ± 1407 ± 63,98,6
250c3′-ClЧАС21,6 ± 7228 ± 77,110,5
250d3′-CF 3ЧАС187 ± 5457 ± 72,02,4
251a2′-FЧАС50,0 ± 12140 ± 17,22,8
251b2′-ClЧАС228 ± 9997 ± 1094.4
251c2'-яЧАС309 ± 61200 ± 1,643.9
251d2'-NH 2ЧАС840 ± 8373 ± 1170,4
3α-дифенилметокси-2β-carbomethoxybenztropine
(бензтропин сродство к DAT и 5-HTT в Cynomologous обезьян хвостатой-скорлупе ) [An]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		рР'IC 50 (нМ)
DAT
(связывание [ 3 H] WIN 35428)		IC 50 (нМ)
5-HTT
(связывание [ 3 H] циталопрама)		Селективность
5-HTT / DAT
(бензтропин)312 ± 1,124100 ± 1480077,2
(ВЫИГРАТЬ 35428)12,9 ± 1,1160 ± 2012,4
R- 2562040 ± 2831460 ± 2550,7
S- 257aЧАСЧАС33,5 ± 4,510100 ± 1740301
С- 257bЧАСF13,2 ± 1,94930 ± 1200373
S- 257c
(дифторпин)		FF10,9 ± 1,23530 ± 1480324
S -257dЧАСCl15,8 ± 0,955960 ± 467377
S -257eClCl91,4 ± 0,853360 ± 148036,8
S -257fЧАСBr24,0 ± 4,65770 ± 493240
S -257 гBrBr72,0 ± 3,652430 ± 33933,7
S -257чЧАСя55,9 ± 10,39280 ± 1640166
S -257iBrя389 ± 29,44930 ± 8212,7
S -257jяя909 ± 798550 ± 4429,4
S -257 тыс.ЧАСМне49,5 ± 6,013200266
S -257лМнеМне240 ± 18,49800 ± 268040,8
Соединение 277
N- Модифицированные 2-карбометоксибензтропины
(сродство бензтропина к DAT и 5-HTT у хвостатых-скорлупок циномологичных обезьян) [ао]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		рпIC 50 (нМ)
DAT
(связывание [ 3 H] WIN 35428)		IC 50 (нМ)
5-HTT
(связывание [ 3 H] циталопрама)		Селективность
5-HTT / DAT
258a20,3 ± 3,5--
258bЧАС1223 ± 534970 ± 70022,3
258cЧАС322,0 ± 11,919,7 ± 30,9
258dBr380,2 ± 8,8234 ± 0,52,9
258eя3119 ± 112200 ± 125018,5
258fЧАС599,0 ± 28550 ± 635.5
259616 ± 8855200 ± 2000089,3
N -замещенные 3α [бис (4′-фторфенил) метокси] тропаны
(сродство бензтропина к DAT и 5-HTT) [ap]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		рK i (нМ)
DAT
(связывание [ 3 H] WIN 35428)		IC 50 (нМ)
5-HTT
(поглощение [ 3 H] DA)		Селективность
поглощения / связывания
260
(AHN 2-003)		ЧАС11,2 ± 119,70,9
261a3-фенилпропил41,9 ± 112305.5
261bиндол-3-этил44,6 ± 11120026,9
261c4-фенилбутил8,51 ± 14394.6
261d4- (4'-нитрофенил) бутил20,2 ± 1165032,2
261e3- (4'-фторфенил) пропил60,7 ± 12--
262aн- бутил24,6 ± 837015.0
262bциклопропилметил32,4 ± 91805.5
262cаллил29,9 ± 10140,5
262dбензил82,2 ± 152903.5
262e4-фторбензил95,6 ± 102002.1
262fциннанил86,4 ± 121802.1
262 г[бис (4-фторфенил) метокси] этил634 ± 23--
262ч[(4-нитрофенил) фенилметокси] этил57,0 ± 17--
263ацетил234046002.0
264формил2020 ± 1354002,7
265aЦ0% ɑ--
265bРС18% ɑ--
(AHN 2-005) [42]СН 2 СН = СН 2---
(JHW 007) [42]CH 2 CH 2 CH 2 CH 3---
(GA 2-99) [42]СН 2 СН 2 NH 2---
(GA 103) [42]CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Ph---
266108 ± 121301.2

ɑ Ингибирование при 10 мкМ

Меченый дейтерием радиолиганд бензтропинового аналога JHW-007 ; ди- пара- фторбензтропин и гибрид бензатропина и дифторпина (с фторными группами в первом, чтобы нарушить различие, или последний является дескарбметокси, чтобы приблизиться к идентификации с первым).
8-Окса-2-карбометоксинорбензтропины
( сродство 8-оксанортропанбензтропинового аналога к DAT и 5-HTT) [водн.]
Сложный
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		IC 50 (нМ)
DAT
(связывание [ 3 H] WIN 35428)		IC 50 (нМ)
5-HTT
(связывание [ 3 H] циталопрама)
R / S -2682β, 3β> 10000> 1660
R / S -2692α, 3β20300> 1660
R / S -2702α, 3α22300> 1660
R / S -2712β, 3α520> 1660

Аналоги изоксазолина тропанила [ править ]

Спироциклическое соединение тропанил-Δ (2) -изоксазолина:
3'-метокси-8-метил-спиро (8-азабицикло (3.2.1) октан-3,5 '(4'H) -изоксазол, который аллостерически усиливает связывание SERT других лигандов обратного захвата. Соединение 7a (аналогично соединению 11a)в отношении DAT), истолкованный как потенцирующий аллостерический эффект (путем выявления закрытого сконфигурированного лиганд-сайта области захвата серотонина на поверхности транспортера, который позволяет связываться с экзогенным лигандом, когда SERT в противном случае формируется переходным образом, когда лиганд SERT не может связывание, этот эффект с рассматриваемым соединением возникает) в концентрациях 10-30 мкМ (при этом он действует путем взаимного преобразования конформационного состояния неэкспонированных SERT в те, которые подвергают воздействию сайт связывания SSRI через сдвиг к равновесию MAT), одновременно оказывая тормозящее ортостерическое эффект, когда концентрации достигают> 30 мкм и выше.

Это единственное известное соединение, которое аллостерически модулирует SERT таким образом в условиях in vitro ( тианептинбыло показано, что он делает то же самое, но продемонстрировал свою эффективность только в образцах живых тканей in vivo ). Принимая во внимание его неконкурентное ингибирование переносчиков 5-HT, снижающих V max с небольшим изменением K m для серотонина, предположительно стабилизируя обращенную к цитоплазме конформацию SERT: в этом отношении считается, что он имеет профиль, противоположный профилю действия препарата против зависимости. ибогаин (за исключением функции, с помощью которой, как считается, опосредуются его антиаддиктивные свойства, т. е. блокировка никотиновых каналов α 3 β 4. см. 18-Метоксикорнаридиндля такой никотинергической активности без аналогичной аффинности SERT). [43]

Точно так же такие периферические соображения DAT (когда, как это часто бывает, считается конформационным, а не объясняется иным образом как электростатическое), могут составлять различие в сродстве через аллосертическую оккульсию между фенилтропаном циклопентилрутения в его отличии от трикарбонилхрома.
Производные тропанил-Δ2-изоксазолина [44]
СложныйИмя
-
4а4c5а5c
-
6а6b6c7а
-
7b7c8а8b
-
8c9а9b9c
-
9c10а10b10c
-
11а11b12а12b

8-Аминопентацикло (лиганд σ-рецептора) Аналоги тришомокубана [ править ]

ср. другие тришомокубаны, такие как бистан .

Было показано, что агонисты сигма-рецепторов с наномолярным сродством, такие как CM156 , противодействуют пагубным эффектам кокаина при совместном введении с ним. Показательно, что, например, местный анестезирующий эффект на сигма-сайте, опосредующий токсичность, или иным образом перекрещивание или связывание отдельных функций кокаина снижает порог до его профиля безопасности. [45] Полициклические каркасные молекулы: N- замещенные 8-аминопентацикло [5.4.0.0 2,6 .0 3,10 .0 5,9 ] ундеканы (AHD) и родственные им. 3-FPh, 14b , имеет 1,2 ± 0,1 K i (нМ ± SEM) @ DAT. [46]



[[Файл: (1R, 2S, 3S, 5S, 6S, 7R, 8R, 9S, 10S) -N - ((3-фторфенил) метил) -N-метилпентацикло (5.4.0.0 2,6 .0 3,10 .0 5,9 ) ундекан-8-амин.png]]

Аналоги бициклических аминов [ править ]

  • EXP-561

Аналоги хинуклидина [ править ]

  • Бутилтолилхинуклидин


Дигидроимидазолы [ править ]

Возможные замены молекулярной структуры мазиндола .

См .: Список аналогов Мазиндола

Мазиндол обычно считают непривычным (у людей и некоторых других млекопитающих, но он привыкает, например, к гончим [ar] ) тетрациклическим ингибитором обратного захвата дофамина (несколько ошибочная классификация в первом случае).

Это слабофункциональный аналог, используемый в исследованиях кокаина; в значительной степени из-за того, что N- этилмалеимид способен ингибировать приблизительно 95% специфического связывания [ 3 H] мазиндола с остатками сайта (-ов) связывания MAT, однако указанный эффект 10 мМ N- этилмалеимида был предотвращен в его Совокупность всего на 10 мкм М кокаина. В то время как ни 300 мкм M допамина или D -amphetamine получали достаточную защиту , чтобы противопоставить эффективности кокаина. [as] Вышеупомянутые шаги в его синтезе показывают сходство его предшественников с ингибитором обратного захвата MAT пипрадролом и родственными соединениями.

Местные анестетики (обычно не стимуляторы ЦНС) [ править ]

Амилокаин или Стоваин (см. Выше), первый искусственно созданный местный анестетик. Сравните состав с диметиламинопивалофеноном (ниже), анальгетиком (опиоидом). Классификация кокаина как наркотика согласно СШАправовой кодекс, который был растянут для медицинской рационализации, например, при очень широком определении терминов (из-за его актуального ошеломляющего эффекта, препятствующего распознаванию болевых сигналов ЦНС через местную анестезию), как правило, считается преувеличением соглашения об именах в традиционной медицине, в данном случае между первый синтетический блокатор натриевых каналов и один из простейших опиоидов остается мера очевидного структурного сходства между первым анестетиком и вторым анальгетическим «наркотиком»; несмотря на сильно различающиеся методы действия для соответствующих «обезболивающих» свойств обоих. [47]
β-Эвкаин (Бетакаин)

В исследованиях на животных некоторые из местных анестетиков показали остаточные свойства ингибитора обратного захвата дофамина [48], хотя обычно не так легко доступны. Ожидается, что они будут более кардиотоксичными, чем фенилтропаны. Например, диметокаин оказывает стимулирующее действие на поведение (и поэтому не перечислен ниже), если его доза в 10 раз превышает количество кокаина. Диметокаин эквивалентен кокаину с точки зрения его анестетической эквивалентности. [48] Было показано, что «спасение» интралипида обращает вспять кардиотоксические эффекты блокаторов натриевых каналов и, предположительно, те эффекты, которые возникают при внутривенном введении кокаина.

Список местных анестетиков
ИмяДругие распространенные имена
АмилокаинStovaine
АртикаинАстракаин, Септанест, Септокаин, Ультракаин, Зоркаин
Бензокаин
БупивакаинMarcaine, Sensorcaine, Vivacaine
Бутакаин
Картикаин
ХлоропрокаинНесакаин
Цинхокаин / ДибукаинЦинкаин, Цинчокаин, Нуперкаинал, Нуперкаин, Совкаин
ЦиклометикаинСурфакаин, Топокаин
Этидокаин
Eucaineα-эвкаин, β-эвкаин
Фомокаин [49]
Фотокаин [49]
ГексилкаинЦиклаин, Осмокаин
ЛевобупивакаинЧирокаин
Лидокаин / ЛигнокаинКсилокаин, Бетакаин е
МепивакаинКарбокаин, Полокаин
Меприлкаин / ОракаинЭпирокаин
МетабутоксикаинПримакаин
Фенакаин / Холокаин
ПиперокаинМетикаин
Прамокаин / Прамоксин
ПрилокаинCitanest
Пропоксикаин / Равокаин
Прокаин / НовокаинБорокаин (прокаин борат), этокаин
Пропаракаин / Алкаин
ХинизокаинДиметизохин
Ризокаин
РопивакаинНаропин
Тетракаин / АметокаинПонтокаин, Дикаин
ТримекаинМесдикаин, Мезокаин, Месокаин

См. Также [ править ]

Кокаин- N- оксид : гидрокситропакокаин : м- гидроксибензоилэкгонин :

Метилэкгонина циннамат , алкалоид, который считается неактивным сам по себе, но предполагается, что он активен при пиролизе. ( см. аналог алкилфенилтропана « 224e ») Однако он обнаружен в патентах на структуры активных аналогов кокаина. [50] [51]
Кокаин HCl гидролизуется во влажном воздухе и удаляется из своего тропанового скелета, образуя указанное выше соединение; метилбензоат
  • Алкалоиды коки, связанные с биосинтезом кокаина, включают: бензоилэкгонин, экгонидин, экгонин, гидрокситропакокаин, метилэкгонина циннамат, тропакокаин и труксиллин.
  • Метаболиты кокаина (человека) , которые включают: бензоилэкгонин (BE), метиловый эфир экгонина (EME), экгонин, норкокаин, п- гидроксикокаин, м- гидроксикокаин, п- гидроксибензоилэкгонин ( p OHBE) и м- гидроксибензоилэкгонин.
  • Допаминергические препараты
  • Федеральный закон об аналогах
  • Фармакофор
  • Фармакопея
  • Фармакокинетика
  • Фармакодинамика

Общие аналоги прототипов D - RA :

  • Замещенные амфетамины
  • Замещенные катиноны
  • Замещенные фенэтиламины
  • Замещенные фенилморфолины
  • Замещенные метилендиоксифенэтиламины

Примечания (включая конкретные места цитат из использованных ссылок) [ править ]

  1. ^ [1] ← Страница № 969 (45-я страница статьи) §III. ¶1. Финальная линия. Последнее предложение.
  2. ^ [1] ← Страница № 1,018 (94-я страница статьи) 2-й столбец, 2-й абзац.
  3. ^ [1] ← Страница № 940 (16-я страница статьи) под таблицей 8., выше §4
  4. ^ [1] ← Страница № 970 (46-я страница статьи) Таблица 27. Рисунок 29.
  5. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30. & Страница № 973 (49-я страница статьи) Таблица 28.
  6. ^ [1] ← Страница № 982 (58-я страница статьи)
  7. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 973 (49-я страница статьи) Таблица 28
  8. ^ [1] ← Страница № 972 (48-я страница статьи) №2, строка 10.
  9. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 973 (49-я страница статьи) Таблица 28
  10. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 973 (49-я страница статьи) Таблица 28
  11. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 971 (47-я страница статьи) Рисунок 30 & Страница № 973 (49-я страница статьи) Таблица 28
  12. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Первая (левая) колонка, третья ¶
  13. ^ [1] ← Страница № 937 (13-я страница статьи) Вторая (правая) колонка, первая ¶. Выше / перед §2
  14. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Финал ¶ (5-я), Вторая строка.
  15. ^ [1] ← Страница № 975 (51-я страница статьи) Первый ¶, первая строка.
  16. ^ [1] ← Страница № 975 (51-я страница статьи) Первая ¶, 4-я строка.
  17. ^ [1] ← Страница № 973 (49-я страница статьи) §C. & Страница № 974 (50-я страница статьи) Рисунок 31 & Страница № 976 (52-я страница статьи) Таблица 29.
  18. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Первая (левая) колонка, четвертая ¶
  19. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Рисунок 31 & Страница № 977 (53-я страница статьи) Таблица 30.
  20. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Рисунок 31 & Страница № 977 (53-я страница статьи) Таблица 30.
  21. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Рисунок 31 & Страница № 977 (53-я страница статьи) Таблица 30.
  22. ^ [1] ← Страница № 974 (50-я страница статьи) Рисунок 31 & Страница № 977 (53-я страница статьи) Таблица 30.
  23. ^ [1] ← Страница № 978 (54-я страница статьи) §D & Страница № 980 (56-я страница статьи) Рисунок 33 & Страница № 981 (57-я страница статьи) Таблица 32.
  24. ^ [1] ← Страница № 980 (56-я страница статьи) Схема 52.
  25. ^ [1] ← Страница № 963 (39-я страница статьи) 2-я (правая) колонка, 2-й абзац.
  26. ^ [1] ← Страница № 982 (58-я страница статьи) §G & Страница № 983 (59-я страница статьи) Рисунок 36 & Страница № 984 (60-я страница статьи) Таблица 35.
  27. ^ [1] ← Страница № 979 (55-я страница статьи) Таблица 31.
  28. ^ [1] ← Страница № 981 (57-я страница статьи) §E & Page № 982 (58-я страница статьи) Таблица 33.
  29. ^ [1] ← Страница № 970 (46-я страница статьи) §B, 10-я строка
  30. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) 1-я, 10-я строка
  31. ^ [1] ← Страница № 949 (25-я страница статьи) 3-я, 20-я строка
  32. ^ [1] ← Страница № 982 (58-я страница статьи) 3-й, строки 2, 5 и 6.
  33. ^ [1] ← Страница № 982 (58-я страница статьи) §F, Таблица 34 и Рисунок 35.
  34. ^ [1] ← Страница № 984 (60-я страница статьи) §H, Рисунок 37 & Страница № 985 (61-я страница статьи) Таблица 36.
  35. ^ [1] ← Страница № 984 (60-я страница статьи) Схема 56.
  36. ^ [1] ← Страница № 986 (62-я страница статьи) §I, Таблица 37 и Схема 58
  37. ^ [1] ← Страница № 1,014 (90-я страница статьи) §VIII, A. Рисунок 59.
  38. ^ [1] ← Страница № 1,016 (92-я страница статьи) Рисунок 60.
  39. ^ [1] ← Страница № 987 (63-я страница статьи) §IV, Рисунок 39 & Страница № 988 (64-я страница статьи) Таблица 38.
  40. ^ [1] ← Страница № 987 (63-я страница статьи) Рисунок 40, Страница № 988 (64-я страница статьи) §B & Страница № 989 (65-я страница статьи) Таблица 39.
  41. ^ [1] ← Страница № 987 (63-я страница статьи) Рисунок 41, Страница № 989 (65-я страница статьи) §C & Страница № 990 (66-я страница статьи) Таблица 40.
  42. ^ [1] ← Страница № 988 (64-я страница статьи) Рисунок 42, Страница № 990 (66-я страница статьи) § 2 & Страница № 992 (68-я страница статьи) Таблица 41.
  43. ^ [1] ← Страница № 988 (64-я страница статьи) Рисунок 43, Страница № 992 (68-я страница статьи) § 3 и Таблица 42.
  44. ^ [1] ← Страница № 1,011 (87-я страница статьи) §VII (7) 1-й ¶.
  45. ^ [1] ← Страница № 969 (45 страница статьи) вторая (правая сторона) столбец второго ¶ .

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш х у г аа аЬ ас объявлением ае аф аг ах аи а ^ ак ал ам ао ап водн ар , как Singh, Satendra; и другие. (2000). «Химия, дизайн и взаимосвязь структура-активность антагонистов кокаина» (PDF) . Chem. Rev. 100 (3): 925–1024. DOI : 10.1021 / cr9700538 . PMID  11749256 .
  2. Перейти ↑ Watson-Williams, E (1925). «Псикаин: искусственный кокаин» . Br , J Med . 1 (3340): 11. DOI : 10.1136 / bmj.1.3340.11 . PMC 2196615 . PMID 20771843 .  
  3. ^ а б Сингх, S; Басмаджян, ВП; Avor, К; Pouw, B; Сил, TW (1997). «Удобный синтез 2? - или 4? -Гидроксикокаина» . Синтетические коммуникации . 27 (22): 4003–4012. DOI : 10.1080 / 00397919708005923 .
    et. эль-Мозельхи, TF; Avor, KS; Басмаджян, врач-терапевт (сентябрь 2001 г.). «2? -Замещенные аналоги кокаина: синтез и потенциал связывания переносчика дофамина». Archiv der Pharmazie (Weinheim) . 334 (8–9): 275–8. DOI : 10.1002 / 1521-4184 (200109) 334: 8/9 <275 :: АИД-ardp275> 3.0.co; 2-Б . PMID 11688137 . 
    et. Сил, TW; Avor, К; Сингх, S; Холл, N; Чан, HM; Басмаджян, Г.П. (1997). «2? -Замещение кокаина избирательно усиливает связывание переносчиков допамина и норэпинефрина». NeuroReport . 8 (16): 3571–5. DOI : 10.1097 / 00001756-199711100-00030 . PMID 9427328 . 
  4. ^ а б Смит, РМ; Покетт, Массачусетс; Смит, П.Дж. (1984). «Гидроксиметоксибензоилметилэкгонины: новые метаболиты кокаина из мочи человека». Журнал аналитической токсикологии . 8 (1): 29–34. DOI : 10.1093 / JAT / 8.1.29 . PMID 6708474 . 
  5. ^ Gatley SJ, Ю. DW, Fowler JS, Макгрегор RR, Schlyer DJ, Dewey SL, Вольф П., Мартин T, Shea CE, Volkow ND (март 1994). «Исследования с дифференциально меченым [11C] кокаином, [11C] норкокаином, [11C] бензоилэкгонином и [11C] - и 4 '- [18F] фторококаином, чтобы выяснить, в какой степени метаболиты [11C] кокаина вносят вклад в ПЭТ-изображения мозг бабуина ". Журнал нейрохимии . 62 (3): 1154–62. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1994.62031154.x . PMID 8113802 . 
  6. ^ Кэрролл, FI; Левин, AH; Boja, JW; Кухар, MJ (1992). «Рецептор кокаина: биохимическая характеристика и взаимосвязь между структурой и активностью аналогов кокаина на транспортере допамина». Журнал медицинской химии . 35 (6): 969–981. DOI : 10.1021 / jm00084a001 . PMID 1552510 . 
  7. ^ Сил, TW; Avor, К; Сингх, S; Холл, N; Чан, HM; Басмаджян, Г.П. (1997). «2'-Замена кокаина избирательно усиливает связывание переносчиков дофамина и норэпинефрина». NeuroReport . 8 (16): 3571–5. DOI : 10.1097 / 00001756-199711100-00030 . PMID 9427328 . 
  8. ^ Баккет, WR; Фаркухарсон, Мюриэль Э .; Хайнинг, CG (1964). «Обезболивающие свойства некоторых 14-замещенных производных кодеина и кодеинона». J. Pharm. Pharmacol . 16 (3): 174–182. DOI : 10.1111 / j.2042-7158.1964.tb07440.x . PMID 14163981 . 
  9. ^ Сакамури, Сукумар; и другие. (2000). «Синтез новых аналогов спироциклического кокаина с использованием сочетания Сузуки». Буквы тетраэдра . 41 (13): 2055–2058. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 00113-1 .
  10. ^ Исомура, Шигеки; Хоффман, Тимоти З .; Виршинг, Питер; Джанда, Ким Д. (2002). «Бензоилтио-. Кокаин, замена аналога. Синтез, свойства и реакционная способность бензоилтиоэфира кокаина, обладающего абсолютной конфигурацией кокаина». Варенье. Chem. Soc . 124 (14): 3661–3668. DOI : 10.1021 / ja012376y . PMID 11929256 . 
  11. ^ Дэвис, Франклин А .; Gaddiraju, Narendra V .; Тедду, Нареш; Hummel, Joshua R .; Kondaveeti, Sandeep K .; Здилла, Майкл Дж. (2012). «Энантиоселективный синтез аналогов кокаина C-1 с использованием сульфиниминов (N-сульфинилиминов)» . Журнал органической химии . 77 (5): 2345–2359. DOI : 10.1021 / jo202652f . ISSN 0022-3263 . PMID 22300308 .  
  12. ^ a b c Рейт, MEA; Али, С .; Хашим, А .; Шейх, IS; Theddu, N .; Gaddiraju, NV; Mehrotra, S .; Schmitt, KC; Мюррей, TF; Sershen, H .; Унтервальд, EM; Дэвис, Ф.А. (2012). «Новые замещенные аналоги кокаина C-1 в отличие от кокаина или бензтропина» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 343 (2): 413–425. DOI : 10,1124 / jpet.112.193771 . ISSN 1521-0103 . PMC 3477221 . PMID 22895898 .    Полная статья
  13. ^ Шарки, J; Глен, штат Калифорния; Вулф, S; Кухар, MJ (1988). «Связывание кокаина на сигма-рецепторах». Eur J Pharmacol . 149 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (88) 90058-1 . PMID 2840298 . 
  14. ^ Nuwayhid, Самер J .; Верлинг, Линда Л. (2006). «Рецепторы сигма2 (σ2) как мишень для действия кокаина в полосатом теле крысы». Европейский журнал фармакологии . 535 (1–3): 98–103. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2005.12.077 . ISSN 0014-2999 . PMID 16480713 .  
  15. ^ Участие рецептора сигма 1 в обусловленном кокаином предпочтении места: возможная зависимость от блокады захвата допамина Паскаль Ромье и др. Нейропсихофармакология (2002) 26 444-455.10.1038 / S0893-133X (01) 00391-8
  16. ^ Yoshihiro Hamaya, Hesham Abdelrazek, Гари Р. Стрихарца (2002). «A-854: Сравнительная эффективность в отношении импульсной блокады и кожной анальгезии традиционных и новых местных анестетиков» . Тезисы ежегодного собрания Американского общества анестезиологов . ... гидроксипропилбензоилэкгонин (HPBE) - единственное эффективное анальгетическое соединение в [Esterom].CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )[ постоянная мертвая ссылка ]
  17. ^ a b c d e f g Патент США 6,479,509
  18. ^ Козиковский, AP; Simoni, D .; Роберти, М .; Ронданин, Р .; Wang, S .; Du, P .; Джонсон, К.М. (1999). «Синтез 8-окса аналогов норкокаина, обладающих интересной кокаиноподобной активностью». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (13): 1831–1836. DOI : 10.1016 / S0960-894X (99) 00273-5 . PMID 10406650 . 
  19. ^ Хоппинг, Александр (2000). «Новые конформационно ограниченные аналоги тропана за счет 6-эндо-триггерной радикальной циклизации и стилле-сцепления - переключение активности в отношении переносчика серотонина и / или норэпинефрина». Журнал медицинской химии . 43 (10): 2064–2071. DOI : 10.1021 / jm0001121 . PMID 10821718 . 
  20. Перейти ↑ Zhang, Ao (2002). «Производные тиофена: новая серия мощных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина». Биоорганический . 12 (7): 993–995. DOI : 10.1016 / S0960-894X (02) 00103-8 . PMID 11909701 . 
  21. Перейти ↑ Zhang, Ao (2002). "Дальнейшие исследования конформационно ограниченных аналогов трициклического тропана и их ингибирования поглощения на сайтах переносчиков моноаминов: синтез (Z) -9- (замещенный арилметилен) -7-азатрицикло [4.3.1.0 3,7] деканов как новый класс переносчиков серотонина Ингибиторы ». Журнал медицинской химии . 45 (9): 1930–1941. DOI : 10.1021 / jm0105373 . PMID 11960503 . 
  22. ^ Дэвис, HM; Saikali, E; Секстон, Т; Чайлдерс, SR (1993). «Новые 2-замещенные аналоги кокаина: связывающие свойства на сайтах транспорта дофамина в полосатом теле крысы». Евро. J. Pharmacol . 244 (1): 93–7. DOI : 10.1016 / 0922-4106 (93) 90063-F . PMID 8420793 . 
  23. ^ "Карта лекарств" веб-сайта Drugbank "," (DB00907) "для кокаина: определение десяти целей молекулы in vivo, включая сродство дофаминового / серотонинового натриевых каналов и сродство K-опиоидов" . Drugbank.ca . Проверено 9 марта 2010 года .
  24. ^ Сахлхольм, Кристоффер; Нильссон, Йоханна; Марчеллино, Даниэль; Fuxe, Kjell; Орхем, Питер (2012). «Чувствительность к напряжению и кинетика дезактивации гистаминовых H 3 и H 4 рецепторов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1818 (12): 3081–3089. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2012.07.027 . PMID 22885137 .  ... Было показано, что активность агонистов в отношении некоторых рецепторов нейромедиаторов регулируется напряжением, механизм, который, как предполагалось, играет решающую роль в регуляции высвобождения нейромедиаторов ингибирующими ауторецепторами ...
  25. ^ Энантиоселективный синтез стробамина и его аналогов Xing Zhang et al. Центр органической и медицинской химии, Институт Исследовательского Треугольника. Выпуск в честь профессора Джеймса Кука ARKIVOC 2010 (iv) 96-103
  26. ^ Алкалоиды; Vol. 44, Джеффри Корделл
  27. ^ a b Аппель, Майкл; Данн, Уильям Дж .; Reith, Maarten EA; Миллер, Ларри; Флиппен-Андерсон, Джудит Л. (2002). «Анализ связывания аналогов кокаина с переносчиками моноаминов с использованием трехмерного QSAR разложения тензор». Биоорганическая и медицинская химия . 10 (5): 1197–1206. DOI : 10.1016 / S0968-0896 (01) 00389-3 . ISSN 0968-0896 . PMID 11886784 .  
  28. ^ Хикс, MJ; Де, ВР; Розенберг, JB; Дэвидсон, JT; Морено, AY; Janda, KD; Wee, S; Кооб Г.Ф .; Hackett, NR; Каминский С.М.; Worgall, S; Тот, М; Mezey, JG; Кристалл, Р.Г. (2011). «Аналог кокаина в сочетании с разрушенным аденовирусом: вакцинационная стратегия для вызова иммунитета с высоким титром против лекарств, вызывающих зависимость» . Mol Ther . 19 (3): 612–9. DOI : 10.1038 / mt.2010.280 . PMC 3048190 . PMID 21206484 .  
  29. ^ Кинси, BM; Kosten, TR; Орсон, FM (2010). «Активная иммунотерапия для лечения кокаиновой зависимости» . Наркотики будущего . 35 (4): 301–306. DOI : 10,1358 / dof.2010.035.04.1474292 . PMC 3142961 . PMID 21796226 .  
  30. ^ Wee, S; Хикс, MJ; Де, ВР; Розенберг, JB; Морено, AY; Каминский С.М.; Janda, KD; Кристалл, RG; Кооб, GF (2011). «Новая кокаиновая вакцина, связанная с разрушенным вектором переноса гена аденовируса, блокирует психостимулирующий и усиливающий эффекты кокаина» . Нейропсихофармакология . 37 (5): 1083–91. DOI : 10.1038 / npp.2011.200 . PMC 3306868 . PMID 21918504 .  
  31. ^ Каталитические антитела против кокаина и методы использования и производства те же патенты Google US 6566084 B1
  32. ^ Дэн, Шисянь; Бхарат, Наринэ; де Прада, Палома; Ландри, Дональд В. (2004). «Субстратный катализ антителами». Органическая и биомолекулярная химия . 2 (3): 288–90. DOI : 10.1039 / b314264g . ISSN 1477-0520 . PMID 14747854 .  
  33. ^ Хо, М; Сегре, М. (2003). «Ингибирование связывания кокаина с переносчиком дофамина человека одноцепочечным антиидиотипическим антителом: его клонирование, экспрессия и функциональные свойства» . Biochim Biophys Acta . 1638 (3): 257–66. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (03) 00091-7 . PMC 3295240 . PMID 12878327 .  
  34. ^ Шабакер, DS; Киршбаум, KS; Сегре, М. (2000). «Изучение возможности создания антиидиотипической кокаиновой вакцины: анализ специфичности антикокаиновых антител (Ab1), способных индуцировать антиидиотипические антитела Ab2beta» . Иммунология . 100 (1): 48–56. DOI : 10.1046 / j.1365-2567.2000.00004.x . PMC 2326984 . PMID 10809958 .  
  35. ^ Чжоу, Цзя; Он, Ронг; Джонсон, Кеннет М .; Е, Яньпин; Козиковски, Алан П. (2004). "Основанные на пиперидине гибридные лиганды нокаина / модафинила как сильнодействующие ингибиторы переносчиков моноаминов: эффективное открытие лекарств путем рациональной гибридизации свинца" . Журнал медицинской химии . 47 (24): 5821–5824. DOI : 10.1021 / jm040117o . ISSN 0022-2623 . PMC 1395211 . PMID 15537337 .   
  36. ^ Обмен мнениями скептиков: сахар является одним элементом от кокаина (или любого другого наркотика?)
  37. ^ Веласкес-Санчес, Клара; Гарсия-Вердуго, Хосе М .; Мурга, Хуан; Каналес, Хуан Дж. (2013). «Атипичный ингибитор транспорта дофамина, JHW ​​007, предотвращает вызванную амфетамином сенсибилизацию и синаптическую реорганизацию в прилежащем ядре». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 44 : 73–80. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2013.01.016 . ISSN 0278-5846 . PMID 23385166 .  
  38. ^ Танда, G; Ньюман, А; Ebbs, AL; Tronci, V; Зеленый, Дж; Tallarida, RJ; Кац, JL (2009). «Комбинации кокаина с другими ингибиторами захвата дофамина: оценка аддитивности» . J Pharmacol Exp Ther . 330 (3): 802–9. DOI : 10,1124 / jpet.109.154302 . PMC 2729796 . PMID 19483071 .  
  39. ^ Шмитт, KC; Ротман, РБ; Рейт, Мэн (2013). «Неклассическая фармакология переносчика дофамина: атипичные ингибиторы, аллостерические модуляторы и частичные субстраты» . J. Pharmacol. Exp. Ther . 346 (1): 2–10. DOI : 10,1124 / jpet.111.191056 . PMC 3684841 . PMID 23568856 .  
  40. ^ a b c Ротман, РБ; Baumann, MH; Prisinzano, TE; Ньюман, АХ (2008). «Ингибиторы транспорта дофамина на основе GBR12909 и бензтропина в качестве потенциальных лекарств для лечения кокаиновой зависимости» . Biochem Pharmacol . 75 (1): 2–16. DOI : 10.1016 / j.bcp.2007.08.007 . PMC 2225585 . PMID 17897630 .  
  41. ^ Runyon, SP; Кэрролл, FI (2006). «Лиганды переносчика дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Curr Top Med Chem . 6 (17): 1825–43. DOI : 10.2174 / 156802606778249775 . PMID 17017960 . 
  42. ^ а б в г Лоланд, CJ; Desai, RI; Zou, M.-F .; Cao, J .; Grundt, P .; Герстбрейн, К .; Ситте, HH; Ньюман, AH; Кац, JL; Гетер, У. (2007). «Взаимосвязь между конформационными изменениями в переносчике допамина и кокаиноподобными субъективными эффектами ингибиторов поглощения» . Молекулярная фармакология . 73 (3): 813–823. DOI : 10,1124 / mol.107.039800 . ISSN 0026-895X . PMID 17978168 .  
  43. ^ Далланоче, Клелия; Канови, Мара; Матера, Карло; Меннини, Тициана; Де Амичи, Марко; Гобби, Марко; Де Микели, Карло (2012). «Новое спироциклическое производное тропанил-Δ2-изоксазолина усиливает связывание циталопрама и пароксетина с переносчиками серотонина, а также захват серотонина». Биоорганическая и медицинская химия . 20 (21): 6344–6355. DOI : 10.1016 / j.bmc.2012.09.004 . ISSN 0968-0896 . PMID 23022052 .  
  44. ^ C. Dallanoce et al. - Биоорг. Med. Chem. 20 (2012) 6344-6355
  45. ^ Сюй, YT; Kaushal, N .; Shaikh, J .; Уилсон, LL; Mesangeau, C .; Маккарди, CR; Мацумото, Р.Р. (2010). «Новый замещенный пиперазин, CM156, ослабляет стимулирующие и токсические эффекты кокаина у мышей» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 333 (2): 491–500. DOI : 10,1124 / jpet.109.161398 . ISSN 0022-3565 . PMC 2872963 . PMID 20100904 .   
  46. ^ Банистер, Сэмюэл Д .; Маноли, Мирал; Barron, Melissa L .; Werry, Eryn L .; Кассиу, Майкл (2013). «N-замещенные 8-аминопентацикло [5.4.0.02,6.03,10.05,9] ундеканы в качестве лигандов σ-рецепторов с потенциальным нейрозащитным действием». Биоорганическая и медицинская химия . 21 (19): 6038–6052. DOI : 10.1016 / j.bmc.2013.07.045 . ISSN 0968-0896 . PMID 23981939 .  
  47. ^ Ruetsch, YA; Böni, T; Боргеат, А (август 2001 г.). «От кокаина до ропивакаина: история местных анестетиков». Curr Top Med Chem . 1 (3): 175–82. DOI : 10.2174 / 1568026013395335 . PMID 11895133 . 
  48. ^ a b Wilcox, KM; Kimmel, HL; Линдси, КП; Вотав, младший; Гудман, ММ; Хауэлл, LL (2005). «Сравнение in vivo усиливающих эффектов и переносчиков дофамина местных анестетиков у макак-резусов» (PDF) . Синапс . 58 (4): 220–228. CiteSeerX 10.1.1.327.1264 . DOI : 10.1002 / syn.20199 . PMID 16206183 . Архивировано из оригинального (PDF) 11 июня 2010 года.   
  49. ^ a b Шенбергер, Матиас; Дамийонайтис, Арунас; Чжан, Цзинань; Нагель, Даниэль; Траунер, Дирк (2014). «Разработка нового блокатора фотохромных ионных каналов путем азологизации фомокаина» . ACS Chemical Neuroscience . 5 (7): 514–518. DOI : 10.1021 / cn500070w . ISSN 1948-7193 . PMC 4102962 . PMID 24856540 .    статья nih.gov
  50. ^ Патент США 6,479,509 Патент изобретателя Фрэнка Айви Кэрролла, правопреемник: Институт исследовательского треугольника
  51. ^ Патент США US6479509 Структуры B1, представленные на рассмотрение, 5-е соединение внизу на изображении.

Внешние ссылки [ править ]

  • В предварительной заявке на патент США перечислены примеры соединений, являющихся тропанами, для перспективного использования в исследованиях.
  • Статья об исследовании аналога кокаина
  • Список молекул типа тропанила и их регистрационные номера CAS