Фенилтропаны ( ФТ ) изначально были разработаны для снижения кокаиновой зависимости и зависимости. [2] [3] В общем случае эти соединени действуют в качестве ингибиторов plasmalemmal моноаминов обратного захвата транспортеров . Хотя RTI занимает прочные позиции в этой области, [ необходима цитата ] они не единственные исследователи, которые подготовили эти аналоги. Это исследование продолжалось более двух последних десятилетий и в последнее время набирает обороты, создавая множество фенилтропанов, поскольку исследования аналогов кокаина вызывают интерес для лечения зависимости.
Использует [ редактировать ]
Зависимость [ править ]
Соединения фенилтропана были первоначально открыты R. Clarke et al. во время исследования, чтобы попытаться отделить стимулирующие свойства кокаина от его склонности к злоупотреблению и зависимости. [4] [5] Было показано, что первые простые фенилтропаны (WIN 35065-2 и WIN 34,428) активны в поведенческих анализах только для ββ-изомеров. Активность соответствующих αβ-изомеров разочаровывала.
Поздний было показано , что WIN 35065-2 и WIN 34428 в основном допамина селективных ингибиторов обратного захвата с некоторыми остаточными действиями на норэпинефрину транспортер (NET) и переносчик серотонина (SERT). Нейромедиатор дофамин является ключевым кандидатом для объяснения дополнив меры наркотиков. [6] [7] Неясно, в какой степени NET участвует в усиливающих действиях кокаина ( SNDRI ). [8] Исследования на животных показывают доказательства того, что ингибирование SERT может снизить потребление кокаина. [9]
Исследования на животных на обезьянах и крысах пытались оценить способность аналогов фенилтропана к самостоятельному введению наряду с кокаином. Часто аналоги вводят до начала сеанса, чтобы увидеть, могут ли они подавить реакцию рычага кокаина. Большинство аналогов ведут себя так, как это можно было бы считать типичным для DRI. В частности, они стимулируют двигательную активность и вызывают неселективное снижение потребления кокаина по сравнению с едой. [10] В дозе, которая может снизить потребление кокаина, большинство аналогов требуют высокой занятости DAT. [11]Это будет означать, что агонисты должны быть поведенчески активными в дозе, которая может вызвать снижение тяги к кокаину. Большинство аналогов легко заменяют кокаин, хотя большинство из них не вызывают столько ответных реакций за сеанс из-за фармакокинетических факторов. [12] Поскольку эти агонисты действуют как подкрепляющие элементы, существует очевидное беспокойство относительно их ответственности за злоупотребления.
Тем не менее, медленное начало действия агонистов длительного действия кажется разумным подходом. Фенилтропаны широко используются в исследованиях наркомании на животных, поскольку они обладают стимулирующими свойствами и усиливающими эффектами кокаина, но обладают более высокой эффективностью, менее неспецифическим связыванием, что позволяет избежать кардиотоксичности, связанной с кокаином. [13]
RTI-336 - интересный пример фенилтропана, который исследуется в контексте лечения кокаиновой зависимости. [14] RTI-336 является DRI и, таким образом, специально нацелен на DAT, который отвечает за вызывающие привыкание свойства кокаина. Хотя может быть роль в ингибировании NET и ацетилхолинергических действиях, очевидно, что именно DA является критическим нейромедиатором. Дофамин является биологическим предшественником норадреналина. DA производится из тирозина , который не является незаменимой аминокислотой, учитывая, что он может быть получен из фенилаланина .
Более подтвержденная привычка к выработке метамфетамина является более серотонинергической, чем менее усиливающий амфетамин. Большинство современных исследований показывают, что 5-HT отрицательно коррелирует с потенциалом психостимуляторов к формированию зависимости, но это не означает, что свойства SRI нельзя считать полезными. Фактически, это было доказано Ротманом для высвобождения агентов в рамках программы родственных молекул PAL-287 . Что было в некоторой степени интересно, так это то, что, хотя причина отсутствия усиления RTI-112 теперь хорошо установлена, тесно связанный с RTI-111мог вести себя так, как это могло быть типично для неселективного SNDRI, такого как кокаин. Роль NET не является полностью пагубной. В недавней статье Ротмана о субстратах-переносчиках он устанавливает, что для высвобождающих веществ, подобных амфетамину, дискриминационный стимул более точно определяется высвобождением NE, чем высвобождением DA. Этот аргумент не смягчает аргументы против важности DA, но наводит на мысль, что катехоламин в целом важен. точное соотношение составляет 50:50 в случае метилфенидата.
Однако дезипрамин и атомоксетин нельзя применять самостоятельно, в отличие от большинства селективных DRI. СИОЗС также нельзя вводить самостоятельно. Следовательно, следует иметь в виду, что эти нейротрансмиттеры вряд ли участвуют в формировании зависимости от кокаина и связанных с ним стимуляторов. Тем не менее, они по-прежнему активны в поведении и будут способствовать эффектам, которые такие наркотики вызывают у своих потребителей.
Следует иметь в виду беспорядочные связи между перевозчиками. Транспортеры моноаминов могут транспортировать нейротрансмиттеры, отличные от их «естественного» нейромедиатора. [15] Например, в ядре (или оболочке?) Префронтальной коры, где количество DAT невелико, вместо этого DA транспортируется посредством NET. Следовательно, селективные NRI, такие как атомоксетин, способны увеличивать концентрацию надклеточного (синаптического) DA в этой области мозга посредством NET-блокады. [ необходима цитата ]
Исключение сродства SERT и NET желательно в контексте того, что эти молекулярные мишени менее актуальны для целей программы лечения, заключающейся в сокращении потребления кокаина. Можно ясно видеть, что RTI-336 имеет меньше метаболически лабильных участков, чем кокаин, и, следовательно, имеет более длительный период действия.
Связывающие лиганды [ править ]
Эти соединения в основном используются в научных исследованиях, поскольку их высокая аффинность связывания с переносчиками моноаминов, а широкий спектр доступных радиоактивно меченных фенилтропановых соединений с различной специфичностью связывания делает их очень полезными для картирования распределения различных переносчиков моноаминов в головном мозге.
Другое использование [ править ]
Некоторые производные фенилтропана также были исследованы для медицинского применения при лечении таких состояний, как болезнь Паркинсона [16] и болезнь Альцгеймера , депрессия , и их сильное подавляющее действие на аппетит делает их многообещающими кандидатами для облегчения потери веса при лечении ожирения .
Отношения структура-деятельность [ править ]
Селективность транспортера [ править ]
Соединения , как известно , с выраженной селективностью по отношению к каждому MAT - дофамина , [14] норадреналина [17] и переносчика серотонина . [18]
Другая возможность - " SNDRI " на основе фенилтропана . [2] [3]
Исследование изомеров [ править ]
Все таблицы и графики, показанные ниже, взяты из статьи, опубликованной FIC, et al. 2004. [19] Таким образом, можно сделать следующие наблюдения: Тропарил, WIN35428 и RTI-32 недостаточно эффективны. Это наблюдение в основном основано на том факте, что при дозе 100 мг / кг и тропарил, и WIN35428 вызывают судороги. Изомеры типа "твист-лодка" во всех случаях недостаточно эффективны. В транс - изомеров (альфа, бета) слишком слабы , и , возможно , на самом деле быть опасным и привести к смерти. RTI-55, хотя и обладает высокой эффективностью, все же вызывает смерть в дозе 100 мг / кг. Рекомендуется учитывать РТИ-229.. RTI-31 является наиболее сильным изомером DAT и был «безопасным» (в относительной шкале) даже в случае передозировки при дозе 100 мг / кг. РТИ-51 тоже выглядит "хорошим" соединением, хотя его синтез несколько сложнее, чем у РТИ-31. RTI-51 менее селективен для DAT, чем RTI-31, и также имеет заметное сродство с SERT.
Связь с MAT [ править ]
| RTI | Икс | [ 3 H] CFT | [ 3 H] Низоксетин | [ 3 H] Пароксетин | N | S | N / D | S / D |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| - | ЧАС | 23 ± 5 | 920 ± 70 (550 ± 44) | 1960 ± 61 (178 ± 5,5) | 1,7 | 11 | 40 | 85,2 |
| - | F | 13,9 ± 2,0 | 835 ± 45 (503 ± 27) | 692 ± 27 (63 ± 2,5) | 1,7 | 11 | 60,1 | 49,8 |
| 31 год | Cl | 1,1 ± 0,1 | 37 ± 2,1 (22 ± 1,3) | 44,5 ± 1,3 (4,0 ± 0,12) | 1,7 | 11 | 33,6 | 40,5 |
| 32 | Мне | 1,7 ± 0,3 | 60 ± 0,53 (36 ± 0,32) | 240 ± 27 (23 ± 2,5) | 1,7 | 10 | 35,3 | 141 |
| 51 | Br | 1,7 ± 0,2 | 37,4 ± 5,2 (23 ± 3,1) | 10,6 ± 0,24 (0,96 ± 0,02) | 1.6 | 11 | 22 | 6,24 |
| 55 | я | 1,3 ± 0,01 | 36 ± 2,7 (22 ± 1,6) | 4,21 ± 0,30 (0,38 ± 0,03) | 1.6 | 11 | 27,7 | 3,24 |
| 2а | ЧАС | 101 ± 16 | 541 ± 69 (271 ± 34) | 5700 ± 720 (518 ± 66) | 2.0 | 11 | 5,36 | 56,4 |
| 2b | F | 21,0 ± 0,5 | 1200 ± 90 (741 ± 55) | 5060 ± 490 (460 ± 44) | 1.6 | 11 | 57,1 | 241 |
| 2c | Cl | 3,1 ± 0,6 | 5,14 ± 1,08 (3,1 ± 0,60) | 53 ± 3 (4,8 ± 0,26) | 1,7 | 11 | 1,66 | 17,1 |
| 2f | Мне | 10,2 ± 0,8 | 270 ± 24 (160 ± 14) | 4250 ± 420 (390 ± 38) | 1,7 | 11 | 26,5 | 417 |
| 549 | Br | 1,7 ± 0,4 | 32,4 ± 3,5 (16,2 ± 1,7) | 84 ± 13,5 (20,6 ± 3,3) | 2.0 | 4.1 | 19,1 | 49,4 |
| 352 | я | 2,9 ± 0,2 | 52,4 ± 4,9 (32 ± 2,0) | 64,9 ± 1,97 (5,9 ± 0,18) | 1.6 | 11 | 18,1 | 22,4 |
| 3а | ЧАС | 670 ± 90 | > 10000 | > 10000 | - | |||
| 3b | F | 325 ± 8 | 7200 ± 810 (4340 ± 480) | > 10000 | 1,7 | - | ||
| 3c | Cl | 25,0 ± 5 | 444 ± 29 (222 ± 15) | 1450 ± 160 (356 ± 40) | 2.0 | 4.1 | 17,8 | 58,0 |
| 3f | Мне | 207 ± 21 | 2230 ± 380 (1120 ± 190) | > 10000 | 2.0 | - | ||
| 3д | Br | 15,7 ± 0,9 | 272 ± 25 (136 ± 15) | 570 ± 80 (140 ± 20) | 2.0 | 4.1 | 17,3 | 36,3 |
| 3e | я | 22,7 ± 0,9 | 760 ± 49 (458 ± 30) | 66,3 ± 1,8 (6,0 ± 0,16) | 1,7 | 11 | 33,5 | 2,92 |
LMA, DD и GB [ править ]
См. Также: [20] [21]
Родственные соединения [ править ]
Близкородственные соединения имеют различный арильный фрагмент, такой как нафтил , или разнообразный тропановый фрагмент, такой как замененный гетероатом , троп-2-ены, хинуклидины , пиперидины .
Ссылки [ править ]
- ^ «Метил должен быть у другого О, а транс » не помещает метильную группу где-то еще в молекуле: сложноэфирная группа ориентирована больше наружу, что приводит к меньшему скоплению вокруг метильной группы. Вторым преимуществом этой ориентации является освобождение атома азота для образования водородной связи или даже для принятия протона с образованием лучше растворимого положительно заряженного иона.
- ^ a b Кэрролл, Ф. (2003). «Награда Отделения медицинской химии 2002 года: переносчики моноаминов и опиоидные рецепторы. Цели для лечения зависимости». Журнал медицинской химии . 46 (10): 1775–1794. DOI : 10.1021 / jm030092d . PMID 12723940 .
- ^ а б Руньон, ИП; Кэрролл, FI (2006). «Лиганды переносчика дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Актуальные темы медицинской химии . 6 (17): 1825–1843. DOI : 10.2174 / 156802606778249775 . ISSN 1568-0266 . PMID 17017960 .
- ^ Патент США 3813404 , CLARKE R & DAUM S., "тропан-2-карбоновая кислота и их производные", опубликованный 1974-05-28
- ^ Кларк, RL; Daum, SJ; Гамбино, AJ; Aceto, MD; Pearl, J .; Levitt, M .; Кумиски, WR; Богадо, EF (1973). «Соединения, влияющие на центральную нервную систему. 4. 3 Бета-фенилтропан-2-эфиры карбоновых кислот и их аналоги». Журнал медицинской химии . 16 (11): 1260–1267. DOI : 10.1021 / jm00269a600 . PMID 4747968 .
- ^ Ритц, MC; Кухар, MJ (1993). «Психостимуляторы и допаминовая гипотеза о зависимости: обновленная информация о последних исследованиях». Симпозиум Биохимического общества . 59 : 51–64. PMID 7910741 .
- ^ Чжу, J .; Рейт, Мэн (2008). «Роль переносчика дофамина в действии психостимуляторов, никотина и других наркотиков» . ЦНС и неврологические расстройства . 7 (5): 393–409. DOI : 10.2174 / 187152708786927877 . PMC 3133725 . PMID 19128199 .
- ^ Кук, C .; Кэрролл, I .; Бердсли, П. (2001). «Кокаиноподобные дискриминационные стимулирующие эффекты нового кокаина и аналогов 3-фенилтропана у крыс». Психофармакология . 159 (1): 58–63. DOI : 10.1007 / s002130100891 . PMID 11797070 .
- ^ Czoty, PW; Гинзбург, Британская Колумбия; Хауэлл, LL (2002). «Серотонинергическое ослабление усиливающих и нейрохимических эффектов кокаина у беличьих обезьян» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 300 (3): 831–7. DOI : 10,1124 / jpet.300.3.831 . Архивировано из оригинального (PDF) 21 сентября 2006 года.
- ^ Negus, S .; Mello, N .; Kimmel, H .; Howell, L .; Кэрролл, Ф. (2009). «Влияние ингибиторов захвата моноаминов RTI-112 и RTI-113 на кокаин и пищу, поддерживаемую ответной реакцией у макак-резусов» . Фармакология, биохимия и поведение . 91 (3): 333–338. DOI : 10.1016 / j.pbb.2008.08.002 . PMC 2645592 . PMID 18755212 .
- ^ Хауэлл, L .; Кэрролл, Ф .; Votaw, J .; Goodman, M .; Киммел, Х. (2007). «Эффекты комбинированных ингибиторов переносчика дофамина и серотонина на самостоятельное введение кокаина у макак-резусов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 757–765. DOI : 10,1124 / jpet.106.108324 . PMID 17105829 .
- Перейти ↑ Howell, L. (2008). «Нейровизуализация нечеловеческих приматов и разработка кокаиновых препаратов» . Экспериментальная и клиническая психофармакология . 16 (6): 446–457. DOI : 10.1037 / a0014196 . PMC 3228245 . PMID 19086766 .
- ^ Филлипс, К .; Luk, A .; Соор, Г .; Abraham, J .; Leong, S .; Бутани, Дж. (2009). «Кардиотоксичность кокаина: обзор патофизиологии, патологии и вариантов лечения». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 9 (3): 177–196. DOI : 10.1007 / bf03256574 . PMID 19463023 .
- ^ а б Кэрролл, Ф .; Howard, J .; Howell, L .; Fox, B .; Кухар, М. (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . Журнал AAPS . 8 (1): E196 – E203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .
- ^ Доус, L. (2009). «Неверные переносчики нейромедиаторов: акцент на захват серотонина и последствиях для эффективности антидепрессантов» . Фармакология и терапия . 121 (1): 89–99. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2008.10.004 . PMC 2739988 . PMID 19022290 .
- ^ Мадрас, BK; Фэи, Массачусетс; Goulet, M .; Lin, Z .; Бендор, Дж .; Goodrich, C .; Мельцер, ПК; Эльмалех, DR; Livni, E .; Bonab, A .; Фишман, AJ (2006). «Ингибиторы переносчика дофамина (DAT) уменьшают специфический паркинсонический дефицит у обезьян: связь с занятостью DAT in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 319 (2): 570–585. DOI : 10,1124 / jpet.106.105312 . PMID 16885433 .
- ^ Кэрролл, Ф .; Тяги, С .; Blough, B .; Кухар, М .; Наварро, Х. (2005). «Синтез и свойства связывания переносчика моноаминов метиловых эфиров 3альфа- (замещенного фенил) нортропан-2бета-карбоновой кислоты. Селективные соединения переносчика норэпинефрина». Журнал медицинской химии . 48 (11): 3852–3857. DOI : 10.1021 / jm058164j . PMID 15916437 .
- ^ Blough, B .; Abraham, P .; Lewin, A .; Кухар, М .; Boja, J .; Кэрролл, Ф. (1996). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- (4′-алкил-, 4′-алкенил и 4′-алкинилфенил) нортропан-2β-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина». Журнал медицинской химии . 39 (20): 4027–4035. DOI : 10.1021 / jm960409s . PMID 8831768 .
- ^ Кэрролл, FI; Руньон, ИП; Abraham, P .; Navarro, H .; Кухар, MJ; Поллард, GT; Ховард, JL (2004). «Связывание переносчика моноаминов, двигательная активность и свойства различения лекарственных средств изомеров метилового эфира 3- (4-замещенного фенил) тропан-2-карбоновой кислоты». Журнал медицинской химии . 47 (25): 6401–6409. DOI : 10.1021 / jm0401311 . PMID 15566309 .
- ^ Wee, S .; Кэрролл, Ф .; Вулвертон, В. (2006). «Сниженная скорость связывания переносчика дофамина in vivo связана с более низкой относительной усиливающей эффективностью стимуляторов» . Нейропсихофармакология . 31 (2): 351–362. DOI : 10.1038 / sj.npp.1300795 . PMID 15957006 .
- ^ Киммел, Х. .; О'Коннор, Дж .; Кэрролл, Ф. .; Хауэлл, Л. (2007). «Более быстрое начало действия и селективность переносчика дофамина позволяют прогнозировать стимулирующие и усиливающие эффекты аналогов кокаина у беличьих обезьян» . Фармакология, биохимия и поведение . 86 (1): 45–54. DOI : 10.1016 / j.pbb.2006.12.006 . PMC 1850383 . PMID 17258302 .
