Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Phenyltropanes ( ПТ с) представляет собой семейство химических соединений , первоначально полученных из структурной модификации кокаина . Основная особенность, отличающая фенилтропаны от кокаина, состоит в том, что они лишены сложноэфирной функциональности в 3-положении, заканчивающемся бензолом ; и, таким образом, фенил присоединяется непосредственно к тропановому скелету без дополнительного спейсера ( отсюда и название « фенил » -тропан), который обеспечивает бензоилокси кокаина . Первоначальной целью было устранение кардиотоксичности, присущей местному анестетику.«онемение» способности кокаина (поскольку метилированный эфир бензоата необходим для блокирования кокаином натриевых каналов, вызывающих местную анестезию) при сохранении стимулирующей функции. [a] Эти соединения открывают множество различных направлений для исследования терапевтических применений, особенно в лечении зависимости. Использование варьируется в зависимости от их конструкции и взаимосвязи между структурой и активностью, начиная от лечения кокаиновой зависимости и заканчивая пониманием системы вознаграждения дофамина в человеческом мозгу и лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона. . (С 2008 г. в список постоянно добавлялись и перечислялось множество типов химикатов, которые попадают в категорию этого профиля веществ. [2] ) Некоторые фенилтропаны можно даже использовать в качестве средства, помогающего бросить курить ( см. RTI-29). ). Многие из соединений были впервые раскрыты в опубликованных материалах Институтом исследовательского треугольника и поэтому названы с серийными номерами «RTI» (в данном случае длинная форма - либо RTI-COC- n , от «аналог кокаина», либо в частности RTI-4229- n из следующих номеров, приведенных ниже в этой статье) [b] Аналогичным образом, ряд других назван в честь фармацевтических препаратов Sterling-Winthrop.(Серийные номера WIN) и Wake Forest University (серийные номера WF). Ниже перечислены многие препараты класса фенилтропана, которые были изготовлены и изучены.

3D рендеринг тропарила ; который составляет привилегированную основу среди соединений класса фенилтропана.
Структура тропарила: см. Патент США 5,496,953.

Сложные эфиры 2-карбоксиметил (фенил-метил ecgonines ) [ править ]

Эпибатропан [3], содержащий гетероатом азота в образовании бензольного кольца.
Таманьян: [4] СИОЗС, SERT = 17 ( пМ ) = 10-кратная сила пароксетина для 5HT.
РТИ-298
(4 ') пункт - цис - пропенил-фенил-methylecgonine. Редкое SDRI соединение с незначительным сродством NET (значение> 2,800.0nM смещения для NET) лиганда , который сохраняет значительный ДАТ & СЕРТ (15.0nM & 7.1nM) сродством.
C2-C3 ненасыщенный (неизомерный, ни α-, ни β-ориентированный) 2-нафтилтропан
1-нафтилтропан в его обычной (сравнительно нестандартной) лодочке, образующей тропановое кольцо.

Подобно кокаину, фенилтропаны считаются «типичными» или «классическими» (т.е. «кокаиноподобными») лигандами насоса обратного захвата DAT в том смысле, что они стабилизируют конформацию «открытый-наружу» на переносчике дофамина; Несмотря на крайнее сходство с фенилтропанами, бензтропин и другие в этом отношении не считаются «кокаиноподобными» и вместо этого считаются атипичными ингибиторами, поскольку они стабилизируют то, что считается более обращенным внутрь (закрыто-наружу) конформационным состоянием. [5]

Учитывая различия между PT и кокаином: разница в длине бензоилокси и фенильной связи, в отличие от кокаина и фенилтропана, приводит к более короткому расстоянию между центроидом ароматического бензола и мостиковым азотом тропана в последних PT. Это расстояние составляет 5,6 Å для фенилтропанов и 7,7 Å для кокаина или аналогов с интактным бензоилокси. [c] Способ, которым это помещает фенилтропаны в связывающий карман в MAT, постулируется как одно из возможных объяснений для объяснения PTs увеличенного профиля поведенческой стимуляции по сравнению с кокаином. [d]

Пробелы в таблицах для пропущенных данных используются взаимозаменяемо « нет данных », « ? », « - » или « - ».

2β-карбметокси-3β- (4'-замещенный фенил) тропаны ( значения IC 50 )
моногалогенгалогенид-фенилтропаны (11a-11e), алкил- и алкенилфенилтропаны (11r-11x) алкинил-фенилтропаны (11y и 11z)
Состав Краткое имя,
т.е. тривиальное
(несистематическое) имя ИЮПАК
(номер Сингха )		R ( пара- замещение)
бензола		DA
[ 3 H] WIN 35428
IC 50 нМ
( К и нМ)		5HT
[ 3 H] пароксетин
IC 50 нМ
( K i нМ)		NE
[ 3 H] низоксетин
IC 50 нМ
( K i нМ)		селективность
5-HTT / DAT		избирательность
NET / DAT
кокаин
(бензоилокситропан)		ЧАС102 ± 12
241 ± 18 ɑ		1045 ± 89
112 ± 2 б		3298 ± 293
160 ± 15 с		10,2
0,5 д		32,3
0,7 е
( пара- водород) фенилтропан
WIN 35,065-2 (β-CPT [e] ) Тропарил
11a		ЧАС23 ± 5,0
49,8 ± 2,2 ɑ		1962 ± 61
173 ± 13 б		920 ± 73
37,2 ± 5,2 в		85,3
3,5 г		40,0
0,7 е
пара- фторфенилтропан
WIN 35,428 (β-CFT [f] )
11b		F14 (15,7 ± 1,4)
22,9 ± 0,4 ɑ		156 (810 ± 59)
100 ± 13 б		85 (835 ± 45)
38,6 ± 9,9 в		51,6
4,4 г		53,2
1,7 е
пара- нитрофенилтропан
11k		НЕТ 210,1 ± 0,10????
пара- аминофенилтропан
RTI-29 [6]
11j		NH 29,8
24,8 ± 1,3 г		5110151521,415.4
пара- хлорфенилтропан
RTI-31
11c		Cl1,12 ± 0,06
3,68 ± 0,09 ɑ		44,5 ± 1,3
5,00 ± 0,05 б		37 ± 2,1
5,86 ± 0,67 в		39,7
1,3 г		33,0
1,7 е
пункт -methylphenyltropane
RTI-32 Tolpane
11f		Мне1,71 ± 0,30
7,02 ± 0,30 ɑ		240 ± 27
19,38 ± 0,65 б		60 ± 0,53 е
8,42 ± 1,53 в		140
2,8 д		35,1
1,2 е
пара- бромфенилтропан
RTI-51 Bromopane
11d		Br1,81 (1,69) ± 0,3010,6 ± 0,2437,4 ± 5,25,820,7
пара- иодофенилтропан
RTI-55 (β-CIT) Иометопан
11e		я1,26 ± 0,04
1,96 ± 0,09 ɑ		4,21 ± 0,3
1,74 ± 0,23 б		36 ± 2,7
7,51 ± 0,82 в		3,3
0,9 г		28,6
3,8 е
пара- гидроксифенилтропан
11h		ОЙ12,1 ± 0,86----
пара- метоксифенилтропан
11i		ОСН 38,14 ± 1,3----
пункт -azidophenyltropane
11l		№ 32,12 ± 0,13----
пара- трифторметилфенилтропан
11m		CF 313,1 ± 2,2----
пара- ацетиламинофенилтропан
11n		NHCOCH 364,2 ± 2,6----
пара- пропиониламинофенилтропан
11o		NHCOC 2 H 5121 ± 2,7----
пара- этоксикарбониламинофенилтропан
11p		NHCO 2 C 3 H 5316 ± 48----
пара- триметилстаннилфенилтропан
11q		Sn (CH 3 ) 3144 ± 37----
пара- этилфенилтропан
РТИ-83
11г		Et55 ± 2,128,4 ± 3,8
(2,58 ± 3,5)		4030 (3910) ± 381
(2360 ± 230)		0,573,3
пункт - п -propylphenyltropane
RTI-282 я
11r		н -С 3 Н 768,5 ± 7,170,4 ± 4,13920 ± 1301.057,2
пара- изопропилфенилтропан
11s		CH (CH 3 ) 2597 ± 52191 ± 9,575000 ± 58200,3126
пара- винилфенилтропан
РТИ-359
11т		CH-CH 21,24 ± 0,29,5 ± 0,878 ± 4,17,762,9
пара- метилэтенилфенилтропан
RTI-283 j
11u		С (= СН 2 ) СН 314,4 ± 0,33,13 ± 0,161330 ± 3330,292,4
пункт - транс - -propenylphenyltropane
RTI-296 я
11v		транс -CH = CHCH 35,29 ± 0,5311,4 ± 0,281590 ± 932.1300
пункт -allylphenyltropane
11x		СН 2 СН = СН 232,8 ± 3,128,4 ± 2,42480 ± 2290,975,6
пара- этинилфенилтропан
RTI-360
11y		C≡CH1,2 ± 0,14,4 ± 0,483,2 ± 2,83,769,3
пара- пропинилфенилтропан
RTI-281 и
11z		C≡CCH 32,37 ± 0,215,7 ± 1,5820 ± 466,6346
пункт - цис -propenylphenyltropane
RTI-304
11W		цис -CH = CHCH 315 ± 1,27,1 ± 0,712800 к ± 3000,5186,6 тыс.
пара - ( Z ) -фенилэтенилфенилтропанцис -CH = CHPh11,7 ± 1,12----
пара- бензилфенилтропан-CH 2 -Ph526 ± 657 240 ± 390
(658 ± 35)		6670 ± 377
(606 ± 277)		13,712,6
пара- фенилэтенилфенилтропанCH 2
║
-C-Ph		474 ± ​​1332 710 ± 800
(246 ± 73)		7 060 ± 1760
(4260 ± 1060)		5,714,8
пара- фенилэтилфенилтропан l- (CH 2 ) 2 -Ph5,14 ± 0,63234 ± 26
(21,3 ± 2,4)		10,8 ± 0,3
(6,50 ± 0,20)		45,52.1
пара - ( E ) -фенилэтенилфенилтропан l
RTI-436		транс –CH = CHPh3,09 ± 0,75335 ± 150
(30,5 ± 13,6)		1960 ± 383
(1180 ± 231)		108,4634,3
пара- фенилпропилфенилтропан 1- (CH 2 ) 3 -Ph351 ± 521243 ± 381
(113 ± 35)		14 200 ± 1 800
(8 500 ± 1100)		3.540,4
пара- фенилпропенилфенилтропан 1-CH = CH-CH 2 -Ph15,8 ± 1,31781 ± 258
(71 ± 24)		1250 ± 100
(759 ± 60)		49,479,1
пара- фенилбутилфенилтропан l- (CH 2 ) 4 -Ph228 ± 214824 ± 170
(439 ± 16)		2310 ± 293
(1390 ± 177)		21,110.1
пара- фенилэтинилфенилтропан 1
RTI-298 [7]		–≡ – Ph3,7 ± 0,1646,8 ± 5,8
(4,3 ± 0,53)		347 ± 25
(209 ± 15)		12,693,7
пара- фенилпропинилфенилтропан 1 [8]–C≡C-CH 2 Ph1,82 ± 0,4213,1 ± 1,7
(1,19 ± 0,42)		27,4 ± 2,6
(16,5 ± 1,6)		7.115
пара- фенилбутинилфенилтропан 1
RTI-430		–C≡C (CH 2 ) 2 Ph6,28 ± 1,252180 ± 345
(198 ± 31)		1470 ± 109
(885 ± 66)		347,1234
пара- фенилпентинилфенилтропан 1–C≡C- (CH 2 ) 3 -Ph300 ± 371340 ± 232
(122 ± 21)		4 450 ± 637
(2 680 ± 384)		4,4614,8
пара- триметилсилилэтинилфенилтропан [3]------
пара- гидроксипропинилфенилтропан [3]------
пара- гидроксигексинилфенилтропан l–C≡C- (CH 2 ) 4 OH57 ± 4828 ± 29
(75 ± 2,6)		9 500 ± 812
(5 720 ± 489)		14,5166,6
пара - (тиофен-3-ил)
фенилтропан Таманьян [4]		п - тиофен120,0171890,00141615,7
пункт -biphenyltropane
11aa		Ph10,3 ± 2,6 ж
29,4 ± 3,8 ɑ
15,6 ± 0,6		95,8 ± 36
(8,7 ± 3,3)		1480 ± 269
(892 ± 162)		6.194,8
3β-2- нафтилтропан
RTI-318
11bb		3β-2- нафтил0,51 ± 0,03
3,32 ± 0,08 ж
3,53 ± 0,09 ɑ		0,80 ± 0,06
(0,07 ± 0,1)		21,1 ± 1,0
(12,7 ± 0,60)		1.541,3
пара- биметоксифенилтропан
15		ОСН 2 ОСН 3 ч-----
  • ɑ [ 3 H] значение K i смещения поглощения DA .
  • b [ 3 H] Значение K i смещения поглощения 5-HT .
  • c [ 3 H] Значение K i смещения поглощения NE .
  • d отношение поглощения [ 3 H] 5-HT к поглощению [ 3 H] DA.
  • e Отношение поглощения [ 3 H] NE к поглощению [ 3 H] DA.
  • f IC 50 для вытеснения [ 3 H] кокаина.
  • g Значения из альтернативного набора данных, отличающиеся от использованных в остальной части таблицы.
  • h Первоисточник (Схема 4, стр. 931, 7-я статьи) [1] название соединения (внизу первого) расходится с формулой в схеме на той же странице: т.е. «метоксиметил» против «метоксиметокси»
  • i Протонирован как (-) - винная соль (изомер)
  • j Протонированный как виннокаменная соль
  • k был процитирован С. Сингхом как 28000 нм для SERT или отношение DAT / SERT, равное 1867. Однако в статье Сингха он процитировал J. Med. Chem. 1996, 39, 4030, Таблица 1 [9], которая показывает в десять раз меньшее значение, что согласуется с многочисленными опубликованными патентами RTI, показывающими десятикратное меньшее значение.
  • l Принимая во внимание, что многие объемные добавки к ареновому звену фенилтропанов препятствуют и ухудшают сродство, было обнаружено, что пара- замещенные аналоги с жесткой тройной связью, оканчивающиеся вторым фенилом (за пределами фенила в исходном положении C3), имеют высокое сродство связывания предположительно свидетельствуя о существовании другого связывающего домена, который простирается за пределы обычной конечной точки, где бензол соответствует акцептору где-то по длине диапазона, в котором находится DAT, что соответствует расширению на 180 ° наружу от пара- области арила этих тип лигандов. [8]

(4'-Монозамещенные 2,3-Тиофенфенил) -тропаны [ править ]

Таманьановые (тиофеновые) аналоги пара- фенилтропанов. [4]
Составная структураБуквенно-цифровой код
(имя)		пункт ЗАМЕНАN8SERTDATСЕТЬСелективность
SERT по сравнению с DAT		Селективность
SERT по сравнению с NET
1
(кокаин)		(-)-КокаинCH 310508933200,083,2
2
(β-CIT), (Иометопан)		ЙодоCH 30,46 ± 0,060,96 ± 0,152,80 ± 0,402.16.1
( R , S -Циталопрам)--1,6016 5406 19010 3383 869
4а2-тиофенCH 30,15 ± 0,01552 ± 12,8158 ± 123461,053
4б
(Таманьян)		3-тиофенCH 30,017 ± 0,00412,1 ± 3189 ± 8271011 118
4c2- (5-Br) -ТиофенCH 30,38 ± 0,0086,43 ± 0,9324 ± 1917853
4d2- (5-Cl) -тиофенCH 30,64 ± 0,044,42 ± 1,64311 ± 256.9486
4e2- (5-I) -ТиофенCH 34,56 ± 0,8422,1 ± 3,21,137 ± 1234.9249
4f2- (5-NH 2 ) -ТиофенCH 364,7 ± 3,7> 10 000> 30 000> 155> 464
4 г2- (4,5-NO 2 ) -ТиофенCH 35 000> 30 000> 10 000> 6.0> 2,0
4ч3- (4-Br) -ТиофенCH 34,02 ± 0,34183 ± 69> 10 00046> 2488
5а2-тиофенЧАС0,11 ± 0,00612,2 ± 0,975,3 ± 9,6111685
5b3-тиофенЧАС0,23 ± 0,026,4 ± 0,2739 ± 0,828 год170

(3 ', 4'-Дизамещенные фенил) -тропаны [ править ]

Соединение
(+ имя С. Сингха)		X
(4′- параграф )		Y
(3'- мета )		2 позицияconfig8DA5-HTNE
РТИ-318
11бб		β-нафтилCO 2 Meβ, βNMe0,50,8120
Дихлорпан (РТИ-111 ɑ ) [10]
17c		ClClCO 2 Meβ, βNMe0,793,1318.0
РТИ-88 [перепроверка]
17д		NH 2яCO 2 Meβ, βNMe1,351329 с320 с
РТИ-97
17д		NH 2BrCO 2 Meβ, βNMe3,91181282
РТИ-112 б
17б		ClМнеCO 2 Meβ, βNMe0,8210,536,2
РТИ-96
17а		FМнеCO 2 Meβ, βNMe2,9576520
РТИ-295EtяCO 2 Meβ, βNMe21,32,961349
РТИ-353 (EINT)EtяCO 2 Meβ, βNH3310,69148
РТИ-279МнеяCO 2 Meβ, βNH5,981.0674,3
РТИ-280МнеяCO 2 Meβ, βNMe3,126,81484
Мельцер [11]катехолCO 2 Meβ, βNMe> 100??
Мельцер [11]OAcOAcCO 2 Meβ, βNMe???
  • ɑ как · HCl (соль)
  • b как · HCl · 2 H 2 O (соль)
  • c Сингх дает обратное значение по сравнению, например, с 1329 для NET и 320 для 5-HT.
Пара - мета- замещенные 2β-карбометокси-3α- (4′-замещенные фенил) тропаны [1]
Сложный Краткое имя
(С. Сингх)		R 2R 1DA5HTNEСелективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
мета- фторфенилтропан
16a		FЧАС23 ± 7,8----
мета- хлорфенилтропан
16b		ClЧАС10,6 ± 1,8----
мета- бромфенилтропан
16c		BrЧАС7,93 ± 0,08 ɑ----
мета- иодофенилтропан
16d		яЧАС26,1 ± 1,7----
мета- трибутилстаннилфенилтропан
16e		SnBu 3ЧАС1100 ± 170----
мета- этинилфенилтропан [3]C≡CHЧАС-----
мета - метил- пункт -fluorophenyltropane
RTI-96
17а		CH 3F2,95 ± 0,58----
мета- метил- пара- хлорфенилтропан
RTI-112 c
17b		CH 3Cl0,81 ± 0,0510,5 ± 0,0536,2 ± 1,013,044,7
мета - пункт -dichlorophenyltropane
RTI-111 б [10] Dichloropane
17c		ClCl0,79 ± 0,08 б3,13 ± 0,36 б18,0 ± 0,8
17,96 ± 0,85 « б» д		4.0 млрд22,8 млрд
мета- бром- пара- аминофенилтропан
RTI-97
17d		BrNH 23,91 ± 0,5918128246,272,1
мета- иод- пара- аминофенилтропан
RTI-88
17e		яNH 21,35 ± 0,11120 ± 41329 ± 12488,9984
мета -iodo- пункт -azidophenyltropane
17f		я№ 34,93 ± 0,32----
  • ɑ IC 50 определена у хвостатых обезьян - скорлупок циномолг
  • b как · HCl (соль)
  • c как · HCl · 2 H 2 O (соль)
  • d NE N
3β- (4-алкилтио, -метилсульфинил и -метилсульфонилфенил) тропаны [12]
Состав СложныйрИкспИнгибирование [ 3 H] WIN 35,428
@ DAT
IC 50 (нМ)		Ингибирование [ 3 H] пароксетина
@ 5-HTT
K i (нМ)		Ингибирование [ 3 H] низоксетина
@ NET
K i (нМ)		NET / DAT
(коэффициент использования)		NET / 5-HTT
(коэффициент поглощения)
КокаинДез-тио / сульфинил / сульфонил
H		ЧАСДесметил
0		89,1951990 г.2221 год
пара- метоксифенилтропан
Singh: 11i		Дез-тио / сульфинил / сульфонил
OCH 3		ЧАС06,5 ± 1,34,3 ± 0,51110 ± 64171258
7аCH 3ЧАС09 ± 30,7 ± 0,2220 ± 1024314
7bС 2 Н 5ЧАС0232 ± 344,5 ± 0,51170 ± 3005260
7cCH (CH 3 ) 2ЧАС016 ± 223 ± 2129 ± 287
7dCF 3ЧАС0200 ± 708 ± 21900 ± 30010238
7eCH 3Br010,1 ± 10,6 ± 0,2121 ± 1212202
7fCH 3Br176 ± 183,2 ± 0,4690 ± 809216
7 гCH 3ЧАС191 ± 164,3 ± 0,6515 ± 606120
7чCH 3ЧАС2> 10 000208 ± 45> 10 000148

(2 ', 4'-дизамещенные фенил) -тропаны [ править ]

Орто - пара- замещенные (2 ', 4'-дизамещенные фенилтропаны)
Составная структура
Trivial IUPAC
(несистематический)
Имя		R 2
орто		R 1
пункт		DA5HTNEСелективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
орто , пара -динитрофенилтропан [13]НЕТ 2НЕТ 2-----

(3 ', 4', 5'-тризамещенный пара -метоксифенил ) -тропаны [ править ]

Пара - мета (3 ') - мета (5') - (ди-мета) -замещенные 2β-карбометокси- (3 ', 4', 5'-замещенные фенил) тропаны [14]
Пара- метокси / (этокси) - мета- замещенные фенилтропаны
Состав
Краткое название
(все соединения, протестированные как соли HCl)		R 2
3 ′ - ( мета )		R 3
5 ′ - (ди- мета )		O R 1
4 ′ - ( пара )		DAT
IC 50
[ 3 H] (соединение №) 12		5-HTT
K i
[ 3 H] пароксетин		Чистый
K i
[ 3 H] низоксетин		Селективность Отношение
NET / DAT K i / IC 50

Селективность Отношение
NET / 5-HTT K i / K i

Кокаин---89,1951990 г.2221 год
6
РТИ-112		---0,82 ± 0,050,95 ± 0,0421,8 ± 0,62723
7a
11i		ЧАСЧАСCH 36,5 ± 1,34,3 ± 0,51110 ± 64171258
7bЧАСЧАСС 2 Н 592 ± 81,7 ± 0,41690 ± 5018994
7cFЧАСCH 316 ± 14,8 ± 0,5270 ± 501756
7dBrЧАСCH 347 ± 153,1 ± 0,1160 ± 20352
7fBrBrCH 392 ± 222,9 ± 0,14100 ± 400 ɑ451413
7eяЧАСCH 3170 ± 603,5 ± 0,4180 ± 20151
7 гяяCH 31300 ± 2007,5 ± 0,8180 ± 204667

ɑ N = 2

(2 ', 4', 5'-тризамещенный фенил) -тропаны [ править ]

Орто - пара (4 ') - мета (5') - тризамещенные 2β-карбометокси- (2 ', 4', 5'-замещенные фенил) тропаны [3]
СоставКороткое имяR 1
2 ′ - ( орто )		R 2
4 ′ - ( пара )		R 3
5 ′ - ( мета )		DAT5-HTTСЕТЬСелективность Соотношение
NET / DAT
Селективность Отношение
NET / 5-HTT
пара- этил- орто, мета- дийодфенилтропан [3]йодэтилйод-----

2-Карбметокси модифицированный (замененный / замещенный) [ править ]

Общие модификации 2-карбметокси [ править ]

2β-замещения п -метоксифенилтропанов [ править ]

Аналоги эфира пара -OCH 3 - (3β- (4-метоксифенил) тропан-2β-карбоновой кислоты [15]
Состав
Краткое название
(все соединения, протестированные как соли HCl)		CO 2 R (2β-замещенный)
(соединение 9 представляет собой 2β = R )		DAT
IC 50
[ 3 H] (соединение №) 12		5-HTT
K i
[ 3 H] пароксетин		Чистый
K i
[ 3 H] низоксетин		Селективность Отношение
NET / DAT K i / IC 50

Селективность Отношение
NET / 5-HTT K i / K i

7a
11i		CH 36,5 ± 1,34,3 ± 0,51110 ± 64171258
8а(CH 3 ) 2 CH14 ± 3135 ± 352010 ± 20014415
8bциклопропан6,0 ± 229 ± 31230 ± 14020542
8cциклобутан13 ± 3100 ± 8> 300023130
8dO 2 N ... 1,4-ксилол ... (CH 2 ) 242 ± 82,9 ± 0,2330 ± 208114
8eH 2 N ... 1,4-ксилол ... (CH 2 ) 27,0 ± 28,3 ± 0,42200 ± 300 ɑ314265
8fCH 3 CONH ... 1,4-ксилол ... (CH 2 ) 26,0 ± 15,5 ± 0,51460 ± 30243265
8 гH 2 N ... 2-бром-1,4-диметилбензол ... (CH 2 ) 23,3 ± 1,44,1 ± 0,61850 ± 90561451
8чH 2 N ... 1,3-дибром-2,5-диметилбензол ... (CH 2 ) 215 ± 62,0 ± 0,42710 ± 250 ɑ1811360
8iH 2 N ... 2-йод-1,4-диметилбензол ... (CH 2 ) 22,5 ± 0,73,5 ± 12040 ± 300 ɑ816583
8jH 2 N ... 1,3-дийод-2,5-диметилбензол ... (CH 2 ) 2102 ± 151,0 ± 0,12600 ± 200 ɑ252600
93- (4-метилфенил) -1,2-оксазол18 ± 6860 ± 170> 30001673

ɑ N = 2

2β-карбокси-фенилтропаны с боковой цепью ( п- хлор / йод / метил) [ править ]

Множественные замещенные структуры 2β-сложноэфир-3β-фенилтропанов [1]
Сложный
Краткое имя
(С. Сингх)		рИксIC 50 (нМ)
DAT
[ 3 H] WIN 35428		IC 50 (нМ)
5-HTT
[ 3 H] пароксетин		IC 50 (нМ)
NET
[ 3 H] низоксетин		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
23аCH (CH 3 ) 2ЧАС85,1 ± 2,523121 ± 397632047 ± 1491272376
23bС 6 Н 5ЧАС76,7 ± 3,6106149 ± 725619262 ± 5931384251
24аCH (CH 3 ) 2Cl1,4 ± 0,13
6,04 ± 0,31 ɑ		1400 ± 7
128 ± 15 б		778 ± 21
250 ± 0,9 в		1000
21,2 дня		556
41,4 е
24bциклопропилCl0,96 ± 0,10168 ± 1,8235 ± 8,39175245
24cС 6 Н 5Cl1,99 ± 0,05
5,25 ± 0,76 ɑ		2340 ± 27
390 ± 34 б		2960 ± 220
242 ± 30 с		1176
74,3 г		1,3
41,6 е
24дС 6 Н 4 -4-ЯCl32,6 ± 3,91227 ± 176967,6 ± 26,337,629,7
24eС 6 Н 4 -3-СН 3Cl9,37 ± 0,522153 ± 1432744 ± 140230293
24fС 6 Н 4 -4-СН 3Cl27,4 ± 1,51203 ± 421277 ± 11843,946,6
24 гС 6 Н 4 -2-СН 3Cl3,91 ± 0,233772 ± 3844783 ± 3879651223
24чC 6 H 4 -4-ClCl55 ± 2,316914 ± 10564883 ± 28830788,8
24iС 6 Н 4 -4-ОСН 3Cl71 ± 5,619689 ± 18431522 ± 9427721,4
24j(СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-NO 2Cl2,71 ± 0,13----
24k(СН) 2 С 6 Н 4 -4-NH 2Cl2,16 ± 0,25----
24л(CH 2 ) 2 C 6 H 3 -3-I-4-NH 2Cl2,51 ± 0,25----
24м(CH 2 ) 2 C 6 H 3 -3-I-4-N 3Cl14,5 ± 0,94----
24n(СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-N 3Cl6,17 ± 0,57----
24o(СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-NCSCl5,3 ± 0,6----
24p(СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-NHCOCH 2 BrCl1,73 ± 0,06----
25аCH (CH 3 ) 2я0,43 ± 0,05
2,79 ± 0,13 ɑ		66,8 ± 6,53
12,5 ± 1,0 б		285 ± 7,6
41,2 ± 3,0 в		155
4,5 д		663
14,8 e
25bциклопропиля0,61 ± 0,0815,5 ± 0,72102 ± 1125,4167
25cС 6 Н 5я1,51 ± 0,34
6,85 ± 0,93 ɑ		184 ± 22
51,6 ± 6,2 б		3791 ± 149
32,7 ± 4,4 в		122
7,5 г		2510
4,8 е
26аCH (CH 3 ) 2CH 36,45 ± 0,85
15,3 ± 2,08 ɑ		6090 ± 488
917 ± 54 б		1926 ± 38
73,4 ± 11,6 в		944
59,9 д		299
4,8 е
26bСН (С 2 Н 5 ) 2CH 319,1 ± 14499 ± 5573444 ± 44235180
26cциклопропилCH 317,8 ± 0,76485 ± 212628 ± 25227,2148
26дциклобутилCH 33,74 ± 0,522019 ± 1334738 ± 3225401267
26eциклопентилCH 31,68 ± 0,141066 ± 109644 ± 28634383
26fС 6 Н 5CH 33,27 ± 0,06
9,13 ± 0,79 ɑ		24500 ± 1526
1537 ± 101 б		5830 ± 370
277 ± 23 с		7492
168 д		1783
30,3 е
26 гС 6 Н 4 -3-СН 3CH 38,19 ± 0,905237 ± 4532136 ± 208639261
26чС 6 Н 4 -4-СН 3CH 381,2 ± 1615954 ± 6144096 ± 12119650,4
26iС 6 Н 4 -2-СН 3CH 323,2 ± 0,9711040 ± 50425695 ± 13944761107
26jC 6 H 4 -4-ClCH 3117 ± 7,942761 ± 23999519 ± 86436581,3
26kС 6 Н 4 -4-ОСН 3CH 395,6 ± 8,882316 ± 78523151 ± 28286133,0
  • ɑ Значение Ki для смещенияпоглощения[ 3 H] DA.
  • b Значение Ki для смещенияпоглощения[ 3 H] 5-HT.
  • c Значение Ki для смещенияпоглощения[ 3 H] NE.
  • d отношение поглощения [ 3 H] 5-HT к поглощению [ 3 H] DA.
  • e Отношение поглощения [ 3 H] NE к поглощению [ 3 H] DA.

Карбоксиарил [ править ]

СложныйИкс2 позицияconfig8DA5-HTNE
РТИ-122я-CO 2 Phβ, βNMe1,501843791
РТИ-113Cl-CO 2 Phβ, βNMe1,9823362,955
РТИ-277НЕТ 2-CO 2 Phβ, βNMe5,942 9105695
РТИ-120 [перепроверить]Мне-CO 2 Phβ, βNMe3,2624 4715 833
РТИ-116Cl-CO 2 ( p -C 6 H 4 I)β, βNMe331,227968
РТИ-203ClCO 2 ( m -C 6 H 4 Me)β, βNMe9,3721532744
РТИ-204Cl-CO 2 ( o -C 6 H 4 Me)β, βNMe3,9137724783
РТИ-205Мне-CO 2 ( м -C 6 H 4 Me)β, βNMe8,195 2372137
РТИ-206Cl-CO 2 ( п -C 6 H 4 Me)β, βNMe27,41 2031,278

2-фенил-3-фенилтропаны [ править ]

Аффинность связывания 2-фенил-3-фенилтропана и ингибирование поглощения DA и 5-HT [1]
Составная структураКраткое имя
(С. Сингх)		СтереохимияX
( пара )		DAT
[ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ)		DAT
[ 3 H] Mazindol K i (нМ)		5-HTT
[ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ)		[ 3 H] Поглощение DA K i (нМ)[ 3 H] Поглощение 5-HT, K i (нМ)Селективность
[ 3 H] 5-HT / [ 3 H] DA
Кокаин(2β, 3β)(ЧАС)89 ± 4,82811050 ± 894231550,4
67a2β, 3βЧАС12,6 ± 1,814,921000 ± 332028,9110038,1
67b2β, 3αЧАС-13,8-11,775364,3
67c2α, 3αЧАС690 ± 37-41300 ± 5300---
682β, 3αF-6.00-4,5812226,6
69а2β, 3βCH 31,96 ± 0,082,5811000 ± 832,8773,825,7
69b2β, 3αCH 3-2,87-4,1628769,0
69c2α, 3αCH 3429 ± 59-15 800 ± 3740---

Карбоксиалкил [ править ]

КодИкс2 позицияconfig8DA5-HTNE
РТИ-77ClCH 2 C 2 (3- йод - п -анилино)β, βNMe2,51-2247
РТИ-121 IPCITя-CO 2 Pr iβ, βNMe0,4366,8285
РТИ-153я-CO 2 Pr iβ, βNH1.063,59132
РТИ-191я-CO 2 Pr циклβ, βNMe0,6115.5102
РТИ-114Cl-CO 2 Pr iβ, βNMe1,401,404778
РТИ-278НЕТ 2-CO 2 Pr iβ, βNMe8,142 1474 095
РТИ-190Cl-CO 2 Pr циклβ, βNMe0,96168235
РТИ-193Мне-CO 2 Pr циклβ, βNMe1,681,066644
РТИ-117Мне-CO 2 Pr iβ, βNMe6,456 0901 926
РТИ-150Мне-CO 2 Bu cycβ, βNMe3,742,0204 738
РТИ-127Мне-CO 2 C (H) Et 2β, βNMe1945003444
РТИ-338этил-CO 2 C 2 Phβ, βNMe11047,413366

Использование циклопропилового эфира, по-видимому, позволяет лучше удерживать MAT, чем использование изопропилового эфира.

Использование cyc Bu привело к большей селективности DAT, чем гомолог cyc Pr .

2-Алкиловые сложные эфиры и простые эфиры [ править ]

Сложные эфиры (2-алкил) [ править ]
2β-алкиловые эфиры фенилтропанов [1]
СоставКраткое имя
(С. Сингх)		2β = RK i (нМ)
DAT
[ 3 H] WIN 35428		IC 50 (нМ)
[ 3 H] DA поглощение		Селективность
захвата / связывания
59аСН = СНСО 2 СН 322 ± 2123 ± 655,6
59bCH 2 CH 2 CO 2 CH 323 ± 2166 ± 687.2
59c(СН 2 ) 2 СН = СНСО 2 СН 320 ± 2203 ± 7710.1
59d(CH 2 2 ) 4 CO 2 CH 330 ± 2130 ± 74.3
59eСН = СНСН 2 ОН26 ± 3159 ± 436.1
59fСН 2 СН 2 СН 2 ОН11 ± 164 ± 325,8
59 гCH 2 CH 2 COC 6 H 528 ± 247 ± 151,7
Эфиры (2-алкил) [ править ]

См. Гомологи N- дезметил пароксетина

2-Алкиловый эфир фенилтропанов [1]
Молекулярная структураКраткое имя
(С. Сингх)		СтереохимияDAT
[ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ)		5-HTT
[ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ)		NET
[ 3 H] низоксетин IC 50 (нМ)		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
Пароксетин623 ± 250,28 ± 0,02535 ± 150,00040,8
R -60a2β, 3β308 ± 20294 ± 185300 ± 4500,917,2
R -60b2α, 3β172 ± 8,852,9 ± 3,626600 ± 12000,3155
R -60c2β, 3α3,01 ± 0,242,2 ± 16123 ± 9,514.140,9
S -60d2β, 3β1050 ± 4588,1 ± 2,827600 ± 11000,0826,3
S -60e2α, 3β1500 ± 74447 ± 472916 ± 19500,31.9
S -60f2β, 3α298 ± 17178 ± 1312400 ± 7200,641,6

Карбоксамиды [ править ]

Патент США 5,736,123

Состав Код
( С. Сингх # )		Икс2 позицияconfig8DA
[ 3 H] WIN 35428 (IC 50 нМ)		NE
[ 3 H] низоксетин		5-HT
[ 3 H] пароксетин (IC 50 нМ)		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
РТИ-106
27б		ClCON (H) Meβ, βNMe12,4 ± 1,171584 ± 621313 ± 46106128
РТИ-118
27а		ClCONH 2β, βNMe11,5 ± 1,64270 ± 3591621 ± 110141371
РТИ-222
29д		Мнеморфолинилβ, βNMe11,7 ± 0,8723601 ± 1156> 100 тыс.> 85472017 г.
РТИ-129
27э		ClCONMe 2β, βNMe1,38 ± 0,1942 ± 481079 ± 102792683
РТИ-146
27д		ClCONHCH 2 OHβ, βNMe2,05 ± 0,23144 ± 397,8 ± 1047,770,2
РТИ-147
27i		ClCON (CH 2 ) 4β, βNMe1,38 ± 0,033950 ± 7212400 ± 120789852862
РТИ-156ClCON (CH 2 ) 5β, βNMe6,6158323468
РТИ-170ClCON (H) CH 2 C≡CHβ, βNMe16,51839 г.4827
РТИ-172ClКОН (H) NH 2β, βNMe44,139143815
РТИ-174ClCONHCOMeβ, βNMe158> 43 тыс.> 125 тыс.
РТИ-182ClCONHCH 2 Cophβ, βNMe7,791722827
РТИ-183 ✲
27 г		ClCON (OMe) Meβ, βNMe0,85 ± 0,06549 ± 18,5724 ± 94852646
РТИ-186
29с		МнеCON (OMe) Meβ, βNMe2,55 ± 0,43422 ± 263402 ± 3531334165
РТИ-198
27ч		ClCON (CH 2 ) 3β, βNMe6,57 ± 0,67990 ± 4,8814 ± 57124151
РТИ-196
27с		ClCONHOMeβ, βNMe10,7 ± 1,259907 ± 63243700 ± 19604084926
РТИ-201ClКОНХНКОФβ, βNMe91,8> 20 тыс.> 48 тыс.
РТИ-208
27дж		ClCONO (CH 2 ) 3β, βNMe1,47 ± 0,131083 ± 762470 ± 561680737
РТИ-214
27л		ClCON (-CH 2 CH 2 -) 2 Oβ, βNMe2,90 ± 0,38545 ± 20688769 ± 1855306102946
РТИ-215
27ф		ClКОНЕТ 2β, βNMe5,48 ± 0,195532 ± 2999433 ± 77017211009
РТИ-217ClCONH ( м -C 6 H 4 OH)β, βNMe4,78> 30 тыс.> 16 тыс.
РТИ-218 ✲ClCON (Me) OMeβ, βNMe1.195201911 г.
РТИ-226
27 м		ClКОНМЕФβ, βNMe45,5 ± 32202 ± 49523610 ± 212851948,4
РТИ-227яCONO (CH 2 ) 3β, βNMe0,75446230
РТИ-229 [16]
28а		яCON (CH 2 ) 4β, βNMe0,37 ± 0,04991 ± 211728 ± 3946702678
27 тыс.6,95 ± 1,211752 ± 2023470 ± 226499252
28b1,08 ± 0,15103 ± 6,273,9 ± 8,168,495,4
28c0,75 ± 0,02357 ± 42130 ± 15,8173476
29а41,8 ± 2,454398 ± 2716371 ± 374152105
29b24,7 ± 1,936222 ± 72933928 ± 21921374252

✲RTI-183 и RTI-218 предполагают возможную ошибку копирования, поскольку разница между метилом и метокси-рендером как «CON (OMe) Me» и «CON (Me) OMe» одинакова.

2β-карбоксамид-3β-фенилтропаны [1]
СложныйКраткое имя
(С. Сингх)		рИксIC 50 (нМ)
DAT
[ 3 H] WIN 35428		IC 50 (нМ)
5-HTT
[ 3 H] пароксетин		IC 50 (нМ)
NET
[ 3 H] Низоксетин		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
29аNH 2CH 341,8 ± 2,456371 ± 3744398 ± 271152105
29bN (CH 2 CH 3 ) 2CH 324,7 ± 1,9333928 ± 21926222 ± 7291374252
29c
РТИ-186		N (ОСН 3 ) СН 3CH 32,55 ± 0,433402 ± 353422 ± 261334165
29д
РТИ-222		4-морфолинCH 311,7 ± 0,87> 10000023601 ± 1156> 85472017 г.

Карбоксамидные димеры фенилтропанов [ править ]


Димеры фенилтропанов, соединенные в своей двойной форме с использованием локанта C2, измененного в сторону структурной конфигурации карбоксамида (в отличие от обычного карбметокси экгонина и отличающегося от него ), согласно патенту Фрэнка Айви Кэрролла, включающему такие химические соединения, возможно, запатентованным из-за активно откладываются пролекарства in vivo . [3]

Гетероциклы [ править ]

Эти гетероциклы иногда называют « биоизостерическими эквивалентами» более простых сложных эфиров, из которых они получены. Потенциальный недостаток оставления ββ-сложного эфира непрореагировавшим состоит в том, что он не только гидролизуется, но и может эпимеризоваться [17] до энергетически более выгодной транс-конфигурации. То же самое может случиться и с кокаином.

Позиции атомов A — C
(составная модель 34 )

Некоторые из оксадиазолов содержат одинаковое количество и типы гетероатомов, в то время как их соответствующие связывающие способности показывают разницу в 8-15 раз. Открытие, которое нельзя объяснить их сродством, происходящим из водородных связей.

Чтобы исследовать возможность электростатических взаимодействий, использовали молекулярные электростатические потенциалы (MEP) с модельным соединением 34 (заменяя фенилтропановый фрагмент на метильную группу). Сосредоточившись на окрестности атомов @ в положениях A – C, минимумы электростатического потенциала вблизи положения атома A (Δ V min (A)), рассчитанные с помощью полуэмпирических ( AM1 ) расчетов квантовой механики (наложение гетероциклических и фенильных колец на установить наименьшие стерические и конформационные несоответствия) обнаружил корреляцию между сродством @ DAT и Δ V min (A): где значения последнего для 32c = 0,32g = -4, 32h = -50 и 32i = -63 ккал / моль.

В отличие от этой тенденции, понятно, что все более отрицательное значение Δ V min коррелирует с увеличением прочности водородных связей, что является противоположной тенденцией для вышеупомянутого; это указывает на то, что 2β-заместители (по крайней мере, для гетероциклического класса) доминируют электростатические факторы для связывания вместо предполагаемой модели водородного связывания для этого заместителя кокаиноподобного связывающего лиганда. [грамм]

3-замещенный изоксазол-5-ил [ править ]

N-метилфенилтропаны со стереохимией 1 R β, β.
Код
(SS #)		ИксрDANE5HT
РТИ-165Cl3-метилизоксазол-5-ил0,59181572
РТИ-171Мне3-метилизоксазол-5-ил0,932543818
РТИ-180я3-метилизоксазол-5-ил0,7367,936,4
RTI-177 β-CPPIT
32 г		Cl3-фенилизоксазол-5-ил1,28 ± 0,18504 ± 292420 ± 136
РТИ-176Мне3-фенилизоксазол-5-ил1,583985110
РТИ-181я3-фенилизоксазол-5-ил2,57868100
РТИ-184ЧАСметил43,3-6208
РТИ-185ЧАСPh285-> 12 тыс.
РТИ-334Cl3-этилизоксазол-5-ил0,501203086
РТИ-335Clизопропил1.199542318
РТИ-336Cl3- (4-метилфенил) изоксазол-5-ил4,091714 г.5741
РТИ-337Cl3-трет-бутилизоксазол-5-ил7.31632137 тыс.
РТИ-345Clп- хлорфенил6,425290> 76 тыс.
РТИ-346Clп -анизил1,577625880
РТИ-347Clп- фторфенил1,869187257
РТИ-354Мне3-этилизоксазол-5-ил1,622996400
РТИ-366МнеR = изопропил4.52523 (1550)42 900 (3900)
РТИ-371Мнеп- хлорфенил8,74> 100 тыс. (60 200)> 100 КБ (9090)
РТИ-386Мнеп -анизил3,93756 (450)4027 (380)
РТИ-387Мнеп- фторфенил6,45917 (546)> 100 КБ (9400)

3-замещенный-1,2,4-оксадиазол [ править ]

Гетероциклические (N-метил) фенилтропаны со стереохимией 1 R.
СоставКод
(номер Сингха )		ИксрDAT (IC 50 нМ )
смещение [H 3 ] WIN 35428		NET (IC 50 нМ )
[H 3 ] низоксетин		5-HTT (IC 50 нМ )
[H 3 ] пароксетин		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
αα РТИ-87ЧАС3-метил-1,2,4-оксадиазол20436 тыс.30 тыс.
βα РТИ-119ЧАС3-метил-1,2,4-оксадиазол1677K41K
αβ RTI-124ЧАС3-метил-1,2,4-оксадиазол102871 тыс.33 тыс.
РТИ-125
(32а)		Cl3-метил-1,2,4-оксадиазол4,05 ± 0,57363 ± 362584 ± 80063789,6
ββ RTI-126 [18]
(31)		ЧАС3-метил-1,2,4-оксадиазол100 ± 67876 ± 5513824 ± 42038,3788
РТИ-130
(32с)		Cl3-фенил-1,2,4-оксадиазол1,62 ± 0,02245 ± 13195 ± 5120151
РТИ-141
(32д)		Cl3- ( п -анизил) -1,2,4-оксадиазол1,81 ± 0,19835 ± 8337 ± 40186461
РТИ-143
(32э)		Cl3- ( п- хлорфенил) -1,2,4-оксадиазол4,06 ± 0,2240270 ± 180
(4069)		404 ± 5699,59919
РТИ-144
(32ф)		Cl3- ( п- бромофенил) -1,2,4-оксадиазол3,44 ± 0,361825 ± 170106 ± 1030,8532
β РТИ-151
(33)		Мне3-фенил-1,2,4-оксадиазол2,33 ± 0,2660 ± 21074 ± 13045925,7
α РТИ-152Мне3-фенил-1,2,4-оксадиазол494-1995 г.
РТИ-154
(32б)		Cl3-изопропил-1,2,4-оксадиазол6,00 ± 0,55135 ± 133460 ± 25057722,5
РТИ-155Cl3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол3,411774362
N-метилфенилтропаны со стереохимией 1 R β, β.
СоставКодИкс2 ГруппаDAT (IC 50 нМ )
смещение [H 3 ] WIN 35428		Чистое (IC 50 нМ )

замещение [H 3 ] низоксетина		5-HTT (IC 50 нМ )

замещение [H 3 ] пароксетина		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
РТИ-157Мнететразол1557> 37 тыс.> 43 тыс.
РТИ-163Clтетразол911-5456
РТИ-178Мне5-фенил-оксазол-2-ил35,46771699
РТИ-188Cl5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил12,69303304
РТИ-189
( 32i )		Cl5-фенил-оксазол-2-ил19,7 ± 1,98496 ± 421120 ± 10756,825,5
РТИ-194Мне5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил4,452534885
РТИ-195Мне5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил47,51310> 22 000
РТИ-199Мне5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил35,9> 24 000> 51 000
РТИ-200Cl5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил15.34142> 18 000
РТИ-202Clбензотиазол-2-ил1,374031119
РТИ-219Cl5-фенилтиазол-2-ил5,71851610 342
РТИ-262Cl188,2 ± 5,01595,25 ± 57385207 ± 48831628 год
РТИ-370Мне3- ( п- крезил) изоксазол-5-ил8,746980> 100 тыс.
РТИ-371Cl3- ( п- хлорфенил) изоксазол-5-ил13> 100 тыс.> 100 тыс.
РТИ-436Мне-CH = CHPh [20]3,091960 (1181)335 (31)
РТИ-470Clо -Cl-бензотиазол-2-ил0,0941590 (994)1080 (98)
РТИ-451Мнебензотиазол-2-ил1,53476 (287)7120 (647)
32 г1,28 ± 0,18504 ± 292420 ± 1361891 г.394
32ч12,6 ± 10,3929 ± 88330 ± 19626273,7
Выше взяты из: RTI , Kuhar, et al. Патент США 5,935,953 (1999).

NB. Однако есть несколько альтернативных способов создания тетразольного кольца; Cf сартанских лекарственных средств синтеза схем. Bu 3 SnN 3 - более мягкий реагент, чем азид водорода ( см. Ирбесартан ).

Ацил (C2-пропаноил) [ править ]

Индолил [21]
ср. серии Tamagnan из phenyltropanes для примеров с единичным спейсером метилена ломки индола.
#
( # )		ИксY2 позицияconfig8DA5-HTNE
WF-23
( 39н )		β-нафтилC (O) Etβ, βNMe0,1150,394Нет данных
WF-31 PIT-Пр яЧАСCOEtβ, βNMe61554,5Нет данных
WF-11 ✲ PTT
( 39e )		МнеЧАС-COEtβ, βNMe8,2131Нет данных
WF-25
( 39а )		ЧАСЧАС-COEtβ, βNMe48,31005Нет данных
WF-336-MeoBNC (O) Etα, βNMe0,132,24Нет данных
✲ Было показано, что соединение WF-11 при постоянном воздействии вызывает биологический ответ, противоположный кокаину, то есть подавление экспрессии гена тирозингидроксилазы (вместо повышения, как это наблюдалось при хроническом приеме кокаина)
Структуры 2β-ацил-3β-фенилтропана [h]
Состав
Буквенно-цифровое
присвоение С. Сингха
(имя)		R 1R 2DAT

[ 125 I] РТИ-55 IC 50 ( нМ )

5-HTT

[ 3 H] Пароксетин K i ( нМ )

Селективность

5-HTT / DAT

кокаин173 ± 19--
Тропарил
11а
(WIN 35065-2)		98,8 ± 12,2--
WF-25
39a		С 2 Н 5С 6 Н 548,3 ± 2,81005 ± 11220,8
39bCH 3С 6 Н 5114 ± 221364 ± 61612.0
39cС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-F15,3 ± 2,8630 ± 6741,2
39dCH 3С 6 Н 4 -4-F70,8 ± 13857 ± 18712.1
WF-11
39e		С 2 Н 5С 6 Н 4 -4-СН 38,2 ± 1,6131 ± 116.0
(+) - 39eС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-СН 34,21 ± 0,0574 ± 1217,6
(-) - 39eС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-СН 31337 ± 122> 10000-
39fCH 3С 6 Н 4 -4-СН 39,8 ± 0,5122 ± 2212,4
39 гCH 3С 6 Н 4 -4-С 2 Н 5152 ± 2478,2 ± 220,5
39чС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-СН (СН 3 ) 2436 ± 4135,8 ± 4,40,08
39iС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-С (СН 3 ) 32120 ± 6301771 ± 4740,8
39jС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-С 6 Н 52,29 ± 1,084,31 ± 0,011.9
39 тыс.С 2 Н 5С 6 Н 4 -2-СН 31287 ± 322710000> 7,8
39лС 2 Н 51-нафтил5,43 ± 1,2720,9 ± 2,93.8
39мCH 31-нафтил10,1 ± 2,225,6 ± 5,12,5
WF-23
39n		С 2 Н 52-нафтил0,115 ± 0,0210,394 ± 0,0743.5
39oCH 32-нафтил0,28 ± 0,111,06 ± 0,363.8
39pС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-СН (С 2 Н 5 ) 2270 ± 38540 ± 512.0
39qС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-С 6 Н 11320 ± 5597 ± 120,30
39рС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-СН = СН 20,90 ± 0,343,2 ± 1,33.5
39 сС 2 Н 5С 6 Н 4 -4-С (= СН 2 ) СН 37,2 ± 2,10,82 ± 0,380,1

2β-Ацил-3β-нафтил замещенный [ править ]

2β-Ацил-3β- (замещенный нафтил) -8-азабицикло [3.2.1] октаны [22]
СоставКраткое присвоение
(цифровой код, Davies UB )
С. Сингх		рDAT
[ 125 H] RTI-55 ɑ
IC 50 нМ		SERT
[ 3 H] пароксетин b
K i nM		NET
[ 3 Н] nisoxetine с
К я нМ		соотношение активности
SERT / DAT		соотношение активности
SERT / NET
ВФ-11
(6)		4'-я8,2 ± 1,6131 ± 1065 ± 9,20,060,5
ВФ-31
(7)		4′- i Pr436 ± 4136 ± 4> 10 00012> 250
ВФ-23
(8)		2-нафталин0,12 ± 0,020,39 ± 0,072,9 ± 0,50,37
2β-ацил-3β-1-нафталин
(9a)		4'-Н5,3 ± 1,321 ± 2,949 ± 100,318
(9b)4'-я25,1 ± 0,58,99 ± 1,70163 ± 36318
(9c)4′-Et75,1 ± 11,9175 ± 254769 ± 6880,727
(9д)4′- i Pr225 ± 36136 ± 64> 10 0002> 73,5
(10а)6′-Et0,15 ± 0,040,38 ± 0,1927,7 ± 9,60,474
(10b)6′- i Pr0,39 ± 0,041,97 ± 0,33нет данных0,2-
(10c e )6′- OMe0,13 ± 0,042,24 ± 0,34нет данных0,05-
(10д)5′-Et, 6′-OMe30,8 ± 6,67,55 ± 1,573362 ± 1484.1445
(10e)5′-C (Me) = CH 2 , 6′-OMe45,0 ± 3,788,0 ± 13,32334 ± 3780,526,5
(10f)6′-я0,35 ± 0,070,37 ± 0,02нет данных1.0-
(10 г)7′-I0,45 ± 0,050,47 ± 0,02нет данных0,5 дн-
(10ч)5'-NO 2 , 6'-OMe148 ± 5015 ± 1,6нет данных10-
(10i)5′-I, 6′-OMe1,31 ± 0,332,27 ± 0,31781 ± 1810,6344
(10j)5′-COMe, 6′-OMe12,6 ± 3,815,8 ± 1,65498 ± 240,832
(11а)2β-COCH 3 , 1-нафтил10 ± 2,226 ± 5,1165 ± 400,46.3
(11b)2α-COCH 3 , 1-нафтил97 ± 21217 ± 55нет данных0,45-
(11c)2α-COCH 2 CH 3 , 2-нафтил2,51 ± 0,8216,4 ± 2,068,0 ± 10,80,154.1
(11д)2β-COCH 3 , 2-нафтил1,27 ± 0,151,06 ± 0,364,9 ± 1,21.24.6
(11e)2β-СОСН (СН 3 ) 2 , 2-нафтил0,25 ± 0,082,08 ± 0,8037,6 ± 10,50,1218,1
(11f)
79a		2β-COCH 2 CH 3 , 2-нафтил, N 8-деметил0,03 ± 0,010,23 ± 0,072,05 ± 0,90,138.9
  • ɑ неспецифическое связывание определяли в присутствии 1,0 мкМ WF-23
    (источник приравнивает WF-23 к аналогу 3a, но в таблице # как аналог 8)
  • b неспецифическое связывание определяли в присутствии 10,0 мкМ флуоксетина.
  • c неспецифическое связывание определяли в присутствии 1,0 мкМ дезипрамина.
  • отношение d показано уменьшенным вдвое; возможная ошибка копирования из-за близости к 1: 1 других указанных значений
  • е источники отличаются друг от того положения С2 ацил альфа- или бета - сконфигурированных

Восстановление сложного эфира [ править ]

Примечание: п- фторфенил слабее остальных. RTI-145 не Пероксосоль , это метил карбонат .

КодИкс2 позицияconfig8DA5-HTNE
РТИ-100F-СН 2 ОНβ, βNMe474741нет данных
РТИ-101я-СН 2 ОНβ, βNMe2.226 годнет данных
РТИ-99Br-СН 2 ОНβ, βNMe1,4951нет данных
РТИ-93Cl-СН 2 ОНβ, βNMe1,5320443,8
РТИ-105Cl-CH 2 OAcβ, βNMe1,60143127
РТИ-123Cl-CH 2 OBzβ, βNMe1,783,53393
РТИ-145Cl-CH 2 OCO 2 Meβ, βNMe9,602,931,48

2-Алканы / Алкены [ править ]

2-алкан / алкен-3-фенилтропаны
СоставСингха #рИксДАТ
мазиндол вытеснение		Поглощение DAПоглощение 5-HTСелективность
поглощения DA / связывания DAT
11a
WIN 35062-2		89,453,71860,6
11c0,83 ± 00,728,5 ± 0,9-34,3
11f5,766,9223,21.2
41а(Канал 2 ) 2 Канал 3ЧАС12,26,8986,80,6
41b(CH 2 ) 3 C 6 H 5ЧАС16 ± 2 а43 ± 13 млрд-2,7
42(Канал 2 ) 2 Канал 3F5,281,9921,70,4
43аCH = CH 2Cl0,59 ± 0,152,47 ± 0,5-4.2
43bE-CH = CHClCl0,42 ± 0,041,13 ± 0,27-2,7
43cZ-CH = CHClCl0,22 ± 0,020,88 ± 0,05-4.0
43dE-CH = CHC 6 H 5Cl0,31 ± 0,040,66 ± 0,01-2.1
43eZ-CH = CHC 6 H 5Cl0,14 ± 0,070,31 ± 0,09-2.2
43fКанал 2 Кан 3Cl2,17 ± 0,202,35 ± 0,52-1.1
43 г(Канал 2 ) 2 Канал 3Cl0,94 ± 0,081,08 ± 0,05-1.1
43ч(Канал 2 ) 3 Канал 3Cl1,21 ± 0,180,84 ± 0,05-0,7
43i(Канал 2 ) 5 Канал 3Cl156 ± 15271 ± 3-1,7
43j(CH 2 ) 2 C 6 H 5Cl1,43 ± 0,031,54 ± 0,08-1.0
44а(Канал 2 ) 2 Канал 3CH 31,571,1010,30,7
44b(Канал 2 ) 3 Канал 3CH 31,821,3115.10,7
45(Канал 2 ) 2 Канал 3ЧАС74,930,23890,4
46(Канал 2 ) 2 Канал 3F21,112.199,60,6
47а(Канал 2 ) 2 Канал 3CH 38,9111,850,11.3
47b(Канал 2 ) 3 Канал 3CH 311,410.151,00,9

a Значение K i для смещения WIN 35428.
b ЗначениеIC 50 .

Соединение 48
пара- гидро
пара- хлор

Необратимые ковалентные ( см. Ионные) лиганды C2 [ править ]


Необратимый ( фенилизотиоцианатный ) связывающий лиганд ( Murthy, V .; Martin, TJ; Kim, S .; Davies, HML; Childers, SR (2008). «Характеристика in vivo нового аналога фенилизотиоцианата тропана в переносчиках моноаминов в мозге крысы» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (2):. 587-595 DOI : 10.1124 / jpet.108.138842 . PMID  18492949 .) [23] RTI-76 : [24] 4'-изотиоцианатофенил (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (4-хлорфенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксилат. . Также известен как: п-изотиоцианатофенилметиловый эфир 3β- (п-хлорфенил) тропан-2β-карбоновой кислоты .

C2 Ацил, N8 фенилизотиоцианат [ править ]


HD-205 (Murthy et al., 2007) [25]

Обратите внимание на контраст расположения сайтов ковалентного связывания фенилизотиоцианата по сравнению с таковым у p-Isococ , нефенилтропанового аналога кокаина.

Фенилтропаны на основе бензтропина (гетерозамещенные в С2-положении) [ править ]


2- (Диарилметоксиметил) -3β-арилтропаны и 2β- [3- (диарилметокси) пропил] -3β-арилтропаны. [26] [27]
СоставСложныйрИксY[ 3 H] ВЫИГРЫША 35 428
@ DAT
K i (нМ)		[ 3 H] Циталопрам
@ SERT
K i (нМ)		[ 3 H] Низоксетин
@ NET
K i (нМ)		[ 3 H] Пирензепин
@ M 1
K i (нМ)
9аCH 3ЧАСЧАС34 ± 2121 ± 19684 ± 10010 600 ± 1100
9bFЧАСЧАС49 ± 12---
9cClЧАСЧАС52 ± 2,1147 ± 81,190 ± 7211 000 ± 1290
9dCH 3ClЧАС80 ± 9443 ± 604 400 ± 23831 600 ± 4 300
9eFClЧАС112 ± 11---
9fClClЧАС76 ± 7462 ± 362,056 ± 23639 900 ± 5 050
9 гCH 3FF62 ± 7233 ± 241830 ± 17715 500 ± 1,400
9чFFF63 ± 13---
9iClFF99 ± 18245 ± 162 890 ± 22216 300 ± 1300
10аCH 3ЧАСЧАС455 ± 36530 ± 722 609 ± 19512 600 ± 1790
10cClЧАСЧАС478 ± 72408 ± 163 998 ± 25611 500 ± 1720
10dCH 3ClЧАС937 ± 841 001 ± 10922 500 ± 2 82118 200 ± 2 600
10fClClЧАС553 ± 1061,293 ± 405600 ± 1839 600 ± 600
10 гCH 3FF690 ± 76786 ± 6716 000 ± 6379700 ± 900
10iClFF250 ± 40724 ± 10052 300 ± 13 6009 930 ± 1090
12аЧАСЧАСЧАС139 ± 1561 ± 9207 ± 307 970 ± 631
12bЧАСClЧАС261 ± 1945 ± 3-24 600 ± 2 930
12cЧАСFF60 ± 7---

Серия F&B (боковые цепи биотина и т. Д.) [ Править ]

В одном патенте утверждается, что ряд соединений с боковыми цепями, связанными с биотином, является пестицидами . [18]

Изображения фенилтропанов с боковой цепью биотина C2, нажмите, чтобы


СоставКодпара -XПоложение C2-тропанаconfigDANE5-HT
-ЧАСF1β, β---
РТИ-224МнеF1 cβ, β4,49-155,6
РТИ-233МнеF2β, β4,3851673,6
РТИ-235МнеF3 dβ, β1,7540272,4
--F3β, β---
РТИ-236МнеB1 dβ, β1,6386,8138
РТИ-237МнеB2 dβ, β7,27258363
РТИ-244МнеB3 dβ, β15,61809 г.33,7
РТИ-245ClF4 cβ, β77,3--
РТИ-246МнеF4 cβ, β50,33000-
--F5β, β---
РТИ-248ClF6 cβ, β9,7346746,96
РТИ-249ClF1 cβ, β8,32502381,6
РТИ-266МнеF2β, β4,80836842
РТИ-267МнеF7 неправильноβ, β2,52324455
РТИ-268МнеF7 вправоβ, β3,891014382
РТИ-269МнеF8β, β5,55788986

Разное ( т.е. Разное / Разное ) С2-заместители [ править ]

СоставКодИкс2 позицияconfig8DA5-HTNE
РТИ-102яCO 2 Hβ, βNMe4741928 г.43 400
РТИ-103BrCO 2 Hβ, βNMe278307017 400
РТИ-104FCO 2 Hβ, βNMe2744> 100 тыс.> 100 тыс.
РТИ-108Cl-CH 2 Clβ, βNMe2,6498129,8
РТИ-241Мне-CH 2 CO 2 Meβ, βNMe1.02619124
РТИ-139Cl-CH 3β, βNMe1,678557
РТИ-161Cl-C≡Nβ, βNMe13,11887 г.2516
РТИ-230ClH 3 C – C = CH 2β, βNMe1,2857141
РТИ-240Cl-CHMe 2β, βNMe1,3838,484,5
РТИ-145Cl-CH 2 OCO 2 Meβ, βNMe9,602 9321,478
РТИ-158Мне-C≡Nβ, βNMe5750951624
РТИ-131Мне-CH 2 NH 2β, βNMe10,5855120
РТИ-164Мне-CH 2 NHMeβ, βNMe13,62246280
РТИ-132Мне-CH 2 NMe 2β, βNMe3,48206137
РТИ-239Мне-CHMe 2β, βNMe0,6111435,6
РТИ-338Et-CO 2 CH 2 Phβ, βNMe11047,413366
РТИ-348ЧАС-Phβ, βNMe28,2> 34 0002670

C2-усеченный / дескарбоксил (неэкгонин без тропанов, замещающих 2 положения) [ править ]

Арил-тропены [ править ]

WO2004113297 

Тестовое соединениеIC 50 поглощения DA (мкМ)IC 50 поглощения NA (мкМ)IC 50 поглощения 5-HT (мкМ)
(+) - 3- (4-Хлорфенил) -8-H-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен0,260,0280,010
(+) - 3-нафталин-2-ил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен0,0580,0130,00034
(-) - 8-Метил-3- (нафталин-2-ил) -8-азабицило [3.2.1] окт-2-ен0,0340,0180,00023
WO 9713770 
8-АЗАБИЦИКЛО [3.2.1] ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТ-2-ЕНА
Тестовое соединениеIC 50 поглощения DA (мкМ)IC 50 поглощения NE (мкМ)IC 50 поглощения 5-HT (мкМ)
(±) -3- (3,4-Дихлорфенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен0,0790,0260,0047

Патент США 2,001,047,028

Тестовое соединениеIC 50 поглощения DA (мкМ)IC 50 поглощения NE (мкМ)IC 50 поглощения 5-HT (мкМ)
(±) -3- (4-цианофенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен184.90,047
(±) -3- (4-нитрофенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен1.50,50,016
(±) -3- (4-трифторметоксифенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен22.008.000,0036

Энантиоселективные нестандартные конфигурации (не-2β-, 3β-) [ править ]

β, α Стереохимия [ править ]

Состав Соединение
(RTI #)
(№ С. Сингха)		Икс2 Группаconfig8DAT IC 50 ( нМ )
[ 3 H] WIN 35428		5-HTT IC 50 ( нМ )
[ 3 H] пароксетин		NET IC 50 ( нМ )
[ 3 H] низоксетин		селективность
5-HTT / DAT		избирательность
NET / DAT
РТИ-140
20а		ЧАСCO 2 Meβ, αNMe101 ± 165 701 ± 7212,076 ± 28556,420,6
РТИ-352 ɑ
20д		яCO 2 Meβ, αNMe2,86 ± 0,1664,9 ± 1,9752,4 ± 4,922,818,4
РТИ-549BrCO 2 Meβ, αNMe-----
РТИ-319 б3α-2-нафтилCO 2 Meβ, αNMe1,1 ± 0,0911,4 ± 1,370,2 ± 6,28--
РТИ-286 ц
20б		FCO 2 Meβ, αNMe21 ± 0,575062 ± 4851231 ± 9124158,6
РТИ-274 дFCH 2 O (3 ', 4'-МД-фенил)β, αNH3,965,6214,4--
РТИ-287EtCO 2 Meβ, αNMe327168717 819--
20cClCO 2 Meβ, αNMe2,4 ± 0,2998 ± 12060,1 ± 2,441625,0
20eМнеCO 2 Meβ, αNMe10,2 ± 0,084250 ± 422275 ± 2441727,0
МлрдCO 2 Meβ, αNMe-----
ɑ Патент США 6,358,492 b Патент США 7,011,813 c Патент США 7,011,813 d Патент США 7,291,737

α, β Стереохимия [ править ]

CA 2112084 

СложныйDA (мкМ)MED (мг / кг)Доза (мг / кг)МероприятияМероприятия
(2R, 3S) -2- (4-хлорфеноксиметил) -8-метил-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан0,39<15000
(2R, 3S) -2- (карбоксиметил) -8-метил-3- (2-нафтил) -8-азабицикло [3.2.1] октан0,112500
(2R, 3S) -2- (карбоксиметил) -8-метил-3- (3,4-дихлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан0,0160,2550++++

дихлор; пара - и мета - в тандеме (фенилтропаны с α, β-конфигурацией) [ править ]

Патент США 2,001,047,028

СложныйИкс2 Группаconfig8DA5-HTNE
БразофенсинCl 2метилальдоксимα, βNMe---
ТезофенсинCl 2этоксиметилα, βNMe65111,7
НС-2359 (ГСК-372 475)Cl 2Метоксиметилα, βNH---

соли фумаровой кислоты (фенилтропанов с α, β-конфигурацией) [ править ]

A1 WO 2004072075 A1 

Тестовое соединениеIC 50 поглощения DA (мкМ)IC 50 поглощения NE (мкМ)IC 50 поглощения 5-HT (мкМ)
(2R, 3S) -2- (2,3-дихлорфеноксиметил) -8-метил-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,0620,0350,00072
(2R, 3S) -2- (Нафталиноксиметан) -8-метил-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,0620,150,0063
(2R, 3S) -2- (2,3-дихлорфеноксиметил) -8-H-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,100,0480,0062
(2R, 3S) -2- (Нафтилоксиметан) -8-H-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,0880,0510,013

Изменения, эквивалентные Арену [ править ]

η 6 -3β- (фенил) тропаны в комплексе с переходными металлами [ править ]

× - изображение замещения пи-симметрии как хрома, так и бензола рутения, способствующего ФП.

21b можно получить из ферроценов и перрената реакцией двойного переноса лиганда (DLT). [28]

В отличии от металлического комплекса КОЗ , созданных с целью сделать полезные радиолиганды , 21a & 21b получало , видя , как их п 6 - скоординированного фрагмент резко изменили электронный характер и реакционную способность бензольного кольца, а также такое изменения при добавлении асимметричного молекулярного объема к в противном случае - плоское ареновое кольцевое звено молекулы. [1] ( см в модели Дьюара-Чатт-Duncanson ). Вдобавок планарный размер сложенного в стопку арена переходного металла становится делокализованным ( см. Блум и Уиллер [29]).).

21a был вдвое сильнее, чем кокаин и тропарил, по замещению β-CFT, а также демонстрировал высокие и низкие значения K i таким же образом, как и эти два соединения. В то время как его ингибирование поглощения DA показало, что он сопоставим с кокаином и тропарилом. 21b , напротив, имел стократное снижение связывания с высокоаффинным сайтом по сравнению с кокаином и в 10 раз меньше для ингибирования поглощения DA. Подтверждение их как истинных примеров, касающихся эффективных эффективных применений в биоорганической химии .

Трикарбонил-3β-хромсодержащий фенилтропан, имеющий примерно вдвое большую аффинность K i по сравнению с исходным соединением при таком же среднем воздействии.

Предполагается, что несоответствие в связывании двух хелатов металлов бензола связано с электростатическими различиями, а не с их соответствующими различиями в размерах. Углы сплошного конуса, измеренные стерическим параметром ( т.е. θ ), составляют θ = 131 ° для Cr (CO) 3, тогда как Cp * Ru составляет θ = 187 ° или только на 30% больше. Три карбонила часть молекулы рассматривается эквивалентно циклопент диенил (Cp) лиганд. [1]

Диаграмма, показывающая в скобках трифлат, наложенный как прямая связь между бензолом η 6, содержащим его переходный металл, закрепленным на η 5 -пента-метил (пять-метил) циклопента-диениле (пятистороннее кольцо) рядом с бензолом в трехмерном пространстве. .
Смещение связанного с рецептором [ 3 H] WIN 35428 и ингибирование поглощения [ 3 H] DA комплексами 3β-фенилтропанов с переходными металлами [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)
Систематическое название		K i ( нМ ) ɑIC 50 ( нМ )селективность
связывания / поглощения
21a c17 ± 15 б
224 ± 83		41824,6
21b d2280 ± 18338901,7
Кокаин32 ± 5
388 ± 221		40512,6
Тропарил (11а)33 ± 17
314 ± 222		37311,3
  • ɑ Данные привязки лучше подходят для двухсайтовой модели, чем для односайтовой.
  • b Значение K i для односайтовой модели составляло 124 ± 10 нМ.
  • c ИЮПАК: [ η 6 - (2β-карбометокси-3β-фенил) тропан] трикарбонилхром
  • d ИЮПАК: [ η 5 - (пентаметилциклопентадиенил)] - [ η 6 - (2β-карбометокси-3β-фенил) тропан] трифлат рутения- (II)

3- (2-тиофен) и 3- (2-фуран) [ править ]

Патент США 7 247 643
КодСложныйDA (мкМ)NE (мкМ)5-HT (мкМ)
1Соль (2R, 3S) -2- (2,3-дихлорфеноксиметил) -8-метил-3- (2-тиенил) -8-азабицикло [3.2.1] октанфумаровой кислоты0,300,00190,00052
2(2R, 3S) -2- (1-нафтилоксиметил) -8-метил-3- (2-тиенил) -8-азабицикло- [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,360,00360,00042
3(2R, 3S) -2- (2,3-Дихлорфеноксиметил) -8-метил-3- (2-фуранил) -8-азабицикло- [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,310,000900,00036
4(2R, 3S) -2- (1-нафтилоксиметил) -8-метил-3- (2-фуранил) -8-азабицикло- [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,920,00300,00053
5(2R, 3S) -2- (2,3-Дихлорфеноксиметил) -8-H-3- (2-тиенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,0740,00180,00074
6(2R, 3S) -2- (1-нафтилоксиметил) -8-H-3- (2-тиенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты0,190,00160,00054

Тиофенилтропаны [ править ]

Дневник [ править ]

Гомолог флуоксетина , [30] также: Hanna et al. (2007) [31]
ср. ФТ гомолога пароксетина
ЗИЕНТ: [32]

6/7-тропановая позиция заменена [ править ]

2β-карбометокси 6/7 замещенный [ править ]

6/7-замещенные 2-карбометоксифенилтропаны [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		ЗаменаDAT (IC 50 нМ )
смещение [H 3 ] WIN 35428		5-HTT (IC 50 нМ )
[H 3 ] циталопрам		Селективность
5-HTT / DAT
КокаинЧАС65 ± 12--
103a3β, 2β, 7-OMe
3 ', 4'-Cl 2		86 ± 4,7884 ± 10010,3
103b3β, 2β, 7-ОН
3 ', 4'-Cl 2		1,42 ± 0,0328,6 ± 7,820,1
103c3α, 2β, 7-ОН
3 ', 4'-Cl 2		1,19 ± 0,161390 ± 561168
104а3β, 2β, 6-ОН
4'-Me		215 ɑ--
104b3β, 2α, 6-ОН
4′-Me		15310 ɑ--
104c3α, 2β, 6-OH
4′-Me		930 ɑ--
104d3α, 2α, 6-ОН
4′-Me		7860 ɑ--
  • ɑ Значение IC 50 для вытеснения [H 3 ] мазиндола. IC 50 для кокаина 288 нМ для замещения [H 3 ] мазиндола

3-бутил 6/7 замещенный [ править ]

6/7-замещенные 3-бутилфенилтропаны [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		ЗаместительK i nM
замещение связывания [H 3 ] мазиндола		K i nM
[H 3 ] DA поглощение		Селективность
захвата / связывания
КокаинЧАС270 ± 0,03400 ± 201.5
121a7β-CN2020 ± 10710 ± 400,3
121b6β-CN3040 ± 4806030 ± 8802.0
121c7β-SO 2 Ph4010 ± 3108280 ± 13402.1
121d6β-SO 2 Ph4450 ± 4308270 ± 6901,8
121e7α-ОН830 ± 40780 ± 600,9
121fЧАС100 ± 1061 ± 100,6
121 г7β-CN24000 ± 342032100 ± 85401.3
121ч6β-CN11300 ± 154026600 ± 33302.3
121i7β-SO 2 Ph7690 ± 27707050 ± 4500,9
121j6β-SO 2 Ph4190 ± 7008590 ± 13602.0
121 тыс.7α-SO 2 Ph3420 ± 1100--
121л7β-SO 2 Ph, 7α-F840 ± 2602520 ± 2903.0
121 кв.м.7α-F200 ± 10680 ± 103,4
121n7β-F500 ± 10550 ± 1401.1

модифицированные фенилтропаны с промежуточным 6- и 7-позиционным синтезом [ править ]

6/7-синтетические промежуточные соединения [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		Заместитель WЗаместитель XЗаместитель YЗаместитель Z
(±) -122aCNЧАСЧАСЧАС
(±) -122bЧАСЧАСCHЧАС
(±) -122cЧАСCHЧАСЧАС
(±) -122dЧАСЧАСЧАСCH
(±) -122eSO 2 PhЧАСЧАСЧАС
(±) -122fЧАСЧАСSO 2 PhЧАС
(±) -122 гЧАСSO 2 PhЧАСЧАС
(±) -122чSO 2 PhFЧАСЧАС
(±) -122iFSO 2 PhЧАСЧАС
(±) -122jЧАСЧАСSO 2 PhF

Изменено положение 8-тропана (плацдарма) [ править ]

Нортропаны ( N- деметилированные) [ править ]

NS2359 (ГСК-372 475)

Хорошо известно, что электростатический потенциал вокруг пара- положения имеет тенденцию улучшать связывание MAT . Считается, что это также относится к мета- позиции, хотя она менее изучена. N-деметилирование резко усиливает сродство NET и SERT, но влияние этого на связывание DAT незначительно. [33] Конечно, это не всегда так. Интересное исключение из этой тенденции см. В документе Taxil . Существует множество свидетельств того, что N-деметилирование алкалоидов происходит естественным образом in vivo.через биологический фермент. Тот факт, что гидролиз сложного эфира приводит к образованию неактивных метаболитов, означает, что это все еще основной способ дезактивации аналогов, которые имеют легко метаболизируемый 2-сложноэфирный заместитель. В прилагаемой таблице хорошо проиллюстрировано влияние этой химической трансформации на аффинность связывания MAT. NB. В случае как нокаина, так и петидина N-деметиловые соединения более токсичны и имеют пониженный порог судорожной готовности. [34]

Выбранные ββ нортропаны
Код
(SS #)		X
para
(если в строке не указано иное положение)		DA5HTNE
РТИ-142
75б		F4,3968,618,8
RTI-98
75d
Нор ɑ -RTI-55		я0,690,3611.0
РТИ-110
75с		Cl0,624,135,45
РТИ-173
75ф		Et49,98,13122
RTI-279
Нор ɑ -RTI-280		пара -Me
meta -I		5,98 ± 0,481,06 ± 0,1074,3 ± 3,8
RTI-305
Нор ɑ -RTI-360 / 11у		Этинил1,24 ± 0,111,59 ± 0,221,8 ± 1,0
RTI-307
Нор ɑ -RTI-281 / 11z		Пропинил6,11 ± 0,673,16 ± 0,33115,6 ± 5,1
RTI-309
Нор ɑ - 11t		Винил1,73 ± 0,052,25 ± 0,1714,9 ± 1,18
RTI-330
Нор ɑ - 11s		Изопропил310,2 ± 2115,1 ± 0,97-
РТИ-353пара -Et
meta -I		330,54 ± 17,120,69 ± 0,07148,4 ± 9,15

ɑ N -demethylated варианта ( то есть кодовое название соединения после тира)

N- деметилирование различных β, β p -HC-фенилтропанов
N -Me соединение код #
→
N -demethylated производное
соединение код #		пара -X[ 3 H] Пароксетин[ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35 428[ 3 H] Низоксетин
11 г → 75fЭтил28,4 → 8,1355 → 49,94029 → 122
11т → 75iВинил9,5 → 2,251,24 → 1,7378 → 14,9
11лет → 75нЭтинил4,4 → 1,591,2 → 1,2483,2 → 21,8
11r → 75 г1-пропил70,4 → 2668,5 → 2123920 → 532
11v → 75kтранс - пропенил11,4 → 1,35,29 → 28,61590 → 54
11Вт → 75лцис- пропенил7,09 → 1,1515 → 31,62800 → 147
11x → 75 мАллил28,4 → 6,232,8 → 56,52480 → 89,7
11z → 75o1- пропинил15,7 → 3,162,37 → 6,11820 → 116
11S → 75hя -Пропил191 → 15,1597 → 31075000 →?
11U → 75j2- Пропенил3,13 → 0,614,4 → 231330? → 144
N- Деметилирование фенилтропанов для поиска NRI
Изомер4 ′3 ′NEDA5HT
β, βМнеЧАС60 → 7,21,7 → 0,84240 → 135
β, βFЧАС835 → 18,815,7 → 4,4760 → 68,6
β, βClЧАС37 → 5,451,12 → 0,6245 → 4,13
β, αМнеЧАС270 → 910,2 → 33,64250 → 500
β, αFЧАС1200 → 9,821 → 32,65060 → 92,4
β, αClЧАС60 → 5,412,4 → 3,1998 → 53,3
β, αFМне148 → 4,2313,7 → 9,381161 → 69,8
β, αМнеF44,7 → 0,867,38 → 91150 → 97,4

«Интерес к селективным препаратам NET продолжается, о чем свидетельствует разработка атомоксетина , манифаксина и ребоксетина как новых селективных соединений NET для лечения СДВГ и других расстройств ЦНС, таких как депрессия» (FIC, et al. 2005). [35]

N- норфенилтропаны [1]
СоставКраткое имя
(С. Сингх)		Para -XDAT
[ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ)		5-HTT
[ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ)		NET
[ 3 H] низоксетин IC 50 (нМ)		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
НоркокаинЧАС206 ± 29127 ± 13139 ± 90,60,7
75аЧАС30,8 ± 2,3156 ± 884,5 ± 7,55.12,7
75bF4,39 ± 0,2068,6 ± 2,018,8 ± 0,715,64.3
75cCl0,62 ± 0,094,13 ± 0,625,45 ± 0,216,78,8
75dя0,69 ± 0,20,36 ± 0,057,54 ± 3,190,510.9
75eпара- I
и
2β-CO 2 CH (CH 3 ) 2		1,06 ± 0,123,59 ± 0,27132 ± 53,4124
75fС 2 Н 549,9 ± 7,38,13 ± 0,30122 ± 120,22,4
75 гн -С 3 Н 7212 ± 1726 ± 1,3532 ± 8,10,12,5
75 часовCH (CH 3 ) 2310 ± 2115,1 ± 0,97-0,05-
75iCH = CH 21,73 ± 0,052,25 ± 0,1714,9 ± 1,181.38,6
75jС-СН 3
║
СН 2		23 ± 0,90,6 ± 0,06144 ± 120,036.3
75 тыс.транс -CH = CHCH 328,6 ± 3,11,3 ± 0,154 ± 160,041.9
75лцис -CH = CHCH 331,6 ± 2,21,15 ± 0,1147 ± 4,30,044.6
75 мСН 2 СН = СН 256,5 ± 566,2 ± 0,389,7 ± 9,60,11.6
75nCH≡CH1,24 ± 0,111,59 ± 0,221,8 ± 1,01.317,6
75oCH≡CCH 36,11 ± 0,673,16 ± 0,33116 ± 5,10,519.0
75 пенсов ɑ3,4-Cl 20,66 ± 0,241,4 млрд-2.1-

ɑ Эти значения определены на хвостатых и скорлупках яванских макак b . Радиолиганд, используемый для 5-HTT, представлял собой [ 3 H] циталопрам.

2β-пропаноил- N- норфенилтропаны [1]
Составная структураКраткое имя
(С. Сингх)		DAT
[ 125 I] RTI-55 IC 50 (нМ)		5-HTT
[ 3 H] пароксетин K i (нМ)		NET
[ 3 Н] Nisoxetine К я (нМ)		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
79а0,07 ± 0,010,22 ± 0,162,0 ± 0,093.128,6
79b4,7 ± 0,5819 ± 1,45,5 ± 2,04.01.2
79c380 ± 1105,3 ± 1,03400 ± 2700,018.9
79d190 ± 17150 ± 505100 ± 2200,826,8
79e490 ± 12085 ± 164300 ± 11000,18,8
79f1,5 ± 1,10,32 ± 0,0610,9 ± 1,50,27.3
79 г16 ± 4,90,11 ± 0,0294 ± 180,075.9

Гомологи пароксетина [ править ]

См. Гомологи N- метил пароксетина cf. ди-арилфенилтропаны для другого гибрида, приближенного к SSRI: гомолог класса фенилтропана на основе флуоксетина.

2- (3,4- (Метилендиокси) фенокси) метилнорфенилтропан связывающие способности [1]
Составная структураКраткое имя
(С. Сингх)		СтереохимияDAT
[ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ)		5-HTT
[ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ)		NET
[ 3 H] низоксетин IC 50 (нМ)		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
Пароксетин-623 ± 250,28 ± 0,02535 ± 150,00040,8
R -81a2β, 3β835 ± 90480 ± 2137400 ± 14000,644,8
R -81b2α, 3β142 ± 1390 ± 3,42500 ± 2500,617,6
R -81c2β, 3α3,86 ± 0,25,62 ± 0,214,4 ± 1,31.43,7
S -81d2β, 3β1210 ± 33424 ± 1517 300 ± 18000,314,3
S -81e2α, 3β27,6 ± 2,455,8 ± 5,731690 ± 1502.061,2
S -81f2β, 3α407 ± 3319 ± 1,81990 ± 1760,054.9

N -replaced (S, O, C) [ править ]

R-97a (вверху) и S-97b (внизу), оба примера интерм. синтезатор. прод. в сериях фенилтропанов R / S-90 и 91 ; показывающий распад бензольной структуры в процессе синтеза, предшествующий созданию подобной серии ФП.

Было обнаружено, что азот в восьмом положении не является исключительно необходимым функциональным якорем для связывания в MAT для фенилтропанов и родственных соединений. Серы, атомы кислорода и даже удаление любого гетероатома, оставляя только углеродный скелет структуры в мостиковом положении, по-прежнему демонстрируют отчетливое сродство к целевому сайту кокаинового переносчика моноаминов и продолжают образовывать ионную связь с измеримой степенью разумного эффективность.

СложныйИкс2 Группаconfig8DA5-HTNE
ТропоксанCl, ClCO 2 Me(рацемический) β, βО3.36.5Нет данных
O-4210 [36]p -F3-метил-5-изоксазолβ, βS7.0> 1000Нет данных
Промежуточная стадия синтеза соединения, аналогичного описанному выше.

Замена 8-окса плацдарма [ править ]

8-Оксанортропаны, ингибирование связывания с использованием хвостатого ствола обезьяны [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		Пара -
( мета -)		DAT (IC 50 нМ )
смещение [H 3 ] WIN 35428		5-HTT (IC 50 нМ )
[H 3 ] циталопрам		Селективность
5-HTT / DAT
R / S -90aЧАС> 1000> 1000-
R / S -90bF54625804,7
R / S -90cCl1010710,7
R / S -90dBr22301.4
R / S -90eя7121,7
R / S -90f3,4-Cl 23,356.521.9
R -90г3,4-Cl 23,274,671.4
S -90ч3,4-Cl 247581.2
R / S -91aЧАС1990 г.114405,7
R / S -91bF> 1000> 10000-
R / S -91cCl28,581628,6
R / S -91dBr927630,7
R / S -91eя42721,7
R / S -91f3,4-Cl 23,0864,520,9
R -91г3,4-Cl 22.3431 год13,2
S -91h3,4-Cl 256286051,1

Замена 8-карба плацдарма [ править ]

8-карба-3-арилбицикло [3.2.1] октаны [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		DAT (IC 50 нМ )
смещение [H 3 ] WIN 35428		5-HTT (IC 50 нМ )
[H 3 ] циталопрам		Селективность
5-HTT / DAT
R / S -98a7,1 ± 1,75160 ± 580726
R / S -98b9,6 ± 1,833,4 ± 0,63.5
R / S -98c14,3 ± 1,1180 ± 6512,6

N -алкил [ править ]

СложныйИкс2 Группаconfig8DATSERTСЕТЬ
FP-β-CPPITCl3'-фенилизоксазол-5'-илβ, βNCH 2 CH 2 CH 2 F---
FE-β-CPPITCl(3'-фенилизоксазол-5'-ил)β, βNCH 2 CH 2 F---
Альтропан (IACFT)FCO 2 Meβ, βNCH 2 CH = CHF---
FECNT [37]яCO 2 Meβ, βNCH 2 CH 2 F---
RTI-310 Патент США 5736123яCO 2 Meβ, βN-Pr n1.17--
РТИ-311яCO 2 Meβ, βNCH 2 CH = CH 21,79--
RTI-312 Патент США 5736123яCO 2 Meβ, βNBu n0,76--
RTI-313 Патент США 5736123яCO 2 Meβ, βNCH 2 CH 2 CH 2 F1,67--
Иофлупан (FP-CIT)¹²³ICO 2 Meβ, βNCH 2 CH 2 CH 2 F---
PE2I [37]МнеCO 2 Meβ, βNCH 2 CH = CHI---
РТИ-251ClCO 2 Meβ, βNCH 2 CO 2 Et1,9310.1114
РТИ-252ClCO 2 Meβ, βNCH 2 CH 2 CO 2 Et2,5635,2125
РТИ-242Clβ, β (мостиковый) -C (O) CH (CO 2 Me) CH 2 N7,67227510

Би- и трициклические аза-соединения и их применение Патент США 6,150,376 WO 0007994. 

N -замещенные 3β-фенилнортропаны [1]
(включая N- фталимидоалкильные аналоги β-CIT)
СоставКраткое имя
(С. Сингх)		Боковая цепь азота
(N8)		DAT
[ 3 H] GBR 12935 K i (нМ)		5-HTT
[ 3 H] пароксетин K i (нМ)		NET
[ 3 Н] Nisoxetine К я (нМ)		Селективность
5-HTT / DAT		Избирательность
NET / DAT
КокаинЧАС350 ± 80> 10000> 30000> 28,6-
GBR 12909-0,06 ± 0,0252,8 ± 4,4> 20000880-
ВЫИГРАТЬ 35428
11b		ЧАС14,7 ± 2,9181 ± 21635 ± 11012,343,2
РТИ-55
11э		ЧАС1,40 ± 0,200,46 ± 0,062,80 ± 0,400,32
82aСН 2 СН = СН 222,6 ± 2,9 ɑ----
82bCH 2 CH 2 CH 343,0 ± 17,7 ɑ----
82cCH 2 C 6 H 558,9 ± 1,65 млрд1073 с-18,2-
82d(CH 2 ) 3 C 6 H 51,4 ± 0,2 млрд133 ± 7 с-95,0-
82e(CH 2 ) 5 C 6 H 53,4 ± 0,83 б49,9 ± 10,2 в-14,7-
83aCH 2 CH 2 CH 2 F1,20 ± 0,2948,7 ± 8,41000040,68333
83bCH 2 CH 2 F4,40 ± 0,3521,7 ± 8,3> 100004.9-
84аCH 2 CH 2 CH 2 F3,50 ± 0,390,110 ± 0,0263,0 ± 4,00,0318
84bCH 2 CH 2 F4,00 ± 0,730,140 ± 0,0293,0 ± 17,00,0323,2
84cСН 2 CHF 215,1 ± 3,79,6 ± 1,5> 50000,6-
84dCH 2 CH 2 CH 2 Cl3,10 ± 0,570,32 ± 0,0696,0 ± 29,00,131,0
84eCH 2 CH 2 CH 2 Br2,56 ± 0,570,35 ± 0,08164 ± 470,164,1
84fCH 2 CH 2 CH 2 I38,9 ± 6,38,84 ± 0,5350000,2128
84 гCH 2 ... метилциклопропан4,30 ± 0,871,30 ± 0,25198 ± 9,60,346,0
84чСН 2 СН 2 СН 2 ОН5,39 ± 0,212,50 ± 0,20217 ± 190,540,2
84iСН 2 СН 2 (ОСН 3 ) 26,80 ± 1,101,69 ± 0,09110 ± 7,70,216,2
84jСН 2 СО 2 СН 311,9 ± 1,40,81 ± 0,1029,1 ± 1,00,072,4
84 тыс.CH 2 CON (CH 3 ) 212,2 ± 3,86,40 ± 1,70522 ± 1450,542,8
84лCH 2 CH 2 CH 2 OMs36,3 ± 2,117,3 ± 1,250000,5138
84мCOCH (CH 3 ) 22100 ± 140102 ± 23> 100000,05-
84n(CH 2 ) 2 Pht4,23 ± 0,480,84 ± 0,02441 ± 66,00,2104
84o(CH 2 ) 3 Pht9,10 ± 1,100,59 ± 0,0774,0 ± 11,60,068.1
84p(CH 2 ) 4 Pht2,38 ± 0,220,21 ± 0,02190 ± 18,00,0979,8
84q(CH 2 ) 5 Pht2,40 ± 0,170,34 ± 0,0360,0 ± 3,100,125,0
84р(CH 2 ) 8 Pht2,98 ± 0,300,20 ± 0,0275,0 ± 3,60,0725,2
84с дСН 2 СН = СН-СН 315 ± 175 ± 5400 ± 805.026,7
84т дСН 2 С (Br) = СН 230 ± 5200 ± 40> 10006,7-
84u dСН 2 СН = СН 2 I (Е)30 ± 5960 ± 60295 ± 3332,09,8
84v dCH 2 C≡CH14 ± 1100 ± 30> 10007.1-
84w dCH 2 C 6 H 542 ± 12100 ± 17600 ± 1002,414,3
84x dCH 2 C 6 H 4 -2-CH 393 ± 19225 ± 40> 10002,4-
85a dпара -H113 ± 41100 ± 20> 10000,9-
85b dпара- Cl, мета -Cl29 ± 450 ± 6500 ± 1201,717,2
85c dpara -Me17 ± 7500 ± 30> 100029,4-
85д дпара -CH (CH 3 ) 2500 ± 120450 ± 80> 10000,9-
85e dпара - н -C 3 H 7500 ± 100300 ± 12750 ± 1600,61.5
  • ɑ IC 50 для вытеснения [ 3 H] кокаина. IC 50 для кокаина = 67,8 ± 8,7 (нМ)
  • b Значения IC 50 для смещения [ 3 H] WIN 35428
  • c Значения IC 50 для вытеснения [ 3 H] циталопрама
  • d Стандартное значение K i для вытеснения [ 3 H] GBR 12935, [ 3 H] пароксетина и [ 3 H] низоксетина составляло 27 ± 2, 3 ± 0,2 и 80 ± 28 нМ, соответственно, для этих экспериментов.
3β- (4-алкилтиофенил) нортропаны [12]
Состав СложныйR 1R 2Ингибирование [ 3 H] WIN 35,428
@ DAT
IC 50 (нМ)		Ингибирование [ 3 H] пароксетина
@ 5-HTT
K i (нМ)		Ингибирование [ 3 H] низоксетина
@ NET
K i (нМ)		NET / DAT
(коэффициент использования)		NET / 5-HTT
(коэффициент поглощения)
См. Таблицу 7a – 7h.
7аCH 3CH 39 ± 30,7 ± 0,2220 ± 1024314
7bС 2 Н 5CH 3232 ± 344,5 ± 0,51170 ± 3005260
8аCH 3ЧАС28 ± 60,19 ± 0,0121 ± 60,8110
8bС 2 Н 5ЧАС177 ± 621,26 ± 0,05118 ± 130,794
9аCH 3FCH 2 CH 2 CH 2112 ± 23 ± 1960 ± 1009320
9bС 2 Н 5FCH 2 CH 2 CH 21,200 ± 20027 ± 2> 2000274
10аCH 3СН 2 = СН 2 СН 271 ± 255,5 ± 0,82 000 ± 50028 год364
10bС 2 Н 5СН 2 = СН 2 СН 21,100 ± 10047 ± 3> 2000243 год
11аCH 3Канал 3 Кан 2 Канал 274 ± 205,7 ± 0,61,200 ± 14016211
11bС 2 Н 5Канал 3 Кан 2 Канал 2900 ± 30049 ± 6> 2000241 год

Мостовой N -constrained phenyltropanes (плавленый / привязи) [ редактировать ]

См .: мостиковые производные кокаина и N 8 Трициклические (2β-перекрестные) N 8-to-3β замещенные арильные (расширенные передние мостиковые) аналоги кокаина

п -метиларильные передние и задние N -мостиковые фенилтропаны [ править ]

Патент США 6,150,376

Структуры, упомянутые в таблице данных K i US6150376 .
Альтернативный 2D-рендеринг соединения «42a» (из числа вышеупомянутых «мостиковых» фенилтропанов) для выяснения потенциальной перекрывающей структуры места, населенного ограниченным азотом. Сравните JNJ-7925476 , таметралин и подобные соединения.
РТИ-242
Активность в отношении переносчиков моноаминов: сродство связывания и ингибирование MAT мостиковых фенилтропанов K i (нМ)
Соединение №
( № С. Сингха )		2β = R[ 3 H] Связывание мазиндола[ 3 H] Поглощение DA[ 3 H] Поглощение 5-HT[ 3 H] Поглощение NEселективность
[ 3 H] 5-HT / [ 3 H] DA
кокаинCO 2 CH 3375 ± 68423 ± 147155 ± 4083,3 ± 1,50,4
(-) - 40
(-) - 128		54,3 ± 10,260,3 ± 0,41,76 ± 0,235,24 ± 0,070,03
(+) - 40
(+) - 128		79 ± 19114 ± 281,48 ± 0,074,62 ± 0,310,01
(±) -40
(±) -128		61,7 ± 8,560,3 ± 0,42,32 ± 0,232,69 ± 0,120,04
29β62014208030--
30β18649297,7--
31β47,021128,5--
29α4140201003920--
30α396088506961150-
45
129		6,86 ± 0,4324,0 ± 1,31,77 ± 0,041,06 ± 0,030,07
42a
131a		n -Bu4,00 ± 0,072,23 ± 0,1214,0 ± 0,62,99 ± 0,176.3
41a
130a		n -Bu17,2 ± 1,1310,2 ± 1,478,9 ± 0,915,0 ± 0,47,8
42b
131b		Et3,61 ± 0,4311,3 ± 1,125,7 ± 4,34,43 ± 0,012.3
50a
133a		n -Bu149 ± 6149 ± 2810 ± 8051,7 ± 125,4
49a
132a		n -Bu13,7 ± 0,814,2 ± 0,1618 ± 873,84 ± 0,3543,5
(-) - 410500165001890 г.70900-
(+) - 41850027600463038300-
(-) - 597409050119004650-
(+) - 5677010500251004530-
РТИ -4229 / Кок- 242N8 / 2β-C (O) CH (CO2Me) CH2N
пара- хлор		-7,67 ± 0,31 ɑ226,54 ± 27,37 б510,1 ± 51,4 с-
  • ɑ Значение смещения [ 3 H] WIN 35 428 привязок @ DAT
  • b Значение для замещениясвязывания[ 3 H] пароксетина с SERT
  • c Значение замещения [ 3 H] низоксетина из NET

Конденсированные производные тропана как ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов. Сингх отмечает, что все протестированные мостиковые производные показали в 2,5-104 раза более высокое сродство к DAT, чем кокаин. Те, которые в 2,8-190 раз более эффективны в отношении DAT, также имели повышенную эффективность в двух других сайтах MAT (NET & SERT); NET с увеличением активности в 1,6—78 раз. (+) - 128 дополнительно проявляли в 100 раз большую эффективность @ SERT, тогда как 132a и 133a имели в 4-5,2 раза более слабую активность 5-HTT ( т.е. SERT). Передний мост ( например, 128 и 129) имел лучшее соотношение обратного захвата 5-HT / DA в пользу SERT, тогда как задний мост ( например, 130–133) предпочитал размещение с взаимодействием DAT. [1] Патент США 5,998,405.

3,4-Cl 2 -арильные фенилтропаны с передними мостиковыми связями [ править ]

Сплавленный тропан: NeuroSearch A / S, Scheel-Krüger et al. Патент США 5,998,405
Соединение промежуточного продукта синтеза фенилтропана с передним мостиком № 140
КодСложныйDA (мкМ)NE (мкМ)5-HT (мкМ)
1(1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-дихлорфенил) -8-азатрицикло [5.4.0.0 4,8 ] ундекан-11-он O-метилоксим0,0120,00200,0033
2(1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-дихлорфенил) -8-азатрицикло [5.4.0.0 4,8 ] ундекан-11-он0,180,0350,0075
3(1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] -декан-5-он O-метилоксим0,01600,00090,0032
4(1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-дихлорфенил) -8-азатрицикло [5.4.0.04,8] ундекан-11-ол0,07500,00410,0028
5(1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-Дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] -декан-5-он0,120,00520,0026
6(1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] -декан-5-ол0,250,00740,0018
7(1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] дец-5-илацетат0,210,00610,0075
8(1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -5-метокси-7-азатрицикло [5.3.0.04,8] декан0,0220,00140,0001
  1. 1-хлорэтил хлорформиат используют для удаления N - метил из транс - -aryltropanes.
  2. 2 ° амин реагирует с Br (CH 2 ) nCO 2 Et.
  3. Основание, используемое для абстрагирования протона α- в группу CO 2 Et и завершения стадии замыкания трициклического кольца ( циклизация Дикмана ).

Сделать аналог другого типа (см. Патент Козиковского выше)

  1. Удалить N-Me
  2. Добавить ɣ-бромхлорпропан
  3. Допускают циклизацию с основанием K 2 CO 3 и кат.

C2 + C3 (боковая цепь) слитые (соединены карбоксилат и бензол) [ править ]

Индол-фенилтропан с передними мостиковыми связями азота. [3]


(1R, 2S, 10R, 12S) -15-метил-15-азатетрацикло (10.2.1.0², .0⁴, ⁹) пентадека-4 (9), 5,7-триен-3-он [3]

C3 - 1 '+ 2' ( орто ) тропановый локант, двойной арен, соединенный мостиком [ править ]


Исходное соединение ряда аналогов модификации бензоильной связи спироциклического кокаина, созданного методом сочетания по Сузуки орто- замещенных арилбороновых кислот и енол-трифлата, полученного из кокаина; который технически имеет три метиленовых длины аналогов кокаина, а также единственную длину, которая определяет фенилтропановый ряд. Обратите внимание, что карбометоксильная группа (из-за ограничений в синтетических процессах, используемых при создании этого соединения) имеет альфа-конфигурацию; что не является обычной, наиболее распространенной конформацией, благоприятной для кармана связывания кокаинового рецептора PT большинства таких подтипов химических веществ. Приведенные выше и ниже изображения показывают синтезированные подтвержденные соединения, дополнительно с вариациями эндо-экзо- изомерии их структур.[38]

Изменения циклоалканового кольца в системе тропановых колец [ править ]

Азанонан (внешнее кольцо расширено) [ править ]

Производные 3-фенил-9-азабицикло [3.3.1] нонана

Чтобы лучше прояснить требования к связыванию в MAT, метиленовая единица на тропане была расширена на единицу для создания аналогов азанонана. [i] Это начало классов модификаций, на которые начинают влиять проблемы и влияния макроциклического стереоконтроля .

Несмотря на ослабленную гибкость кольцевой системы, варианты с ограниченным азотом (например, созданные для создания мостикового класса фенилтропанов), которые могли бы лучше соответствовать жесткому размещению, необходимому для удовлетворения пространственных требований, необходимых в связывающем кармане, не были синтезированы. Хотя типы с передним мостиком были синтезированы для гомологов пиперидина: тенденция равных значений для любого изомера этого типа следовала противоположной тенденции меньшей и меньшей пластичности молекулы, чтобы бороться с обоснованием для дальнейшего ограничения фармакофоров в этой области. Вместо этого такие результаты подтверждают потенциальную эффективность плавления азота на увеличенном тропане, как и на соединениях, приведенных ниже.

[3.3.1] аналоги азанонана
замещение связанного [ 3 H] WIN 35428 [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		K i ( нМ )
Кокаин32 ± 5
390 ± 220
ВЫИГРАТЬ 35065-233 ± 17
310 ± 220
146a4600 ± 510
146b5730 ± 570
146c3450 ± 310
146d3470 ± 350
14713900 ± 2010

Азаборнане (внешнее кольцо сужено) [ править ]

Производные 3-фенил-7-азабицикло [2.2.1] гептана

Аналоги фенилтропанов с сокращенным кольцом не обеспечивали достаточного проникновения фенила в целевой сайт связывания на MAT для сродства в эффективном диапазоне. Расстояние от азота до фенильного центроида для 155a составляло 4,2 и 155c составляло 5,0 Å соответственно. (В то время как тропарил был 5,6, а соединение 20а 5,5 ангстрем). Однако гомологи пиперидина (обсуждаемые ниже) обладали сопоставимой эффективностью. [j]

2-экзофенил-7-азабицикло [2.2.1] гептан :

некарбоновый (и субстрат DAT, высвобождающий агент) вариант экзо-2-фенил-7-азабицикло (2.2.1) гептан-1-карбоновой кислоты. (Обратите внимание: карбокси в последнем разделяет положение C1 тропана с двухуглеродным азотсодержащим мостиком; разделяет в крайнем левом (R) замещении на приведенном выше изображении и в отличие от размещения на тропане карбметокси или фенильного кольца аналогов азаборнана. приведено в этом разделе)

При удалении функции сложного карбоксиэфира полученное производное соединение действует как лекарственное средство субстрата DAT, таким образом, высвобождает амфетаминергические вещества MAT и VMAT, но аналогично фенилтропанам (которые обычно являются только лигандами обратного захвата) [39] cf. EXP-561 и BTQ .

Азаборнаны с более длинными замещениями в 3β-положении (бензоилоксисалкилфенилы, карбамоилы и т. Д.) Или с азотом в том положении, в котором он находится на гомологах пиперидина ( т. Е. Расположение различных мест для азота, находящихся либо дистально, либо проксимально в пределах условий, необходимых для облегчить каркас соединения до соответствующей пропорции, функциональной для данного фрагмента), не были синтезированы, несмотря на выводы о том, что расстояние между азотом и фенилом было проблемой, достаточно различающейся, чтобы быть мешающим фактором для правильного связывания сжатой топологии азаборнане. Кэрролл, однако, перечислил бензоилоксиазаборнаны в патентах. [3]

[2.2.1] аналоги азаборнана
смещение связанной [ 3 H] WIN 35428 [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		K i ( нМ )
Кокаин32 ± 5
390 ± 220
ВЫИГРАТЬ 35065-233 ± 17
310 ± 220
155a60 400 ± 4 800
155b96 500 ± 42
155c5 620 ± 390
155d18 900 ± 1700

Гомологи пиперидина ( удален внутренний двухуглеродный мостик) [ править ]

Гомологи пиперидина обладали сравнимым разбросом аффинности и эффективности с их соответствующими аналогами фенилтропана. Без такого большого расхождения между различными изомерами класса пиперидина в отношении аффинности и значений связывания, как в фенилтропанах.

р- хлор и родственные им (пиперидиновые гомологи фенилтропанов) [ править ]

Аналоги фенилтропан-4-арил-3-карбоалкоксипиперидина [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		X = пара - / 4′-
Замена		R = 2-тропановая позицияDAT (IC 50 нМ )
[H 3 ] WIN 35428 смещение связывания		DA (IC 50 нМ )
[H 3 ] Поглощение DA		Селективность
поглощения / связывания
КокаинЧАСCO 2 Me102 ± 9239 ± 12.3
(±) -166aClβ-CO 2 CH 353,7 ± 1,937,8 ± 7,90,7
(-) - 166aClβ-CO 2 CH 324,8 ± 1,685,2 ± 2,63,4
(+) - 166aClβ-CO 2 CH 31360 ± 1255090 ± 1723,7
(-) - 167aClβ-CO 2 OH75,3 ± 6,249,0 ± 3,00,6
(+) - 167aClβ-CO 2 OH442 ± 32--
(-) - 168аClβ-CO 2 OAc44,7 ± 10,562,9 ± 2,71.4
(+) - 168aClβ-CO 2 OAc928 ± 432023 ± 822.2
(-) - 169a [40]Clβ- n -Pr3,0 ± 0,58,3 ± 0,62,8
(-) - 170аЧАСβ-CO 2 CH 3769 ± 19--
(±) -166bClα-CO 2 CH 3197 ± 8--
(+) - 166bClα-CO 2 CH 357,3 ± 8,134,6 ± 3,20,6
(-) - 166bClα-CO 2 CH 3653 ± 38195 ± 80,3
(+) - 167bClα-CO 2 OH240 ± 18683 ± 472,8
(+) - 168bClα-CO 2 OAc461 ± 11--
(+) - 169bClα- n -Pr17,2 ± 0,523,2 ± 2,21.3

Гетероциклический N- дезметил [41]

нафтил и родственные им (пиперидиновые гомологи фенилтропанов) [ править ]

Активность @ MAT для пиперидиновых гомологов фенилтропанов, включая нафтильные производные [42]
СоставСложный #[H 3 ] Поглощение DA (нМ)
IC 50		[H 3 ] Поглощение DA (нМ)
K i		[H 3 ] Поглощение NE (нМ)
IC 50		[H 3 ] Поглощение NE (нМ)
K i		[H 3 ] Поглощение 5-HTT (нМ)
IC 50		[H 3 ] Поглощение 5-HTT (нМ)
K i		Коэффициент поглощения
DA / 5-HT ( K i )		Коэффициент поглощения
NE / 5-HT ( K i )
Кокаин459 ± 159423 ± 147127 ± 4,1108 ± 3,5168 ± 0,4155 ± 0,42,70,69
Флуоксетин> 4500> 2500193 ± 4,1176 ± 3,58,1 ± 0,77,3 ± 0,762424
2075 ± 9,169 ± 8,1101 ± 3,388 ± 2,9440 ± 30391 ± 270,180,23
623 ± 1,021 ± 0,9-34 ± 0,88,2 ± 0,37,6 ± 0,22,84.5
7> 1000947 ± 135-241 ± 1,78,2 ± 0,37,6 ± 0,222,65,7
894 ± 9,687 ± 8,9-27 ± 1,6209 ± 17192 ± 160,450,14
9293 ± 6,4271 ± 5,9-38 ± 4,013 ± 0,712 ± 0,7233,2
1997 ± 8,690 ± 8,034 ± 2,530 ± 2,33,9 ± 0,53,5 ± 0,526 год8,6
10326 ± 1,2304 ± 1,1337 ± 37281 ± 30113 ± 4,3101 ± 3,83.02,8
14144 ± 20131 ± 18204 ± 5,6175 ± 4,8155 ± 3,9138 ± 3,50,951.3
15> 1800> 1700> 1300> 1100275 ± 39255 ± 37> 6> 4
16> 1000964 ± 100> 1200> 1000334 ± 48309 ± 443.13.5
17213 ± 30187 ± 26399 ± 12364 ± 9,2189 ± 37175 ± 341.12.1
18184 ± 30173 ± 26239 ± 42203 ± 3667 ± 4,562 ± 4,12,83.3

дистальный азот «диметиламин» (пиперидин-подобные циклогексильные гомологи фенилтропанов) [3] [ править ]


ср. Фенкамфамин

С радиоактивной меткой [ править ]

Радиоактивная метка Tropane: [43] Стр. 64. GA Whitlock et al. Таблица 1 Возможные лиганды SRI для ПЭТ и ОФЭКТ.
LBT-999 , радиолиганд.
КодSERT K i (нМ)NET K i (нМ)DAT K i (нМ)РадиометкаИсследование in vivoСсылка
10,2102,229,911 СПримат, не являющийся человеком[44]
20,231,732,611 СПримат, не являющийся человеком[45]
30,05243,47123 IКрыса[46]
40,0828 год1318 FПримат, не являющийся человеком[47]
50,114502211 СКрыса , обезьяна[48]
IPT ( N- 3-иодопроп- (2 E ) -ен-2β-карбометокси-3β- (4'-хлорфенил) тропан) может быть помечен радиоактивным изотопом 123 I или 125 I и использоваться в качестве лиганда для картирования нескольких MAT
N-4-фторбут-2-ин-1-ил-2β-карбометокси-3β-фенилтропан (PR04.MZ) часто мечен радиоактивной меткой. [49] [50]
JHC1-64. [51] Флуоресцентный аналог, похожий по своей длинной цепи на азотный мостик, аналогичный фенилтропановым типам переходных металлов.

Комплексы переходных металлов [ править ]

Эти соединения включают переходные металлы в их гетероатомной конформации, в отличие от хелатов , не содержащих радиоактивной метки, где их элемент выбран для внутреннего воздействия на связывание и функцию, они помечены "хвостом" (или подобным) с достаточным спейсером, чтобы оставаться отделенными от известные связывающие свойства, и вместо этого предназначены для добавления радиоактивности, достаточной для того, чтобы ее можно было легко отслеживать с помощью методов наблюдения, использующих радиоактивность. Что касается аномалий связывания в пределах спектра только что упомянутых нижеперечисленных видов: другие факторы, не рассматриваемые иным образом для объяснения его относительно более низкой активности », соединение 89c"предполагается, что он выступает вперед в арильном месте его части в направлении акцепторного сайта MAT-лиганда, что отрицательно сказывается на его эффективности. Это считается из-за стерического объема восьмипозиционного" хвостового "замещенного хелатно-замещенного компонента, что выходит за рамки возможностей с помощью которого он должен был быть изолирован от связывающих факторов на хвосте и, в конечном итоге, тем не менее, препятствовать его способности связываться. Однако, чтобы устранить это несоответствие, уменьшение азотной привязи в восьмом положении на одну единицу метилена ( 89d ) было показано, что эффективность аналогичного соединения доводится до ожидаемой, существенно более высокой эффективности: N -метильный аналог 89c, имеющий IC 50 1,09 ± 0,02 @ DAT & 2,47 ± 0,14 нМ @ SERT;89c в тридцать три раза слабее на этих участках поглощения MAT. [k]

Хелатные фенилтропаны с «переходными металлами» [1]
СоставСоединение №
(С. Сингх)		X = пара - / 4′-
Замена		КонфигурацияDAT (IC 50 нМ )
смещение [H 3 ] WIN 35428		5-HTT (IC 50 нМ )
[H 3 ] циталопрам		Селективность
5-HTT / DAT
ВЫИГРАТЬ 35428F-11,0 ± 1,0160 ± 2014,5
+ 2β-хелатные фенилтропаны
73
ТРОДАТ-1 ɑ		Cl-R = 13,9, S = 8,42 б--
74
ТРОТЕК-1		F-сайт с высоким сродством = 0,15 ± 0,04 c
сайт с низким сродством = 20,3 ± 16,1 c		--
N- хелатные фенилтропаны
89aF2β5,99 ± 0,81124 ± 1720,7
89bF2α2960 ± 1575020 ± 18801,7
89c3,4-Cl 22β37,2 ± 3,4264 ± 167.1
89dCl-0,31 ± 0,03 дня--
  • ɑ ИЮПАК: [2 - [[2 - [[[3- (4-хлорфенил) -7-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-2-ил] метил] - (2-меркаптоэтил) амино »). ] этил] амино] этантиолато- (3 -) - N2, N2 ', S2, S2'] оксо- [1''R '' - ('' exo '', '' exo '')] - [99mTc] технеций
  • b Значения R - и S - изомеров представляют собой K i (нМ) для вытеснения [ 125 I] IPT с технецием-99m, замененным рением.
  • c ЗначенияIC 50 (нМ) для замещения [ 3 H] WIN 35428 при замене лиганда трикарбонилтехнеция на рений. (IC 50 для WIN 35428 составлял 2,62 ± 1,06 при высокой аффинности связывания и 139 ± 72 при низкой аффинности сайтов связывания)
  • Значение d K i для смещениярадиолиганда[ 125 I] IPT.

Выберите аннотации выше [ править ]

Фенилтропаны можно сгруппировать по «N-замещению», «стереохимии», «2-замещению» и по природе заместителя X в 3-фенильной группе.
Часто это оказывает драматическое влияние на селективность, эффективность и продолжительность действия, а также на токсичность, поскольку фенилтропаны обладают высокой концентрацией фенилтропанов. универсальный. Для получения дополнительных примеров интересных фенилтропанов см. Некоторые из более поздних патентов, например, патент США 6 329 520 , патент США 7 011 813 , патент США 6 531 483 и патент США 7 291 737 .

Эффективность in vitro не следует путать с фактической дозировкой, поскольку фармакокинетические факторы могут иметь драматическое влияние на то, какая часть введенной дозы фактически попадает в целевые участки связывания в головном мозге, и, следовательно, лекарство, которое очень эффективно связывает Тем не менее мишень может обладать только умеренной эффективностью in vivo . Например, RTI-336 требует более высокой дозировки, чем кокаин. Соответственно, активная доза RTI-386 чрезвычайно мала, несмотря на относительно высокую аффинность связывания с DAT ex vivo .

Сестринские вещества [ править ]

Многие молекулярные лекарственные структуры имеют фармакологию, чрезвычайно похожую на фенилтропаны, но по некоторым техническим характеристикам не подходят к названию фенилтропана. Это именно классы дофаминергических аналогов кокаина, которые относятся к классу пиперидина (категория, которая включает метилфенидат ) или классу бензтропина (например, дифторпин : который очень близок к соответствию критериям фенилтропана ). В то время как другие мощные DRI далеки от этого. из структурного семейства фенилтропана , такого как беноциклидин или ваноксерин .

См .: Список аналогов кокаина.

Практически любой вариант с тропановым локантом - 3-β (или α) соединяющей связью, отличающейся, например, более длинной, чем от одного метиленового звена (т.е. «фенил»), включая алкилфенилы (см. Аналог стирола, первое изображение, приведенное в примере ниже) точнее, собственно «аналог кокаина», а не фенилтропан. Особенно, если эта связь придает молекуле функциональность блокатора натриевых каналов :

Еще примеры аналогов кокаина

См. Также [ править ]

  • Список аналогов кокаина
    • Список местных анестетиков
  • Список аналогов метилфенидата

Ссылки [ править ]

Цитаты [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae Аф Сингх, Сатендра (2000). "Chem Inform Abstract: химия, дизайн и взаимосвязь между структурой и активностью антагонистов кокаина" (PDF) . ХимИнформ . 31 (20): нет. DOI : 10.1002 / chin.200020238 . Зеркало хотлинка.
  2. ^ Публикация патентной заявки США № US 2008/0153870 A1 MJ Kuhar , et al. 26 июня 2008 г. Институт Исследовательского Треугольника.
  3. ^ a b c d e f g h i j k Патент США 6,479,509
  4. ^ a b c Таманьян, Жиль (2005). «Синтез и сродство к переносчику моноаминов новых 2β-карбометокси-3β- [4- (замещенный тиофенил)] фенилтропанов: открытие селективного антагониста SERT с пикомолярной активностью». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (4): 1131–1133. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.12.014 . PMID 15686927 . 
  5. ^ Шмитт, KC; Ротман, РБ; Reith, ME (июль 2013 г.). «Неклассическая фармакология переносчика дофамина: атипичные ингибиторы, аллостерические модуляторы и частичные субстраты» . J Pharmacol Exp Ther . 346 (1): 2–10 Рис. 1. doi : 10.1124 / jpet.111.191056 . PMC 3684841 . PMID 23568856 .  
  6. ^ Патент США 6,479,509 Метод стимулирования отказа от курения.
  7. ^ Blough, BE; Кеверлайн, KI; Nie, Z .; Navarro, H .; Кухар, MJ; Кэрролл, FI (2002). «Синтез и свойства связывания переносчика 3β-4 '- (фенилалкил, -фенилалкенил и -фенилалкинил) метиловых эфиров фенилтропан-2β-карбоновой кислоты: свидетельство удаленного фенил-связывающего домена на переносчике дофамина». Журнал медицинской химии . 45 (18): 4029–4037. DOI : 10.1021 / jm020098n . PMID 12190324 . 
  8. ^ a b Blough, Брюс Э .; Кеверлин, Кэтрин I .; Не, Чжэ; Наварро, Эрнан; Кухар, Майкл Дж .; Кэрролл, Ф. Айви (2002). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- [4 '- (фенилалкил, -фенилалкенил и -фенилалкинл) фенил] тропан-2β-карбоновой кислоты: свидетельство наличия удаленного домена связывания фенила на переносчике допамина». Журнал медицинской химии . 45 (18): 4029–37. DOI : 10.1021 / jm020098n . PMID 12190324 . 
  9. ^ Blough; и другие. (Сентябрь 1996 г.). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- (4’-алкил-, 4’-алкенил и 4’-алкинилфенил) нортропан-2 β-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина» . J Med Chem . 39 (20): 4027–35. DOI : 10.1021 / jm960409s . PMID 8831768 . 
  10. ^ a b Мельцер, ПК; Лян, AY; Brownell, AL; Эльмалех, DR; Мадрас, Б.К. (1993). «Замещенные 3-фенилтропановые аналоги кокаина: синтез, ингибирование связывания в сайтах распознавания кокаина и визуализация позитронно-эмиссионной томографии». Журнал медицинской химии . 36 (7): 855–62. DOI : 10.1021 / jm00059a010 . PMID 8464040 . 
  11. ^ a b Мельцер, ПК; McPhee, M .; Мадрас, Б.К. (2003). «Синтез и биологическая активность 2-карбометокси-3-катехол-8-азабицикло [3.2.1] октанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (22): 4133–4137. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2003.07.014 . PMID 14592523 . 
  12. ^ а б Джин, Чуньян; Наварро, Эрнан А .; Айви Кэрролл, Ф. (2009). «Синтез и взаимосвязь между структурой и активностью 3β- (4-алкилтио, -метилсульфинил и -метилсульфонилфенил) тропана и производных 3β- (4-алкилтиофенил) нортропана для переносчиков моноаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 17 (14): 5126–5132. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.05.052 . ISSN 0968-0896 . PMC 2747657 . PMID 19523837 .   
  13. ^ RH Клайн, Дэвис, Е. Saikali, Т. Sexton & SR Чилдерс (1993). «Новые 2-замещенные аналоги кокаина: связывающие свойства на сайтах транспорта дофамина в полосатом теле крысы». Европейский журнал фармакологии . 244 (1): 93–97. DOI : 10.1016 / 0922-4106 (93) 90063-F . PMID 8420793 . CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  14. ^ Джин, C; Наварро, штат Гавайи; Кэрролл, FI (2008). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к переносчикам допамина и серотонина и низким сродством к переносчику норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 51 (24): 8048–8056. DOI : 10.1021 / jm801162z . PMC 2841478 . PMID 19053748 . Таблица 1.  
  15. ^ Джин, C; Наварро, штат Гавайи; Кэрролл, FI (2008). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к переносчикам допамина и серотонина и низким сродством к переносчику норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 51 (24): 8048–8056. DOI : 10.1021 / jm801162z . PMC 2841478 . PMID 19053748 . Таблица 2.  
  16. ^ Чжун, Десонг; Котян, Правин; Уайрик, Кристофер Д.; Зельцман, Герберт Х .; Кеплер, Джон А .; Кухар, Майкл Дж .; Боджа, Джон В .; Кэрролл, Ф. Айви (1999). «Синтез 3β- (4- [ 125 I] иодофенил) тропан-2-β-пирролидинкарбоксамида ([ 125 I] RTI-229)». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 42 (3): 281–286. DOI : 10.1002 / (SICI) 1099-1344 (199903) 42: 3 <281 :: AID-JLCR188> 3.0.CO; 2-X .
  17. ^ Кэрролл, FI; Серый; Авраам; Куземко; Левин; Боя; Кухар (1993). «3-Арил-2- (3'-замещенный-1 ', 2', 4'-оксадиазол-5'-ил) тропановые аналоги кокаина: сродство в сайте связывания кокаина с переносчиками дофамина, серотонина и норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 36 (20): 2886–2890. DOI : 10.1021 / jm00072a007 . PMID 8411004 . 
  18. ^ a b Методы борьбы с беспозвоночными вредителями с использованием лигандов, связывающих рецепторы кокаина. Патент США 5,935,953
  19. ^ Кэрролл, Ф .; Howard, J .; Howell, L .; Fox, B .; Кухар, М. (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . Журнал AAPS . 8 (1): E196 – E203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .  
  20. ^ Кэрролл, Ф .; Howard, J .; Howell, L .; Fox, B .; Кухар, М. (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . Журнал AAPS . 8 (1): E196 – E203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .  
  21. ^ Дэвис, Хью ML; Рен, Пингда; Конг, Норман; Секстон, Тэмми; Чайлдерс, Стивен Р. (2001). «Синтез и сродство к переносчику моноаминов 3β- (4- (2-пирролил) фенил) -8-азабицикло [3.2.1] октанов и 3β- (5-индолил) -8-азабицикло [3.2.1] октанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (4): 487–489. DOI : 10.1016 / S0960-894X (00) 00701-0 . ISSN 0960-894X . PMID 11229754 .  
  22. ^ Дэвис, HM; Гиллиатт, V; Kuhn, LA; Saikali, E; Рен, П; Hammond, PS; Секстон, Т; Чайлдерс, SR (2001). «Синтез 2β-Ацил-3β- (замещенный нафтил) -8-азабицикло [3.2.1] октанов и их сродство к связыванию на сайтах транспорта допамина и серотонина». Журнал медицинской химии . 44 (10): 1509–1515. DOI : 10.1021 / jm000363 + . PMID 11334561 . 
  23. ^ Кэрролл, FI; Гао; Авраам; Левин; Лью; Патель; Боя; Кухар (1992). «Зонды для рецептора кокаина. Потенциально необратимые лиганды для переносчика дофамина». Журнал медицинской химии . 35 (10): 1813–1817. DOI : 10.1021 / jm00088a017 . PMID 1588560 . 
  24. ^ Ву; Reith, M .; Уокер, Q .; Kuhn, C .; Кэрролл, Ф .; Гаррис, П. (2002). «Одновременный ауторецептор-опосредованный контроль высвобождения и захвата дофамина во время нейротрансмиссии: вольтамперометрическое исследование in vivo» . Журнал неврологии . 22 (14): 6272–6281. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-14-06272.2002 . PMC 6757948 . PMID 12122086 .  
  25. ^ Мурти, V; Мартин, Т.Дж.; Ким, S; Дэвис, HM; Чайлдерс, SR (август 2008 г.). «In vivo характеристика нового аналога фенилизотиоцианат тропана на транспортерах моноаминов в головном мозге крысы». J. Pharmacol. Exp. Ther . 326 (2): 587–95. DOI : 10,1124 / jpet.108.138842 . PMID 18492949 . 
  26. ^ Xu, L .; Кулкарни, СС; Izenwasser, S .; Кац, JL; Копайтич, Т .; Lomenzo, SA; Ньюман, AH; Труделл, ML (2004). «Синтез и связывание переносчика моноаминов производных 2- (диарилметоксиметил) -3β-арилтропана» . Журнал медицинской химии . 47 (7): 1676–82. DOI : 10.1021 / jm030430a . PMID 15027858 . 
  27. ^ Хонг, WC; Копайтич Т.А.; Xu, L .; Lomenzo, SA; Жан, Б .; Madura, JD; Surratt, CK; Trudell, ML; Кац, JL (2016). «2-замещенные 3-арилтропановые аналоги кокаина производят атипичные эффекты, не вызывая обращенных внутрь конформаций переносчика дофамина» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 356 (3): 624–634. DOI : 10,1124 / jpet.115.230722 . ISSN 1521-0103 . PMC 4767397 . PMID 26769919 .    статья nih.gov (включая структурные изображения)
  28. ^ Cesati, RR 3-й; Таманьян, G; Болдуин, РМ; Зогби, СС; Innis, RB; Кула Н.С.; Baldessarini, RJ; Катценелленбоген, Дж. А. (2002). «Синтез циклопентадиенилтрикарбонилренийфенилтропанов двойным переносом лиганда: металлоорганические лиганды для переносчика дофамина». Bioconjug Chem . 13 (1): 29–39. DOI : 10.1021 / bc010011x . PMID 11792176 . 
  29. ^ Блум, Джейкоб WG; Уилер, Стивен Э. (2011). «Удаление ароматичности из ароматических взаимодействий». Энгью. Chem . 123 (34): 7993–7995. DOI : 10.1002 / ange.201102982 .
  30. ^ Новое спироциклическое производное тропанил-Δ2-изоксазолина усиливает связывание циталопрама и пароксетина с переносчиками серотонина, а также захват серотонина. Bioorg Med Chem 2012, 10 ноября; 20 (21): 6344-55. Epub 2012 10 сентября.
  31. ^ Ханна, Мона М. (2007). «Синтез некоторых производных тропана с ожидаемой активностью в отношении обратного захвата норэпинефрина и / или серотонина». Биоорганический . 15 (24): 7765–7772. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.08.055 . PMID 17870537 . 
  32. ^ Гудман, Марк М. (2003). «Синтез и характеристика меченного йодом-123 2β-Карбометокси-3β- (4 '- (( Z ) -2-йодэтенил) фенил) нортропана. Лиганд для визуализации переносчиков серотонина in vivo с помощью однофотонной эмиссионной томографии». Журнал медицинской химии . 46 (6): 925–935. DOI : 10.1021 / jm0100180 . PMID 12620070 . 
  33. ^ Blough, B .; Abraham, P .; Lewin, A .; Кухар, М .; Boja, J .; Кэрролл, Ф. (1996). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- (4′-алкил-, 4′-алкенил и 4′-алкинилфенил) нортропан-2β-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина» . Журнал медицинской химии . 39 (20): 4027–4035. DOI : 10.1021 / jm960409s . PMID 8831768 . 
  34. ^ Spealman, RD; Келлехер, RT (март 1981 г.). «Самостоятельное введение производных кокаина беличьими обезьянами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 216 (3): 532–536. ISSN 0022-3565 . PMID 7205634 .  
  35. ^ Кэрролл, Ф .; Тяги, С .; Blough, B .; Кухар, М .; Наварро, Х. (2005). «Синтез и свойства связывания переносчика моноаминов метиловых эфиров 3α- (замещенный фенил) нортропан-2β-карбоновой кислоты. Селективные соединения переносчика норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 48 (11): 3852–3857. DOI : 10.1021 / jm058164j . PMID 15916437 . 
  36. ^ Purushotham, M; Шери, А; Фам-Хуу, Д.П .; Мадрас, Британская Колумбия; Яновский, А; Мельцер, ПК (2011). «Синтез и биологическая оценка 2- (3-метил- или 3-фенилизоксазол-5-ил) -3-арил-8-тиабицикло3.2.1октанов» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (1): 48–51. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2010.11.076 . PMC 3015105 . PMID 21146984 .  
  37. ^ а б Ву, Сяоай; Цай, Huawei; Ге, Ран; Ли, Линь; Цзя, Чжиюнь (2015). «Недавний прогресс агентов визуализации для болезни Паркинсона» . Современная нейрофармакология . 12 (6): 551–563. DOI : 10.2174 / 1570159X13666141204221238 . ISSN 1570-159X . PMC 4428027 . PMID 25977680 .   
  38. ^ Сакамури, Сукумар; и другие. (2000). «Синтез новых аналогов спироциклического кокаина с использованием сочетания Сузуки». Буквы тетраэдра . 41 (13): 2055–2058. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 00113-1 .
  39. ^ экзо-2-фенил-7-азабицикло [2.2.1] гептан-1-карбоновая кислота: новый аналог пролина с ограничениями. Источник: Tetrahedron Letters, Volume 36, Number 39, 25 сентября 1995 г., стр. 7123-7126 (4).
  40. ^ Козиковский, AP; Araldi, GL; Boja, J .; Мейл, ВМ; Джонсон, КМ; Флиппен-Андерсон, JL; Джордж, С .; Сайя, Э. (1998). «Химия и фармакология аналогов кокаина на основе пиперидина. Идентификация сильнодействующих ингибиторов DAT, лишенных тропанового скелета». Журнал медицинской химии . 41 (11): 1962–9. CiteSeerX 10.1.1.512.7158 . DOI : 10.1021 / jm980028 + . PMID 9599245 .  
  41. ^ Национальная медицинская библиотека США NIH. PubChem CID: 44337825, ключ InChI: MHDRABCQAWNSIK-PZORYLMUSA-N
  42. ^ Дальнейшие исследования SAR аналогов кокаина на основе пиперидина. 2. Сильные ингибиторы обратного захвата дофамина и серотонина J. Med. Chem. 2000,43,1215-1222
  43. ^ Напье, Сьюзен; Бингхэм, Матильда (2009). Транспортеры как мишени для наркотиков . Разделы медицинской химии. 4 . Bibcode : 2009ttd..book ..... N . DOI : 10.1007 / 978-3-540-87912-1 . ISBN 978-3-540-87911-4.
  44. ^ Stehouwer, Джеффри С. (2006). «Синтез, радиосинтез и биологическая оценка меченных углеродом-11 2β-карбометокси-3β- (3 ′ - ((Z) -2-галоэтенил) фенил) нортропанов: радиолиганды-кандидаты для визуализации переносчика серотонина in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии» " . Журнал медицинской химии . 49 (23): 6760–6767. DOI : 10.1021 / jm060641q . PMID 17154506 . 
  45. ^ Deskus, Джеффри А. (2007). «Конформационно ограниченные гомотриптамины 3. Индолтетрагидропиридины и циклогексениламины в качестве селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (11): 3099–3104. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.03.040 . PMID 17391962 . 
  46. ^ Шмитц, Уильям Д. (2005). «Гомотриптамины как сильнодействующие и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (6): 1619–1621. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.01.059 . PMID 15745809 . 
  47. ^ Плиссон, Кристоф (2007). «Синтез и оценка in vivo меченных фтором-18 и йодом-123 2β-карбо (2-фторэтокси) -3β- (4 '- ((Z) -2-йодоэтенил) фенил) нортропана в качестве агента визуализации переносчика серотонина» . Журнал медицинской химии . 50 (19): 4553–4560. DOI : 10.1021 / jm061303s . PMID 17705359 . 
  48. ^ МакМахон, CG; McMahon, CN; Леоу, LJ (2006). «Новые средства в лечении преждевременной эякуляции» . Психоневрологические заболевания и лечение . 2 (4): 489–503. DOI : 10.2147 / nedt.2006.2.4.489 . PMC 2671940 . PMID 19412497 .  
  49. Перейти ↑ Leung, K (2004). « N- 4-Фторбут-2-ин-1-ил-2β-карбо- [ 11 C] метокси-3β-фенилтропан». PMID 22073420 .  Cite journal requires |journal= (help)
  50. ^ Stenzinger, W; Блемкер, А; Хиддеманн, Вт; де Лу, Дж (1990). «Лечение рефрактерной множественной миеломы по схеме винкристин-адриамицин-дексаметазон (VAD)». Блат . 61 (2–3): 55–9. DOI : 10.1007 / bf02076700 . PMID 2207342 . 
  51. ^ Ma, S; Cheng, MH; Guthrie, DA; Ньюман, AH; Бахар, я; Соркин, А (2017). «Нацеливание переносчика дофамина на филоподии требует конформации переносчика наружу» . Sci Rep . 7 (1): 5399. Bibcode : 2017NatSR ... 7.5399M . DOI : 10.1038 / s41598-017-05637-х . PMC 5511133 . PMID 28710426 .  

Im-пакт индексы (точное местонахождение в пределах цитируемых источников) и ножные нотации [ править ]

  1. ^ [1] ← Страница № 929 (5-я страница статьи) § II
  2. ^ Многие из фенилтропанов RTI имеют обозначение « RTI-4229- ××× », где × - конкретный кодовый номер фенилтропана .
    -
    например, RTI-55 на самом деле является RTI-4229-55, но приводится ниже просто как RTI-55 для простоты в сокращении (как это делается в самой литературе), поскольку предмет в контексте полностью находится в пределах объема категории, кодируемой здесь фенилтропаном. Иногда (реже) она дается как RTI-КоК ××× для « шс производного Ainé.»
    -
    Стоит упомянуть в обозначениях, чтобы объяснить, что другие соединения, совершенно не связанные между собой, могут быть найдены с тем же " RTI- ×××Краткое присвоение. Поэтому следует ожидать, что в разных контекстах одноименное соединение или химическое вещество, весьма вероятно, может относиться к совершенно другому веществу из другого химического ряда, не аналогичного тем, что в этой теме.
  3. ^ [1] ← Страница № 970 (46-я страница статьи) §B, 10-я строка
  4. ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) 1-я, 10-я строка
  5. ^ Бета ( т.е. 2,3 R ectus) - С arbmethoxy- Р henyl- Т ropane
  6. ^ Бета ( т.е. 2,3 R ectus) - С arbmethoxy- Р luorophenyl- Т ropane
  7. ^ [1] ← Страница № 940 (16-я страница статьи) под таблицей 8., выше § 4
  8. ^ [1] ← Страница № 941 (17-я страница статьи) Рисунок 10
  9. ^ [1] ← Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-й столбец
  10. ^ [1] ← Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-й столбец
  11. ^ [1] ← Страница № 955 (31-я страница статьи) 1-я (левая) колонка, 2-я ¶

Внешние ссылки [ править ]

  • В предварительной заявке на патент США перечислены примеры соединений, являющихся тропаном, для предполагаемого использования в исследованиях.
  • Статья об исследовании аналогов кокаина