Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«ДАРИ» перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см Дари (значения) .

Ингибитор обратного захвата дофамина ( DRI ) является классом препарата , который действует как ингибитор обратного захвата из моноаминов нейромедиаторов дофамина , блокируя действие переносчика дофамина (DAT). Ингибирование обратного захвата достигается, когда внеклеточный дофамин, не поглощаемый постсинаптическим нейроном , блокируется от повторного проникновения в пресинаптический нейрон. Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации дофамина и увеличению дофаминергической нейротрансмиссии . [1]

DRI используются для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии из- за их психостимулирующего эффекта, а также при лечении ожирения и компульсивного переедания из- за их подавляющего аппетит эффекта. Иногда они используются в качестве антидепрессантов при лечении расстройств настроения , но их использование в качестве антидепрессантов ограничено, поскольку сильные DRI имеют высокий потенциал злоупотребления и юридические ограничения.по их использованию. Отсутствие обратного захвата дофамина и увеличение внеклеточных уровней дофамина были связаны с повышенной восприимчивостью к аддиктивному поведению при увеличении дофаминергической нейротрансмиссии . [ Править ] В пути дофаминергический считаются сильными вознаграждают центры. Многие DRI, такие как кокаин, являются наркотиками, вызывающими злоупотребление из-за положительных эффектов, вызываемых повышенными синаптическими концентрациями дофамина в головном мозге .

Общество и культура [ править ]

История использования [ править ]

До 1950 - х годов, считалось допамина только способствовать биосинтеза из норадреналина и адреналина . И только после того, как дофамин был обнаружен в мозге на уровне, аналогичном норэпинефрину, была рассмотрена возможность того, что его биологическая роль может быть иной, чем синтез катехоламинов . [2]

== фармакотерапевтические использует == Следующие препараты имеют действие DRI и были или используются клинический специально для этого свойства: аминептин , dexmethylphenidate , difemetorex , fencamfamine , лефетамин , левофацетоперано , medifoxamine , мезокарб , метилфенидат , номифензин , пипрадол , пролинтан и pyrovalerone . Следующие препараты используются или использовались клинически и обладают только слабым действием DRI, которое может иметь или не иметь клинического значения: адрафинил ,армодафинил , бупропион , мазиндол , модафинил , нефазодон , сертралин и сибутрамин . Следующие препараты используются или использовались в клинических условиях, но обладают свойствами DRI только случайно: бензатропин , дифенилпиралин , этибензатропин , кетамин , нефопам , петидин (меперидин) и трипеленнамин . Ниже приводится подборка некоторых особенно заметно злоупотребляют DRIs: кокаин , кетамин , МДПВ , naphyroneи фенциклидин (PCP). Амфетамины , включая амфетамин , метамфетамин , МДМА , катинон , меткатинон , мефедрон и метилон , также являются DRI, но отличаются тем, что они также ведут себя и потенциально более эффективны как агенты, высвобождающие дофамин (DRA) (из-за препарата Йеркса-Додсона) закон , «более мощная стимуляция» не может равняться более оптимальной функциональной стимуляции). Существуют очень четкие различия в способе действия между высвобождающими дофамин / субстратами и ингибиторами обратного захвата дофамина; первые являются функционально энтропийными-приводятся ( то есть относящиеся к гидрофобности ), а последние - на энтальпийные ( т.е. относящиеся к конформационным изменениям ). [3] [4] Ингибиторы обратного захвата, такие как кокаин, вызывают гиперполяризацию клонированного человеческого DAT на ооцитах , которые естественным образом обнаруживаются на нейронах, тогда как высвобождающие агенты вызывают деполяризацию мембраны нейрона. [ сомнительно - обсудить ] [5] [6]

Бодрствование-вещество , способствующее модафинил и его аналоги (например, Adrafinil , armodafinil ) были утверждены для лечения нарколепсии и расстройства сна сменной работы . [7] Они действуют как слабые ( микромолярные ) DRI, [8] но этот эффект не коррелирует с эффектами, способствующими бодрствованию, что позволяет предположить, что эффект слишком слаб, чтобы иметь клиническое значение. Вывод заключается в том, что эти препараты способствуют бодрствованию через какой-то другой механизм. [9] [ оспаривается - обсудить ]

DRI были изучены как потенциальные средства против привыкания в контексте стратегий заместительной терапии, аналогично замене никотина для лечения табачной зависимости и заместительной терапии метадоном в случае опиоидной зависимости. DRI были изучены в качестве лечения кокаиновой зависимости и показали, что они облегчают тягу к еде и самостоятельное употребление . [10]

Ингибиторы обратного захвата моноаминов , включая DRI, также показали свою эффективность в качестве терапии при чрезмерном потреблении пищи и контроля аппетита у пациентов с ожирением. Хотя такая фармакотерапия все еще доступна, большинство продаваемых для этой цели стимулирующих аноректических средств были отменены или прекращены из-за побочных эффектов, таких как гипертензия, вальвулопатия и лекарственная зависимость. [11]

Список DRI [ править ]

RTI-470 , 94 пМ для DAT = мировой рекорд для DAT. [12] Мировой рекорд SERT - Таманьян.

Только DRI, которые являются селективными для DAT по сравнению с другими переносчиками моноаминов (MAT), перечислены ниже. Список DRI, которые действуют на несколько MAT, см. На других страницах, посвященных ингибиторам обратного захвата моноаминов, например, NDRI и SNDRI . [ оспаривается - обсудить ]

Селективные ингибиторы обратного захвата дофамина [ править ]

Ингибиторы переносчиков нейротрансмиттеров
  Допамин ингибиторы транспортера
  • 4-гидрокси-1-метил-4- (4-метилфенил) -3-пиперидил 4-метилфенилкетон
  • Альтропан (O-587)
  • Амфонелевая кислота (WIN 25978)
  • Аминептин (имеет разумную степень селективности в отношении дофамина по сравнению с ингибированием обратного захвата норадреналина)
  • BTCP (GK-13), та же аббревиатура, что и для прорыва боли при раке .
  • 3C-PEP
  • DBL-583
  • Дифторпин (O-620)
  • GBR-12783
  • GBR-12935
  • GBR-13069
  • GBR-13098
  • GYKI-52895
  • Иометопан (β-CIT, RTI-55)
  • Этилфенидат (более селективный в отношении ингибирования обратного захвата DA по сравнению с NE по сравнению с метилфенидатом, но все же оказывает заметное влияние на оба)
  • Модафинил (относительно слабый, но очень селективный в отношении переносчика дофамина , практически не влияет на переносчики норэпинефрина или серотонина )
  • Армодафинил (R-энантиомер модафинила ; несколько более эффективен в ингибировании DAT, чем рацемический модафинил, с одинаково незначительным действием на NET и SERT )
  • РТИ-229
  • Ваноксерин (GBR-12909)

DRI со значительной активностью на других сайтах [ править ]

  • Адрафинил (слабый, возможно, оказывает стрессовое воздействие на печень)
  • Амантадин (также слабый антагонист рецепторов NMDA )
  • Бензтропин (также антагонист мускариновых рецепторов )
  • Бупропион (также слабый NRI )
  • Кокаин
  • Флуоренол (очень слабый)
  • Медифоксамин (относительно слабый)
  • Метафит (необратимый; истощает дофамин)
  • Метилфенидат (имеет умеренную степень селективности в отношении дофамина по сравнению с ингибированием обратного захвата норадреналина, хотя он значительно влияет на оба)
  • Римказол
  • Венлафаксин (слабый)

Другие DRI [ править ]

  • Chaenomeles speciosa (Цветущая айва) [13]
  • Ороксилин А (обнаружен в Oroxylum indicum и Scutellaria baicalensis (Skullcap)) [14]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор обратного захвата моноаминов
  • Агонист дофамина

Ссылки [ править ]

  1. ^ Песня, R .; Zhang, H.-Y .; Li, X .; Bi, G.-H .; Гарднер, Э.Л .; Си, З.-Х. (2012). «Повышенная уязвимость к кокаину у мышей, лишенных рецепторов дофамина D3» . Труды Национальной академии наук . 109 (43): 17675–17680. DOI : 10.1073 / pnas.1205297109 . ISSN  0027-8424 . PMC  3491487 . PMID  23045656 .
  2. ↑ Джек Р. Купер; Флойд Э. Блум; Роберт Х. Рот (1996). «9». Биохимические основы нейрофармакологии (7-е изд.). Oxford University Press, Inc. стр. 293.
  3. ^ Сингх Сатендра (2010). "ChemInform Abstract: химия, дизайн и взаимосвязь структура-активность антагонистов кокаина" (PDF) . ХимИнформ . 31 (20). DOI : 10.1002 / chin.200020238 . . Страница 928 (4-я статьи) 1-й абзац. Строки 8–11. Зеркало хотлинка.
  4. ^ Bonnet JJ, Benmansour S, Costentin Дж, Паркер Е.М., Cubeddu LX (1990). «Термодинамический анализ связывания субстратов и ингибиторов захвата на нейрональном носителе дофамина, меченного [3H] GBR 12783 или [3H] мазиндолом». J. Pharmacol. Exp. Ther . 253 (3): 1206–14. PMID 2141637 . 
  5. ^ Cameron K, Коланос R, Vekariya R, De Felice L, Гленнон RA (2013). «Мефедрон и метилендиоксипировалерон (MDPV), основные составляющие« солей для ванн », оказывают противоположное действие на переносчик дофамина человека» . Психофармакология . 227 (3): 493–9. DOI : 10.1007 / s00213-013-2967-2 . PMC 3881434 . PMID 23371489 .  
  6. ^ Lacey MG, Меркури NB, North RA (апрель 1990). «Действия кокаина на дофаминергические нейроны крысы in vitro» . Br. J. Pharmacol . 99 (4): 731–5. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1990.tb12998.x . PMC 1917549 . PMID 2361170 .  
  7. ^ Kesselheim А.С., Майерс JA, Соломон DH, Winkelmayer туалет, Левин R, Avorn J (2012). «Распространенность и стоимость неразрешенного использования самых продаваемых орфанных препаратов» . PLoS ONE . 7 (2): e31894. DOI : 10.1371 / journal.pone.0031894 . PMC 3283698 . PMID 22363762 .  
  8. ^ Лоланд, CJ; М. Мереу; ОМ Окунола; Дж. Цао; Т. Е. Присинзано; Т. Копайтич; Л. Ши; JL Katz; Г. Танда; А. Х. Ньюман (1 сентября 2012 г.). «R-модафинил (армодафинил): уникальный ингибитор захвата дофамина и потенциальное лекарство от злоупотребления психостимуляторами» . Биол. Психиатрия . 72 (5): 405–13. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2012.03.022 . PMC 3413742 . PMID 22537794 .  
  9. Перейти ↑ Wise RA (1996). «Нейробиология наркозависимости». Curr. Opin. Neurobiol . 6 (2): 243–51. DOI : 10.1016 / S0959-4388 (96) 80079-1 . PMID 8725967 . 
  10. Перейти ↑ Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . ГПД Дж . 8 (1): E196–203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .  
  11. ^ Kintscher, U (2012). Ингибиторы обратного захвата дофамина, норадреналина и сератонина . Справочник по экспериментальной фармакологии . 209 . С. 339–347. DOI : 10.1007 / 978-3-642-24716-3_15 . ISBN 978-3-642-24715-6. PMID  22249822 .
  12. Перейти ↑ Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . ГПД Дж . 8 (1): E196–203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .  
  13. ↑ Zhao G, Jiang ZH, Zheng XW, Zang SY, Guo LH (сентябрь 2008 г.). «Ингибирующий и противопаркинсонический эффект переносчика дофамина экстракта айвы обыкновенной». Фармакология, биохимия и поведение . 90 (3): 363–71. DOI : 10.1016 / j.pbb.2008.03.014 . PMID 18485464 . 
  14. ↑ Юн, Со Ён; дела Пенья, Айк; Ким, Сунг Мок; Ву, Тэ Сон; Шин, Чан Ён; Сон, Кун Хо; Парк, Хейль; Ли, Ён Су; Рю, Чон Хун; Джин, Мингли; Ким, Кён-Ман; Чеонг, Джэ Хун (2013). «Ороксилин А улучшает поведение, подобное синдрому дефицита внимания и гиперактивности, у крыс со спонтанной гипертензией и ингибирует обратный захват дофамина in vitro». Архивы фармакологических исследований . 36 (1): 134–140. DOI : 10.1007 / s12272-013-0009-6 . ISSN 0253-6269 . PMID 23371806 .