Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

SLC6A3
Dopamine Transporter.jpg
Идентификаторы
ПсевдонимыSLC6A3 , семейство носителей растворенных веществ 6 (переносчик нейромедиаторов), член 3, DAT, DAT1, PKDYS, семейство переносчиков растворенных веществ 6, член 3, переносчик дофамина, PKDYS1
Внешние идентификаторыOMIM: 126455 MGI: 94862 HomoloGene: 55547 Генные карты : SLC6A3
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человека) [1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение SLC6A3
Геномное расположение SLC6A3
Группа5п15.33Начинать1 392 794 п.н. [1]
Конец1 445 440 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 13 (мышь)
Chr.Хромосома 13 (мышь) [2]
Хромосома 13 (мышь)
Геномное расположение SLC6A3
Геномное расположение SLC6A3
Группа13 C1 | 13 40,1 смНачинать73 536 747 п.н. [2]
Конец73 578 672 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE SLC6A3 206836 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• связывание с N-концом белка
• дофамин: активность симпортера натрия
• связывание иона металла
• нейротрансмиттер: активность симпортера натрия
• связывание дофамина
• связывание с белком GO: 0001948
• связывание лекарственного средства
• активность симпортера
• активность трансмембранного переносчика моноаминов
• связывание макромолекулярного комплекса GO: 0032403
• протеазы связывание
• связывание рецептора
• связывающего белка фосфатазы 2A
Сотовый компонент• цитоплазма
• неотъемлемый компонент мембраны
• мембрана
• клеточная мембрана
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• поверхность клетки
• аксон
• флотилиновый комплекс
• тело нейронной клетки
• мембранный плот
• пресинапс
• проекция нейрона
• дофаминергический синапс
• неотъемлемый компонент постсинаптической мембраны
• неотъемлемый компонент пресинаптической мембраны
Биологический процесс• реакция на кокаин
• предымпульсное торможение
• реакция на органические циклические соединения
• двигательное поведение
• процесс биосинтеза дофамина
• ответ на никотин
• старение
• процесс биосинтеза нейромедиаторов
• транспорт моноаминов
• развитие аденогипофиза
• регуляция метаболического процесса дофамина
• реакция на ион железа
• сенсорное восприятие запаха
• допамин поглощения участвует в синаптической передаче
• процесса дофамина катаболического
• дофамин транспорте
• положительная регуляция роста многоклеточного организма
• ответ на цАМФ
• лактация
• ответ на этанол
• транспорт нейротрансмиттеров
• ответ на лекарство
• захват дофамина
• трансмембранный транспорт
• захват нейротрансмиттера
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6531

13162

Ансамбль

ENSG00000142319
ENSG00000276996

ENSMUSG00000021609

UniProt

Q01959

Q61327

RefSeq (мРНК)

NM_001044

NM_010020

RefSeq (белок)

NP_001035

NP_034150

Расположение (UCSC)Chr 5: 1.39 - 1.45 МбChr 13: 73,54 - 73,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Переносчик дофамина (также допамин активного переносчик , DAT , SLC6A3 ) представляет собой трансмембранный белок , который перекачивает нейромедиатор дофамин из синаптической щели сзади в цитозол . В цитозоле другие переносчики секвестрируют дофамин в пузырьки для хранения и последующего высвобождения. Обратный захват дофамина через DAT обеспечивает первичный механизм, с помощью которого дофамин выводится из синапсов , хотя может быть исключение в префронтальной коре, где данные указывают на возможно большую роль переносчика норадреналина . [5]

DAT участвует в ряде заболеваний, связанных с допамином, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью , биполярное расстройство , клиническую депрессию , алкоголизм и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ . Ген , который кодирует белок DAT расположен на человеческой хромосоме 5, состоит из 15 кодирующих экзонов , и примерно 64 т.п.н. долго. Доказательства связи между DAT и расстройствами, связанными с дофамином, получены из типа генетического полиморфизма , известного как VNTR , в гене DAT ( DAT1 ), который влияет на количество экспрессируемого белка. [6]

Функция [ править ]

DAT - это интегральный мембранный белок, который удаляет дофамин из синаптической щели и откладывает его в окружающие клетки, тем самым прерывая сигнал нейротрансмиттера. Дофамин лежит в основе нескольких аспектов познания, включая вознаграждение, а DAT способствует регулированию этого сигнала. [7]

Механизм [ править ]

DAT - симпортер, который перемещает дофамин через клеточную мембрану, связывая это движение с энергетически выгодным движением ионов натрия, перемещающихся от высокой к низкой концентрации в клетке. Функция DAT требует последовательного связывания и совместного транспорта двух ионов Na + и одного иона Cl - с дофаминовым субстратом. Движущей силой DAT-опосредованного обратного захвата дофамина является градиент концентрации ионов, создаваемый Na + / K + АТФазой плазматической мембраны . [8]

В наиболее широко распространенной модели функции переносчика моноаминов ионы натрия должны связываться с внеклеточным доменом переносчика, прежде чем дофамин сможет связываться. Как только дофамин связывается, белок претерпевает конформационные изменения, которые позволяют как натрию, так и дофамину расщепляться на внутриклеточной стороне мембраны. [9]

Исследования с использованием электрофизиологии и радиоактивно меченного дофамина подтвердили, что переносчик дофамина подобен другим переносчикам моноаминов в том, что одна молекула нейромедиатора может переноситься через мембрану с одним или двумя ионами натрия. Ионы хлорида также необходимы для предотвращения накопления положительного заряда. Эти исследования также показали, что скорость и направление переноса полностью зависят от градиента натрия. [10]

Из-за тесной связи мембранного потенциала и градиента натрия, вызванные активностью изменения полярности мембраны могут резко влиять на скорость переноса. Кроме того, переносчик может способствовать высвобождению дофамина при деполяризации нейрона. [10]

Соединение DAT – Ca v[ редактировать ]

Предварительные данные свидетельствуют о том, что переносчик дофамина соединяется с потенциалозависимыми кальциевыми каналами L-типа (особенно Ca v 1,2 и Ca v 1,3 ), которые экспрессируются практически во всех дофаминовых нейронах. [11] В результате связывания DAT – Ca v субстраты DAT, которые продуцируют токи деполяризации через транспортер, способны открывать кальциевые каналы, которые связаны с транспортером, что приводит к притоку кальция в дофаминовые нейроны. [11] Этот приток кальция , как полагают, индуцирует CaMKII опосредованного фосфорилирования переносчика дофамина как ниже по течению эффекта;[11] поскольку фосфорилирование DAT с помощью CAMKII приводит к оттоку дофамина in vivo , активация кальциевых каналов, связанных с транспортером, является потенциальным механизмом, с помощью которого определенные лекарственные средства (например, амфетамин) запускают высвобождение нейромедиатора. [11]

Структура белка [ править ]

Первоначальное определение топологии мембраны DAT было основано на анализе гидрофобных последовательностей и сходстве последовательностей с транспортером ГАМК. Эти методы предсказали двенадцать трансмембранных доменов (TMD) с большой внеклеточной петлей между третьим и четвертым TMD. [12] Дальнейшая характеристика этого белка с использованием протеаз , которые расщепляют белки на более мелкие фрагменты, и гликозилирования, которое происходит только на внеклеточных петлях, в значительной степени подтвердила первоначальные прогнозы топологии мембраны. [13] Точная структура переносчика дофамина (dDAT) Drosophila melanogaster была выяснена в 2013 году с помощью рентгеновской кристаллографии . [14]

Местоположение и распространение [ править ]

Региональное распределение DAT было обнаружено в областях мозга с установленной дофаминергической схемой, включая: нигростриатальный , мезолимбический и мезокортикальный пути. [22] В ядрах , которые составляют эти пути имеют различные паттерны экспрессии. Паттерны экспрессии генов у взрослых мышей демонстрируют высокую экспрессию в компактной части черной субстанции . [23]

Было обнаружено, что DAT в мезокортикальном пути , меченный радиоактивными антителами, обогащен дендритами и клеточными телами нейронов компактной части черной субстанции и вентральной тегментальной области . Этот образец имеет смысл для белка, который регулирует уровень дофамина в синапсе.

Окрашивание полосатого тела и прилежащего ядра мезолимбического пути было плотным и неоднородным. В полосатом теле DAT локализован в плазматической мембране окончаний аксонов. Двойная иммуноцитохимия продемонстрировала совместную локализацию DAT с двумя другими маркерами нигростриатных окончаний, тирозингидроксилазой и рецепторами дофамина D2 . Таким образом, было продемонстрировано, что последний является ауторецептором клеток, выделяющих дофамин. TAAR1 представляет собой пресинаптический внутриклеточный рецептор, который также колокализуется с DAT и при активации оказывает эффект, противоположный авторецептору D2; [15] [24]т.е. он интернализует переносчики дофамина и вызывает отток за счет обратной функции переносчика через передачу сигналов PKA и PKC .

Удивительно, но DAT не был идентифицирован ни в одной синаптической активной зоне. Эти результаты предполагают, что обратный захват дофамина полосатым телом может происходить вне синаптических специализаций, когда дофамин диффундирует из синаптической щели.

В черной субстанции DAT локализован на аксональной и дендритной (т.е. пре- и постсинаптической) плазматической мембране . [25]

В perikarya из Парс компактов нейронов, ДАТЫ была локализованы в основном для грубой и гладкой эндоплазматической сети, комплекс Гольджи и мультивезикулярных органов, выявление вероятных участков синтеза, модификации, транспорт и деградации. [26]

Генетика и регулирование [ править ]

Ген для DAT, известный как DAT1 , расположен на хромосоме 5p15. [6] Белковая кодирующая область гена имеет длину более 64 т.п.н. и включает 15 кодирующих сегментов или экзонов . [27] Этот ген имеет тандемный повтор с переменным числом (VNTR) на 3'-конце ( rs28363170 ) и еще один в области 8-го интрона . [28] Было показано, что различия в VNTR влияют на базальный уровень экспрессии переносчика; следовательно, исследователи искали ассоциации с расстройствами, связанными с допамином. [29]

Nurr1 , ядерный рецептор, который регулирует многие гены, связанные с дофамином, может связываться с промоторной областью этого гена и вызывать экспрессию. [30] Этот промотор также может быть мишенью фактора транскрипции Sp-1 .

Хотя факторы транскрипции контролируют, какие клетки экспрессируют DAT, функциональная регуляция этого белка в значительной степени осуществляется киназами . MAPK , [31] CAMKII , [20] [21] PKA , [15] и PKC [21] [32] могут модулировать скорость, с которой переносчик перемещает дофамин, или вызывать интернализацию DAT. Совместно локализованный TAAR1 является важным регулятором переносчика дофамина, который при активации фосфорилирует DAT посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC). [15] [33] Фосфорилированиелюбой протеинкиназой может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но одно фосфорилирование, опосредованное PKC, вызывает функцию обратного переносчика ( отток дофамина ). [15] [34] Ауторецепторы дофамина также регулируют DAT, прямо противодействуя эффекту активации TAAR1. [15]

Переносчик дофамина человека (hDAT) содержит высокоаффинный внеклеточный сайт связывания цинка, который при связывании цинка ингибирует обратный захват дофамина и усиливает индуцированный амфетамином отток дофамина in vitro . [35] [36] [37] Напротив, переносчик серотонина человека (hSERT) и переносчик норэпинефрина человека (hNET) не содержат сайтов связывания цинка. [37] Прием цинка может снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. . [38]

Биологическая роль и нарушения [ править ]

Скорость, с которой DAT удаляет дофамин из синапса, может иметь огромное влияние на количество дофамина в клетке. Об этом лучше всего свидетельствуют тяжелые когнитивные нарушения, двигательные аномалии и гиперактивность мышей без переносчиков дофамина. [39] Эти характеристики имеют поразительное сходство с симптомами СДВГ .

Различия в функциональном VNTR были определены как факторы риска биполярного расстройства [40] и СДВГ. [41] Появились данные, свидетельствующие о том, что алкоголизм также связан с более сильными абстинентными симптомами , хотя это вызывает разногласия. [42] [43] аллель гена DAT с нормальными уровнями белка связано с не-курения поведения и легкости отказа от курения. [44]Кроме того, подростки мужского пола, особенно из семей с высоким уровнем риска (в тех семьях, где мать не вовлечена в процесс и отсутствует материнская привязанность), у которых есть 10-аллельный повтор VNTR, демонстрируют статистически значимое сродство с антисоциальными сверстниками. [45] [46]

Повышенная активность DAT связана с несколькими различными расстройствами, включая клиническую депрессию . [47]

Было показано, что мутации в DAT вызывают синдром дефицита переносчика дофамина , аутосомно-рецессивное двигательное расстройство, характеризующееся прогрессирующим ухудшением дистонии и паркинсонизма . [48]

Фармакология [ править ]

Транспортер дофамина является мишенью для субстратов , высвобождающих дофамин , ингибиторов транспорта и аллостерических модуляторов . [49] [50]

Кокаин блокирует DAT, связываясь непосредственно с транспортером и снижая скорость транспорта. [12] Напротив, амфетамин попадает в пресинаптический нейрон непосредственно через нейрональную мембрану или через DAT, конкурируя за обратный захват с дофамином. Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения постсинаптического нейрона и запускает передачу сигналов протеинкиназы А и протеинкиназы С , что приводит к фосфорилированию DAT. Затем фосфорилированный DAT либо действует в обратном порядке, либо уходит в пресинаптический нейрон и прекращает транспорт. Когда амфетамин попадает в синаптические пузырьки через VMAT2, дофамин высвобождается в цитозоль.[15] [16] Амфетамин также вызывает отток дофамина посредством второго TAAR1-независимого механизма, включающего CAMKIIα-опосредованное фосфорилирование переносчика, которое предположительно возникает в результате активации DAT-связанных кальциевых каналов L-типа амфетамином. [11]

Считается, что дофаминергические механизмы каждого препарата лежат в основе приятных ощущений, вызываемых этими веществами. [7]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что переносчик дофамина взаимодействует с:

  • Альфа-синуклеин , [51] [52]
  • PICK1 , [53] и
  • TGFB1I1 . [54]

Помимо этих врожденных белок-белковых взаимодействий, недавние исследования продемонстрировали, что вирусные белки, такие как белок Tat ВИЧ-1, взаимодействуют с DAT [55] [56], и это связывание может изменять гомеостаз дофамина у ВИЧ-положительных людей, что является фактором, способствующим развитию нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ . [57]

См. Также [ править ]

  • Транспортер моноаминов
  • Транспортер норэпинефрина
  • Переносчик серотонина
  • Переносчик глутамата

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c ENSG00000276996 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000142319, ENSG00000276996 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021609 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Карбони E, Tanda GL, фрау R, Di Chiara G (сентябрь 1990). «Блокада носителя норадреналина увеличивает внеклеточную концентрацию дофамина в префронтальной коре: доказательства того, что дофамин поглощается in vivo норадренергическими окончаниями». Журнал нейрохимии . 55 (3): 1067–70. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1990.tb04599.x . PMID 2117046 . S2CID 23682303 .  
  6. ^ a b Ванденберг DJ, Персико А.М., Хокинс А.Л., Гриффин Калифорния, Ли Х, Джабс Е.В., Уль Г.Р. (декабрь 1992 г.). «Ген транспортера дофамина человека (DAT1) отображается на хромосоме 5p15.3 и отображает VNTR». Геномика . 14 (4): 1104–6. DOI : 10.1016 / S0888-7543 (05) 80138-7 . PMID 1478653 . 
  7. ^ a b Шульц W (июль 1998 г.). «Прогнозирующий сигнал вознаграждения дофаминовых нейронов». Журнал нейрофизиологии . 80 (1): 1-27. DOI : 10.1152 / jn.1998.80.1.1 . PMID 9658025 . 
  8. Перейти ↑ Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG (январь 2003 г.). «Плазматические мембранные переносчики моноаминов: структура, регуляция и функции». Обзоры природы. Неврология . 4 (1): 13–25. DOI : 10.1038 / nrn1008 . PMID 12511858 . S2CID 21545649 .  
  9. ^ Сондерс MS, Zhu SJ, Zahniser NR, Кавана MP, Amara SG (февраль 1997). «Множественные ионные проводимости переносчика дофамина человека: действия дофамина и психостимуляторов» . Журнал неврологии . 17 (3): 960–74. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.17-03-00960.1997 . PMC 6573182 . PMID 8994051 .  
  10. ^ a b Уиллер Д. Д., Эдвардс А. М., Чепмен Б. М., Ондо Дж. Г. (август 1993 г.). «Модель натриевой зависимости поглощения дофамина в синаптосомах полосатого тела крысы». Нейрохимические исследования . 18 (8): 927–36. DOI : 10.1007 / BF00998279 . PMID 8371835 . S2CID 42196576 .  
  11. ^ a b c d e Кэмерон К. Н., Солис Е., Ручала И., Де Феличе Л. Дж., Элтит Дж. М. (ноябрь 2015 г.). «Амфетамин активирует кальциевые каналы посредством деполяризации, опосредованной переносчиком дофамина» . Клеточный кальций . 58 (5): 457–66. DOI : 10.1016 / j.ceca.2015.06.013 . PMC 4631700 . PMID 26162812 .  Одним из примеров, представляющих интерес, является CaMKII, который был хорошо охарактеризован как эффектор потоков Ca2 + ниже по течению от каналов Ca2 + L-типа [21,22]. Интересно, что DAT является субстратом CaMKII, а фосфорилированный DAT способствует обратному транспорту дофамина [48,49], составляя возможный механизм, с помощью которого электрическая активность и каналы Ca2 + L-типа могут модулировать состояния DAT и высвобождение дофамина. ... Таким образом, наши результаты предполагают, что с фармакологической точки зрения S (+) AMPH более эффективен, чем DA, в отношении активации hDAT-опосредованных деполяризующих токов, что приводит к активации Ca2 + -каналов L-типа, а индуцированный S (+) AMPH ток составляет более тесно связаны, чем DA, чтобы открывать каналы Ca2 + L-типа.
  12. ^ a b Килти Дж. Э., Лоранг Д., Амара С. Г. (октябрь 1991 г.). «Клонирование и экспрессия крысиного переносчика дофамина, чувствительного к кокаину». Наука . 254 (5031): 578–9. Bibcode : 1991Sci ... 254..578K . DOI : 10.1126 / science.1948035 . PMID 1948035 . 
  13. Перейти ↑ Vaughan RA, Kuhar MJ (август 1996). "Домены связывания лиганда переносчика допамина. Структурные и функциональные свойства, выявленные ограниченным протеолизом" . Журнал биологической химии . 271 (35): 21672–80. DOI : 10.1074 / jbc.271.35.21672 . PMID 8702957 . 
  14. ^ Penmatsa A, Ван KH, Gouaux E (ноябрь 2013). «Рентгеновская структура переносчика дофамина проясняет антидепрессивный механизм» . Природа . 503 (7474): 85–90. Bibcode : 2013Natur.503 ... 85P . DOI : 10,1038 / природа12533 . PMC 3904663 . PMID 24037379 .  
  15. ^ Б с д е е г ч я J K Миллер ГМ (январь 2011). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Журнал нейрохимии . 116 (2): 164–76. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .  
  16. ^ a b c Eiden LE, Weihe E (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими злоупотребление» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1216 (1): 86–98. Bibcode : 2011NYASA1216 ... 86E . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .  
  17. ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (август 2016 г.). «Стриатальная нейротрансмиссия допамина: регуляция высвобождения и захвата» . Базальные ганглии . 6 (3): 123–148. DOI : 10.1016 / j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498 . PMID 27141430 .  Несмотря на проблемы с определением pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для их функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые везикулы снижает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу везикулы. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, являются слабыми основными соединениями, которые являются единственным широко используемым классом наркотиков, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитарному механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT амфетамины могут попадать в цитозоль, а затем секвестрироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
  18. ^ Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Риццо GR, Бернарди G, Меркури NB (июль 2011). «Электрофизиологические эффекты следовых аминов на дофаминергических нейронах мезэнцефала» . Передний. Syst. Neurosci . 5 : 56. DOI : 10,3389 / fnsys.2011.00056 . PMC 3131148 . PMID 21772817 . Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина; (b) снижение ингибирующих ответов, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая опосредованная рецептором TA1 активация каналов GIRK, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.  
  19. ^ "TAAR1" . GenAtlas . Парижский университет. 28 января 2012 . Проверено 29 мая 2014 .  • тонически активирует внутренне выпрямляющие K (+) каналы, что снижает базальную частоту возбуждения дофаминовых (DA) нейронов вентральной тегментальной области (VTA)
  20. ^ a b Андерхилл С.М., Уиллер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Инграм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах» . Нейрон . 83 (2): 404–416. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050 . PMID 25033183 . AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), который связан с активацией кальмодулина / CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и перемещением DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ).  
  21. ^ a b c Воан Р.А., Фостер Дж. Д. (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции переносчика дофамина при нормальных и болезненных состояниях» . Направления фармакологических наук . 34 (9): 489–96. DOI : 10.1016 / j.tips.2013.07.005 . PMC 3831354 . PMID 23968642 .  AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается ключевым элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ– и CaMK-зависимыми [72, 82], и мыши с нокаутом PKCβ обнаруживают снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
  22. ^ Цилиакс BJ, Drash GW, Стэли JK, Haber S, Мобли CJ, Miller GW, Mufson EJ, Mash DC, Левея AI (июнь 1999). «Иммуноцитохимическая локализация переносчика дофамина в головном мозге человека». Журнал сравнительной неврологии . 409 (1): 38–56. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19990621) 409: 1 <38 :: AID-CNE4> 3.0.CO; 2-1 . PMID 10363710 . 
  23. ^ Лю З., Янь С.Ф., Уокер Дж. Р., Цвингман Т. А., Цзян Т., Ли Дж., Чжоу Ю. (апрель 2007 г.). «Изучение функции генов на основе пространственной коэкспрессии в атласе мозга мышей с высоким разрешением» . BMC Системная биология . 1 : 19. DOI : 10,1186 / 1752-0509-1-19 . PMC 1863433 . PMID 17437647 .  
  24. ↑ Maguire JJ, Davenport AP (19 июля 2016 г.). «Рецептор следового амина: рецептор ТА 1 » . IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 22 сентября 2016 года .
  25. ↑ Nirenberg MJ, Vaughan RA, Uhl GR, Kuhar MJ, Pickel VM (январь 1996 г.). «Переносчик дофамина локализован в дендритных и аксональных плазматических мембранах нигростриатных дофаминергических нейронов» . Журнал неврологии . 16 (2): 436–47. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.16-02-00436.1996 . PMC 6578661 . PMID 8551328 .  
  26. ^ Hersch SM, Yi H, Heilman CJ, Эдвардс RH, Левея AI (ноябрь 1997). «Субклеточная локализация и молекулярная топология переносчика дофамина в полосатом теле и черной субстанции». Журнал сравнительной неврологии . 388 (2): 211–27. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19971117) 388: 2 <211 :: AID-CNE3> 3.0.CO; 2-4 . PMID 9368838 . 
  27. ^ Kawarai Т, Каваками Н, Ямамура Y, Накамура S (август 1997 г.). «Структура и организация гена, кодирующего переносчик дофамина человека». Джин . 195 (1): 11–8. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00131-5 . PMID 9300814 . 
  28. ^ Сано A, Kondoh K, Kakimoto Y, Kondo I (май 1993). «Полиморфизм 40-нуклеотидных повторов в гене переносчика дофамина человека». Генетика человека . 91 (4): 405–6. DOI : 10.1007 / BF00217369 . PMID 8500798 . S2CID 39416578 .  
  29. Перейти ↑ Miller GM, Madras BK (2002). «Полиморфизмы в 3'-нетранслируемой области генов переносчиков дофамина человека и обезьяны влияют на экспрессию репортерного гена» . Молекулярная психиатрия . 7 (1): 44–55. DOI : 10.1038 / SJ / пл / 4000921 . PMID 11803445 . 
  30. ^ Sacchetti P, Mitchell TR, Granneman JG, Бэннон MJ (март 2001). «Nurr1 усиливает транскрипцию гена переносчика дофамина человека с помощью нового механизма» . Журнал нейрохимии . 76 (5): 1565–72. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2001.00181.x . PMID 11238740 . S2CID 19410051 .  
  31. ^ Морон JA, Захаровой I, Феррер СП, Меррилл Г.А., Надежда B, Lafer Е.М., Лин ZC, Ван JB, Javitch JA, Галли A, Shippenberg TS (сентябрь 2003). «Активированная митогеном протеинкиназа регулирует поверхностную экспрессию переносчика дофамина и его транспортную способность» . Журнал неврологии . 23 (24): 8480–8. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-24-08480.2003 . PMC 6740378 . PMID 13679416 .  
  32. ^ Приступа ZB, McConkey F, Лю F, Man ГИ, Ли FJ, Ван YT, Niznik HB (сентябрь 1998). «Опосредованное протеинкиназой двунаправленное движение и функциональная регуляция переносчика дофамина человека». Синапс . 30 (1): 79–87. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199809) 30: 1 <79 :: AID-SYN10> 3.0.CO; 2-K . PMID 9704884 . 
  33. ^ Lindemann L, M Ebeling, Краточвил Н.А., Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (март 2005). «Рецепторы, связанные со следовыми аминогруппами, образуют структурно и функционально отдельные подсемейства новых рецепторов, связанных с G-белком». Геномика . 85 (3): 372–85. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2004.11.010 . PMID 15718104 . 
  34. ^ Maguire JJ, Parker WA, Фурд СМ, Боннэр Т.И., Neubig RR, Дэвенпорт AP (март 2009). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре следовых аминовых рецепторов» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 1–8. DOI : 10,1124 / pr.109.001107 . PMC 2830119 . PMID 19325074 .  
  35. Перейти ↑ Krause J (апрель 2008 г.). «ОФЭКТ и ПЭТ транспортера дофамина при синдроме дефицита внимания / гиперактивности». Экспертный обзор нейротерапии . 8 (4): 611–25. DOI : 10.1586 / 14737175.8.4.611 . PMID 18416663 . S2CID 24589993 . Цинк связывается во внеклеточных сайтах DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT. В этом контексте представляют интерес контролируемые двойные слепые исследования на детях, которые показали положительное влияние цинка [добавок] на симптомы СДВГ [105,106]. Следует отметить, что в настоящее время [добавки] цинка не интегрированы ни в один алгоритм лечения СДВГ.  
  36. ↑ Sulzer D (февраль 2011 г.). «Как наркотики, вызывающие привыкание, нарушают пресинаптическую нейротрансмиссию дофамина» . Нейрон . 69 (4): 628–49. DOI : 10.1016 / j.neuron.2011.02.010 . PMC 3065181 . PMID 21338876 . Они не подтвердили предсказанную прямую взаимосвязь между поглощением и высвобождением, а скорее то, что некоторые соединения, включая AMPH, были лучше высвобождающими, чем субстратами для поглощения. Цинк, кроме того, стимулирует отток внутриклеточного [3H] DA, несмотря на его сопутствующее ингибирование поглощения (Scholze et al., 2002).  
  37. ^ a b Scholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH (июнь 2002 г.). «Роль ионов цинка в обратном транспорте, опосредованном переносчиками моноаминов» . Журнал биологической химии . 277 (24): 21505–13. DOI : 10.1074 / jbc.M112265200 . PMID 11940571 . Переносчик дофамина человека (hDAT) содержит эндогенный высокоаффинный сайт связывания Zn 2+ с тремя координирующими остатками на его внеклеточной поверхности (His193, His375 и Glu396). ... Хотя Zn 2+ ингибирует захват, Zn 2+ облегчает высвобождение [3H] MPP +, индуцированное амфетамином, MPP + или K + -индуцированной деполяризацией, специфически на hDAT, но не на серотонине человека и транспортере норадреналина (hNET).
  38. ^ Scassellati C, Bonvicini C, Faraone С.В., Gennarelli M (октябрь 2012). «Биомаркеры и синдром дефицита внимания / гиперактивности: систематический обзор и метаанализы». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 51 (10): 1003–1019.e20. DOI : 10.1016 / j.jaac.2012.08.015 . PMID 23021477 . Что касается добавок цинка, то в плацебо-контролируемом исследовании сообщалось, что дозы цинка до 30 мг / день были безопасными в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения снижения оптимальной дозы амфетамина на 37% с 30%. мг в день цинка. 110 
  39. ^ Гайнетдинов РР, Wetsel туалет, Джонс Р., Левин Д., Джабер М, Керон М.Г. (январь 1999). «Роль серотонина в парадоксальном успокаивающем действии психостимуляторов на гиперактивность». Наука . 283 (5400): 397–401. Bibcode : 1999Sci ... 283..397G . DOI : 10.1126 / science.283.5400.397 . PMID 9888856 . S2CID 9629915 .  
  40. ^ Greenwood TA, Александр М, Кек PE, МакЭлрой S, Sadovnick А.Д., Ремик Р.А., Kelsoe JR (март 2001 года). «Доказательства неравновесия сцепления между переносчиком дофамина и биполярным расстройством». Американский журнал медицинской генетики . 105 (2): 145–51. DOI : 10.1002 / 1096-8628 (2001) 9999: 9999 <:: AID-AJMG1161> 3.0.CO; 2-8 . PMID 11304827 . 
  41. Перейти ↑ Yang B, Chan RC, Jing J, Li T, Sham P, Chen RY (июнь 2007). «Метаанализ исследований ассоциации между 10-повторным аллелем полиморфизма VNTR в 3'-UTR гена транспортера дофамина и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Нейропсихиатрическая генетика . 144B (4): 541–50. DOI : 10.1002 / ajmg.b.30453 . PMID 17440978 . S2CID 22881996 .  
  42. ^ Сандер Т, Хармс Х, Подшус Дж, Финк У, Никель Б, Рольфс А, Роммельспахер Х, Шмидт LG (февраль 1997 г.). «Аллельная ассоциация полиморфизма гена переносчика дофамина при алкогольной зависимости с припадками отмены или делирием». Биологическая психиатрия . 41 (3): 299–304. DOI : 10.1016 / S0006-3223 (96) 00044-3 . PMID 9024952 . S2CID 42947314 .  
  43. ↑ Ueno S, Nakamura M, Mikami M, Kondoh K, Ishiguro H, Arinami T, Komiyama T, Mitsushio H, Sano A, Tanabe H (ноябрь 1999 г.). «Идентификация нового полиморфизма гена переносчика дофамина человека (DAT1) и значимая связь с алкоголизмом» . Молекулярная психиатрия . 4 (6): 552–7. DOI : 10.1038 / sj.mp.4000562 . PMID 10578237 . 
  44. ↑ Ueno S (февраль 2003 г.). «Генетический полиморфизм переносчиков серотонина и дофамина при психических расстройствах». Журнал медицинских исследований . 50 (1–2): 25–31. PMID 12630565 . 
  45. ^ Beaver К.М., Райт JP, Delisi M (сентябрь 2008). «Формирование преступной группы сверстников: свидетельство корреляции гена x окружающей среды». Журнал генетической психологии . 169 (3): 227–44. DOI : 10.3200 / GNTP.169.3.227-244 . PMID 18788325 . S2CID 46592146 .  
  46. ↑ Государственный университет Флориды (2 октября 2008 г.). «Специфический ген, обнаруженный у мужчин-подростков с правонарушителями» . ScienceDaily . Проверено 8 октября 2008 года .
  47. ^ Laasonen-Балк Т, Куйкка Дж, Viinamäki Н, Husso-Саастамойнен М, Лехтонен J, J Тиихонен (июнь 1999 г.). «Плотность переносчиков дофамина в полосатом теле при большой депрессии». Психофармакология . 144 (3): 282–5. DOI : 10.1007 / s002130051005 . PMID 10435396 . S2CID 32882588 .  
  48. ^ Ng J, Zhen J, Meyer E, Erreger K, Li Y, Kakar N, Ahmad J, Thiele H, Kubisch C, Rider NL, Morton DH, Strauss KA, Puffenberger EG, D'Agnano D, Anikster Y, Carducci C , Хайланд К., Ротштейн М., Леуцци В., Борк Г., Рейт М.Э., Куриан М.А. (апрель 2014 г.). «Синдром дефицита переносчика дофамина: фенотипический спектр от младенчества до взрослой жизни» . Мозг . 137 (Pt 4): 1107–19. DOI : 10,1093 / мозг / awu022 . PMC 3959557 . PMID 24613933 .  
  49. ^ Ротмэн РБ, Анантхан S, Partilla JS, Saini СК, Moukha-Chafiq О, Pathak В, Baumann МН (июнь 2015). «Исследования биогенных переносчиков амина 15. Идентификация новых аллостерических лигандов переносчиков дофамина с наномолярной эффективностью» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 353 (3): 529–38. DOI : 10,1124 / jpet.114.222299 . PMC 4429677 . PMID 25788711 .  
  50. ^ Аггарваль S, Лю Х, Райс С, Р Menell, Кларк PJ, Paparoidamis N, Сяо YC, Сальвино JM, Фонтана переменного тока, Espaёa Р.А., Kortagere S, Мортенсен О.В. (2019). «Идентификация нового аллостерического модулятора переносчика дофамина человека» . ACS Chem Neurosci . 10 (8): 3718–3730. DOI : 10.1021 / acschemneuro.9b00262 . PMC 6703927 . PMID 31184115 .  
  51. ^ Wersinger C, Сидх A (апрель 2003). «Ослабление активности переносчика дофамина альфа-синуклеином». Письма неврологии . 340 (3): 189–92. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (03) 00097-1 . PMID 12672538 . S2CID 54381509 .  
  52. ^ Ли FJ, Лю F, Приступа ZB, Niznik HB (апрель 2001). «Прямое связывание и функциональное связывание альфа-синуклеина с переносчиками дофамина ускоряют апоптоз, индуцированный допамином». Журнал FASEB . 15 (6): 916–26. DOI : 10,1096 / fj.00-0334com . PMID 11292651 . 
  53. ↑ Torres GE, Yao WD, Mohn AR, Quan H, Kim KM, Levey AI, Staudinger J, Caron MG (апрель 2001 г.). «Функциональное взаимодействие между моноаминовыми переносчиками плазматической мембраны и синаптическим PDZ-доменом-содержащим белком PICK1». Нейрон . 30 (1): 121–34. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (01) 00267-7 . PMID 11343649 . S2CID 17318937 .  
  54. ↑ Carneiro AM, Ingram SL, Beaulieu JM, Sweeney A, Amara SG, Thomas SM, Caron MG, Torres GE (август 2002). «Адаптерный белок Hic-5, содержащий множественные LIM-домены, синаптически колокализуется и взаимодействует с транспортером дофамина» . Журнал неврологии . 22 (16): 7045–54. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-16-07045.2002 . PMC 6757888 . PMID 12177201 .  
  55. ^ Midde Н.М., Yuan Y, Quizon PM, Вс WL, Huang X, Zhan CG, Zhu J (март 2015). «Мутации тирозина 88, лизина 92 и тирозина 470 переносчика дофамина человека приводят к ослаблению индуцированного Tat ВИЧ-1 ингибирования транспорта дофамина» . Журнал нейроиммунной фармакологии . 10 (1): 122–35. DOI : 10.1007 / s11481-015-9583-3 . PMC 4388869 . PMID 25604666 .  
  56. ^ Midde Н.М., Huang X, Гомес AM, выпивки RM, Zhan CG, Чжу J (сентябрь 2013). «Мутация тирозина 470 переносчика дофамина человека имеет решающее значение для индуцированного Tat ВИЧ-1 ингибирования транспорта дофамина и конформационных переходов переносчика» . Журнал нейроиммунной фармакологии . 8 (4): 975–87. DOI : 10.1007 / s11481-013-9464-6 . PMC 3740080 . PMID 23645138 .  
  57. ^ Пурохит V, Rapaka R, Shurtleff D (август 2011). «Наркотики злоупотребления, допамин и нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ / деменция, связанная с ВИЧ» . Молекулярная нейробиология . 44 (1): 102–10. DOI : 10.1007 / s12035-011-8195-Z . PMID 21717292 . S2CID 13319355 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ассоциации, эксперименты, публикации и клинические испытания переносчиков дофамина
  • Dopamine + Transporter в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q7K4Y6 (Drosophila melanogaster Натрийзависимый переносчик дофамина) в PDBe-KB .