ACADL представляет собой ген, кодирующий LCAD - ацил-КоА-дегидрогеназу с длинной цепью, которая является членом семейства ацил-КоА-дегидрогеназ. Семейство ацил-КоА-дегидрогеназ в первую очередь отвечает за бета-окисление жирных кислот в митохондриях . Дисфункция LCAD связана со сниженной способностью к окислению жирных кислот и пониженным выделением тепла. В результате дефицит LCAD коррелирует с гипертрофией сердца , заболеваниями легких и общей резистентностью к инсулину . [5]
Acadl представляет собой однокопийный ген, кодируемый ядром, размером примерно 35 т.п.н. Ген содержит 11 кодирующих экзонов размером от 67 п.н. до 275 п.н., прерываемых 10 интронами размером от 1,0 т.п.н. до 6,6 т.п.н. В регуляторной области Acadl 5', как и в других членах семейства Acad, отсутствует блок TATA или CAAT, и он богат GC. Эта область действительно содержит множественные предполагаемые цис-действующие элементы ДНК, распознаваемые либо SP1 , либо членами семейства стероидно-тиреоидных ядерных рецепторов, которые, как было показано с другими членами семейства генов ACAD, важны для регулируемой экспрессии. [6]
Фермент LCAD катализирует большую часть бета-окисления жирных кислот, образуя транс-двойную связь C2-C3 в жирной кислоте. LCAD работает с длинноцепочечными жирными кислотами, обычно между С12 и С16-ацил-КоА. LCAD необходим для окисления ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, но кажется излишним при окислении насыщенных жирных кислот. [7]
Было доказано, что окисление жирных кислот сохраняет глюкозу в условиях голодания, а также необходимо для метаболизма аминокислот , что необходимо для поддержания адекватного производства глюкозы. [8] LCAD регулируется механизмом обратимого ацетилирования с помощью SIRT3, при котором активная форма фермента деацетилируется, а гиперацетилирование снижает ферментативную активность. [9] Кроме того, LCAD участвует в метаболизме жирных кислот и сигнальном пути PPAR. [10]
Было показано, что у мышей с дефицитом LCAD расходуется меньше энергии, а также они подвержены гипотермии, что можно объяснить тем фактом, что сниженная скорость окисления жирных кислот коррелирует со сниженной способностью генерировать тепло. [11] Действительно, когда мыши LCAD подвергались воздействию холода, в печени повышалась экспрессия генов окисления жирных кислот. [12]
Поскольку ACADL является митохондриальным белком и членом семейства бета-окислителей, во многих случаях его дефицит коррелирует с митохондриальной дисфункцией и заболеваниями, которые проявляются в результате. Ген ACADL коррелирует с защитой от диабета. [13] В подтверждение, первичные дефекты способности митохондрий к окислению жирных кислот, как показано на мышах с нокаутом LCAD, могут приводить к накоплению диацилглицерина, иначе известному как стеатоз, а также к активации PKCepsilon и инсулинорезистентности печени. [14]У животных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью LCAD и MCAD работают, чтобы компенсировать сниженную способность к окислению жирных кислот; однако эта компенсация является умеренной, и уровни окисления жирных кислот не возвращаются полностью к уровням дикого типа. [15] Кроме того, было показано, что LCAD не имеет механизма, компенсирующего его недостаток. [7]