Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Смотрите также: Комплекс атаки комплемента мембраны
MAC / Perforin домен
Идентификаторы
СимволMACPF
PfamPF01823
Клан пфамCDC
ИнтерПроIPR001862
УМНАЯMACPF
PROSITEPDOC00251
TCDB1.C.39
OPM суперсемейство168
Белок OPM6ч04
Мембранома233
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Атака Мембраны комплекса / Перфорин (MACPF) надсемейства , иногда называют MACPF / CDC надсемейства, [1] назван в честь области , который является общим для атаки мембранного комплекса (MAC) белки системы комплемента (C6, C7, C8α, C8β и C9 ) и перфорин (PF). Члены этого семейства белков представляют собой порообразующие токсины (PFT) . [2] У эукариот белки MACPF играют роль в иммунитете и развитии. [3]

Архетипическими членами семейства являются комплемент C9 и перфорин , оба из которых действуют в иммунитете человека . [4] C9 действует, пробивая дыры в мембранах грамотрицательных бактерий. Перфорин высвобождается цитотоксическими Т-клетками и лизирует инфицированные вирусом и трансформированные клетки. Кроме того, перфорин обеспечивает доставку цитотоксических протеаз, называемых гранзимами, которые вызывают гибель клеток . [5] Дефицит любого из белков может привести к заболеванию человека. [6] [7] Структурные исследования показывают, что домены MACPF связаны схолестерин-зависимые цитолизины (CDC), семейство порообразующих токсинов, которые ранее считались существующими только у бактерий. [8] [9]

Семьи [ править ]

По состоянию на начало 2016 года к суперсемейству MACPF принадлежат три семейства:

  • 1.C.12 - Семейство тиол-активированных холестерин-зависимых цитолизинов (CDC)
  • 1.C.39 - Семейство комплексов мембранной атаки / перфоринов (MACPF)
  • 1.C.97 - Семейство порообразующих плевротолизинов (плевротолизин)

Семейство Membrane Attack Complex / Perforin (MACPF) [ править ]

Белки, содержащие домены MACPF, играют ключевую роль в иммунитете позвоночных, эмбриональном развитии и миграции нервных клеток. [10] Девятый компонент комплемента и перфорин образуют олигомерные поры, которые лизируют бактерии и убивают инфицированные вирусом клетки соответственно. Была определена кристаллическая структура бактериального белка MACPF, Plu-MACPF из Photorhabdus luminescens ( PDB : 2QP2 ). [11] MACPF домен структурно подобен порообразующему холестерин-зависимые цитолизины от гр-положительных бактерий, предполагая, что белки MACPF создают поры и разрушают клеточные мембраны подобно цитолизину. Репрезентативный список белков, принадлежащих к семейству MACPF, можно найти в базе данных классификации транспортеров .

Биологические роли белков, содержащих домен MACPF [ править ]

Многие белки, принадлежащие к суперсемейству MACPF, играют ключевую роль в иммунитете растений и животных.

Все белки комплемента C6-C9 содержат домен MACPF и собираются в комплекс мембранной атаки. C6, C7 и C8β, по-видимому, нелитичны и функционируют как каркасные белки внутри MAC. Напротив, как C8α, так и C9 способны лизировать клетки. Заключительная стадия образования МАК включает полимеризацию C9 в большую пору, которая пробивает отверстие во внешней мембране грамотрицательных бактерий .

Перфорин хранится в гранулах в цитотоксических Т-клетках и отвечает за уничтожение инфицированных вирусом и трансформированных клеток. Перфорин действует через два различных механизма. Во-первых, как и C9, перфорин в высоких концентрациях может образовывать поры, лизирующие клетки. Во-вторых, перфорин обеспечивает доставку цитотоксических гранзимов А и В в клетки-мишени. После доставки гранзимы способны индуцировать апоптоз и вызывать гибель клеток-мишеней. [5] [12]

Растительный белок CAD1 ( TC # 1.C.39.11.3 ) участвует в иммунном ответе растений на бактериальную инфекцию. [13] [14]

Актинии Actineria мохнатый использует MACPF (AvTX-60A; ТК # 1.C.39.10.1 ) белок в качестве летального токсина. [15]

Белки MACPF также важны для вторжения малярийного паразита в комара-хозяина и в печень. [16] [17]

Не все белки MACPF функционируют при защите или атаке. Например, астротактин-1 ( TC № 9.B.87.3.1 ) участвует в миграции нервных клеток у млекопитающих, а апекстрин ( TC № 1.C.39.7.4 ) участвует в развитии морского ежа ( Heliocidaris erythrogramma ). [18] [19] Drosophila Torso-like белок ( TC # 1.C.39.15.1 ), который контролирует формирование эмбрионального паттерна, [20] также содержит домен MACPF. [8] Его функция участвует в сигнальном пути рецепторной тирозинкиназы, который определяет дифференцировку и конечную судьбу клеток.

Функционально не охарактеризованные белки MACPF спорадически распространены в бактериях. Некоторые виды хламидий содержат белки MACPF. [21] Патогенные бактерии насекомых Photorhabdus luminescens также содержат белок MACPF, однако эта молекула не является литической. [8]

Структура и механизм [ править ]

Определена рентгеновская кристаллическая структура Plu-MACPF, белка из патогенных энтеробактерий насекомых Photorhabdus luminescens (рис. 1). [5] Эти данные показывают, что домен MACPF гомологичен порообразующим холестерин-зависимым цитолизинам (CDC) из грамположительных патогенных бактерий, таких как Clostridium perfringens (вызывающих газовую гангрену ). Аминокислотная идентичность последовательности между двумя семействами является крайне низкой, и отношения не обнаруживаются с использованием обычных данных последовательностей на основе методов добычи полезных ископаемых. [8]

Предполагается, что белки MACPF и CDC образуют поры одинаковым образом (рисунок 1). [8] В частности, предполагается, что белки MACPF олигомеризуются с образованием больших круглых пор (рис. 2). Согласованное конформационное изменение в каждом мономере затем приводит к раскручиванию двух α-спиральных областей с образованием четырех амфипатических β-цепей, которые охватывают мембрану клетки-мишени. [8] Как и CDC, белки MACPF представляют собой токсины, образующие β-поры, которые действуют как молекулярный дырокол.

Другие кристаллические структуры для членов MACPF надсемейства могут быть найдены в RCSB: т.е. 3KK7 , 3QOS , 3QQH , 3RD7 , 3OJY

Механизм мембранной атаки белками MACPF
Рисунок 1 : а) структура CDC перфринголизина O [22] [1] и б) структура Plu-MACPF [8] [2] . В обоих белках два небольших кластера α-спиралей, которые, как предполагается, раскручиваются и пробивают мембрану, окрашены в розовый цвет.
Рисунок 2: Молекулярная модель препоровой формы белка MACPF, основанная на структуре пенунолизина. [23]

Контроль белков MACPF [ править ]

Белки, регулирующие комплемент, такие как CD59, действуют как ингибиторы МАК и предотвращают несоответствующую активность комплемента против собственных клеток (рис. 3). Биохимические исследования выявили пептидные последовательности в C8α и C9, которые связываются с CD59. [24] [25] Анализ доменных структур MACPF показывает, что эти последовательности отображаются на второй кластер спиралей, которые разворачиваются, чтобы охватить мембрану. Поэтому предполагается, что CD59 непосредственно ингибирует МАК, препятствуя конформационным изменениям в одной из областей, покрывающих мембрану. [8]

Другие белки, которые связываются с MAC, включают C8γ. Этот белок принадлежит к семейству липокалинов и взаимодействует с C8α. Сайт связывания на C8α известен, однако точная роль C8γ в MAC еще предстоит понять. [26] [27]

Белки, связывающие домены MACPF
Рисунок 3: Структура ЯМР CD59 . [28] [3] .
Рисунок 3: Кристаллическая структура C8γ (зеленый) с пептидом из C8α (голубой). [27] [4] .

Роль в заболевании человека [ править ]

Дефицит C9 или других компонентов MAC приводит к повышенной восприимчивости к заболеваниям, вызываемым грамотрицательными бактериями, такими как менингококковый менингит . [29] Повышенная активность белков MACPF также может вызывать заболевание. В частности, дефицит ингибитора MAC CD59 приводит к повышенной активности комплемента и пароксизмальной ночной гемоглобинурии . [30]

Дефицит перфорина приводит к обычно смертельному заболеванию - семейному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу (FHL или HLH). [6] Это заболевание характеризуется гиперактивацией лимфоцитов, что приводит к поражению органов, опосредованному цитокинами . [31]

Белок MACPF DBCCR1 может действовать как опухолевый супрессор при раке мочевого пузыря . [3] [32]

Белки человека, содержащие этот домен [ править ]

C6 ; C7 ; C8A ; C8B ; C9 ; FAM5B ; FAM5C ; MPEG1 ; PRF1

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гилберт, Роберт JC; Микель, Миха; Далла Серра, Мауро; Froelich, Кристофер Дж .; Андерлух, Грегор (1 июня 2013 г.). «Влияние белков MACPF / CDC на липидные мембраны». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 70 (12): 2083–2098. DOI : 10.1007 / s00018-012-1153-8 . ISSN  1420-9071 . PMID  22983385 . S2CID  17084919 .
  2. ^ Пайч МС, Чоппы J (1991). «Сборка макромолекулярных пор системами иммунной защиты». Curr. Opin. Cell Biol . 3 (4): 710–6. DOI : 10.1016 / 0955-0674 (91) 90045-Z . PMID 1722985 . 
  3. ^ a b Росадо, Карлос Дж .; Кондос, Стефани; Бык, Тара Э .; Койпер, Майкл Дж .; Закон, рубиновый HP; Пряжка, Эшли М .; Воскобойник Илья; Птица, Филипп I .; Трапани, Джозеф А. (1 сентября 2008 г.). «Семейство порообразующих токсинов MACPF / CDC» . Клеточная микробиология . 10 (9): 1765–1774. DOI : 10.1111 / j.1462-5822.2008.01191.x . ISSN 1462-5822 . PMC 2654483 . PMID 18564372 .   
  4. ^ Чопп Дж, Массон Д, Стэнли К. К. (1986). «Структурное / функциональное сходство между белками, участвующими в цитолизе, опосредованном комплементом и цитотоксическими Т-лимфоцитами». Природа . 322 (6082): 831–4. Bibcode : 1986Natur.322..831T . DOI : 10.1038 / 322831a0 . PMID 2427956 . S2CID 4330219 .  
  5. ^ a b Воскобойник I, Смит MJ, Трапани JA (2006). «Перфорин-опосредованная смерть клетки-мишени и иммунный гомеостаз». Nat. Rev. Immunol . 6 (12): 940–52. DOI : 10.1038 / nri1983 . PMID 17124515 . S2CID 39504110 .  
  6. ^ а б Воскобойник I, Саттон В.Р., Чикконе А и др. (2007). «Активность перфорина и иммунный гомеостаз: общий полиморфизм A91V в перфорине приводит как к пресинаптическим, так и к постсинаптическим дефектам функции» . Кровь . 110 (4): 1184–90. DOI : 10.1182 / кровь-2007-02-072850 . PMID 17475905 . 
  7. ^ Witzel-Schlömp K, Späth PJ, Hobart MJ, et al. (1997). «Ген комплемента С9 человека: идентификация двух мутаций, вызывающих дефицит, и пересмотр структуры гена». J. Immunol . 158 (10): 5043–9. PMID 9144525 . 
  8. ^ a b c d e f g h Росадо С.Дж., Бакл А.М., Ло Р.Х. и др. (2007). «Обычная складка опосредует защиту позвоночных и бактериальную атаку». Наука . 317 (5844): 1548–51. Bibcode : 2007Sci ... 317.1548R . DOI : 10.1126 / science.1144706 . PMID 17717151 . S2CID 20372720 .  
  9. ^ Майкл А. Хаддерс; Деннис X. Берингер и Пит Грос (2007). «Структура C8-MACPF выявляет механизм мембранной атаки в иммунной защите комплемента». Наука . 317 (5844): 1552–1554. DOI : 10.1126 / science.1147103 . PMID 17872444 . S2CID 44959101 .  
  10. ^ Андерлух, Грегор; Лейки, Джереми Х. (1 октября 2008 г.). «Несовместимые белки используют сходную архитектуру для повреждения мембран». Направления биохимических наук . 33 (10): 482–490. DOI : 10.1016 / j.tibs.2008.07.004 . ISSN 0968-0004 . PMID 18778941 .  
  11. ^ Росадо, Карлос Дж .; Пряжка, Эшли М .; Закон, рубиновый HP; Мясник, Ребекка Э .; Кан, Ван-Тин; Птица, Екатерина Х .; Унг, Кхенг; Браун, Кайли А .; Баран, Кэтрин (14 сентября 2007 г.). «Общая складка опосредует защиту позвоночных и бактериальную атаку». Наука . 317 (5844): 1548–1551. Bibcode : 2007Sci ... 317.1548R . DOI : 10.1126 / science.1144706 . ISSN 1095-9203 . PMID 17717151 . S2CID 20372720 .   
  12. ^ Kaiserman D, Bird CH, Sun J и др. (2006). «Основные гранзимы человека и мыши структурно и функционально расходятся» . J. Cell Biol . 175 (4): 619–30. DOI : 10,1083 / jcb.200606073 . PMC 2064598 . PMID 17116752 .  
  13. ^ Морита-Ямамуро С, Цуцуи Т, Сато М и др. (2005). «Ген CAD1 Arabidopsis контролирует запрограммированную гибель клеток в иммунной системе растений и кодирует белок, содержащий домен MACPF» . Physiol растительных клеток . 46 (6): 902–12. DOI : 10.1093 / PCP / pci095 . PMID 15799997 . 
  14. ^ Цуцуи, Tomokazu; Морита-Ямамуро, Тизуко; Асада, Ютака; Минами, Эйити; Сибуя, Наото; Икеда, Акира; Ямагути, Дзюндзи (1 сентября 2006 г.). «Салициловая кислота и активатор хитина оба контролируют экспрессию гена CAD1, участвующего в иммунитете растений Arabidopsis». Биология, биотехнология и биохимия . 70 (9): 2042–2048. DOI : 10.1271 / bbb.50700 . ЛВП : 2115/14840 . ISSN 0916-8451 . PMID 16960394 . S2CID 37799485 .   
  15. ^ Oshiro N, Kobayashi C, Iwanaga S, et al. (2004). «Новый летальный токсин комплекса мембранной атаки / перфорин (MACPF) из яда нематоцист окинавского морского анемона Actineria villosa». Токсикон . 43 (2): 225–8. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2003.11.017 . PMID 15019483 . 
  16. ^ Кадота К, Ишино Т, Т Мацуяма, Chinzei Y, Юда М (2004). «Важная роль мембранно-атакующего белка в передаче малярии хозяину-комару» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (46): 16310–5. DOI : 10.1073 / pnas.0406187101 . PMC 524694 . PMID 15520375 .  
  17. ^ Ишино Т, Chinzei Y, Юда М (2005). «Белок спорозоита Plasmodium с доменом комплекса мембранной атаки необходим для нарушения слоя синусоидальных клеток печени до инфицирования гепатоцитов». Клетка. Microbiol . 7 (2): 199–208. DOI : 10.1111 / j.1462-5822.2004.00447.x . PMID 15659064 . S2CID 19341572 .  
  18. ^ Чжэн С, Хайнцем Н, Хаттен М (1996). «Ген ЦНС, кодирующий астротактин, который поддерживает миграцию нейронов по глиальным волокнам». Наука . 272 (5260): 417–9. Bibcode : 1996Sci ... 272..417Z . DOI : 10.1126 / science.272.5260.417 . PMID 8602532 . S2CID 206576029 .  
  19. Перейти ↑ Haag ES, Sly BJ, Andrews ME, Raff RA (1999). «Апекстрин, новый внеклеточный белок, связанный с эволюцией эктодермы личинок в эритрограмме Heliocidaris». Dev. Биол . 211 (1): 77–87. DOI : 10,1006 / dbio.1999.9283 . PMID 10373306 . 
  20. ^ Мартин JR, Raibaud A, Ollo R (1994). «Элементы конечного паттерна в эмбрионе дрозофилы, индуцированные протеином, подобным туловищу». Природа . 367 (6465): 741–5. Bibcode : 1994Natur.367..741M . DOI : 10.1038 / 367741a0 . PMID 8107870 . S2CID 4274979 .  
  21. ^ Понтинг CP (1999). «Хламидийные гомологи домена MACPF (MAC / перфорин)». Curr. Биол . 9 (24): R911–3. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (00) 80102-5 . PMID 10608922 . S2CID 7748405 .  
  22. ^ Rossjohn Дж, Файль СК, McKinstry WJ, Tweten РК, Паркер МВт (1997). «Структура холестерин-связывающего, тиол-активированного цитолизина и модель его мембранной формы». Cell . 89 (5): 685–92. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80251-2 . PMID 9182756 . S2CID 8345038 .  
  23. ^ Тилли SJ, Орлова Е.В., Гилберт RJ, Эндрю PW, Saibil HR (2005). «Структурные основы порообразования бактериальным токсином пневмолизином». Cell . 121 (2): 247–56. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.02.033 . PMID 15851031 . S2CID 1613454 .  
  24. Перейти ↑ Huang Y, Qiao F, Abagyan R, Hazard S, Tomlinson S (2006). «Определение связывания CD59-C9 взаимодействия» . J. Biol. Chem . 281 (37): 27398–404. DOI : 10.1074 / jbc.M603690200 . PMID 16844690 . 
  25. ^ Lockert DH, Кауфман К., Чжан CP, фирмы Hüsler T, Sodetz JM, Sims PJ (1995). «Идентичность сегмента человеческого комплемента C8, распознаваемого регуляторным белком комплемента CD59» . J. Biol. Chem . 270 (34): 19723–8. DOI : 10.1074 / jbc.270.8.3483 . PMID 7544344 . 
  26. ^ Шрек С.Ф., Пламб М.Э., Платтеборзе П.Л. и др. (1998). «Экспрессия и характеристика рекомбинантных субъединиц человеческого компонента комплемента C8: дальнейший анализ функции C8 альфа и C8 гамма». J. Immunol . 161 (1): 311–8. PMID 9647238 . 
  27. ^ a b Лавлейс Л.Л., Чисвелл Б., Слэйд Д.Д., Содетц Дж. М., Лебиода Л. (2007). «Кристаллическая структура белка комплемента C8gamma в комплексе с пептидом, содержащим сайт связывания C8gamma на C8alpha: последствия для связывания лиганда C8gamma». Молекулярная иммунология . 45 (3): 750–6. DOI : 10.1016 / j.molimm.2007.06.359 . PMID 17692377 . 
  28. ^ Kieffer B, Driscoll PC, Campbell ID, Willis AC, van der Merwe PA, Davis SJ (1994). "Three-dimensional solution structure of the extracellular region of the complement regulatory protein CD59, a new cell-surface protein domain related to snake venom neurotoxins". Biochemistry. 33 (15): 4471–82. doi:10.1021/bi00181a006. PMID 7512825.
  29. ^ Kira R, Ihara K, Takada H, Gondo K, Hara T (1998). "Nonsense mutation in exon 4 of human complement C9 gene is the major cause of Japanese complement C9 deficiency". Hum. Genet. 102 (6): 605–10. doi:10.1007/s004390050749. PMID 9703418. S2CID 3227108.
  30. ^ Walport, Mark J. (2001). "Complement. First of two parts". N. Engl. J. Med. 344 (14): 1058–66. doi:10.1056/NEJM200104053441406. PMID 11287977.
  31. ^ Verbsky JW, Grossman WJ (2006). "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnosis, pathophysiology, treatment, and future perspectives". Ann. Med. 38 (1): 20–31. doi:10.1080/07853890500465189. PMID 16448985. S2CID 30781596.
  32. ^ Wright KO, Messing EM, Reeder JE (2004). "DBCCR1 mediates death in cultured bladder tumor cells". Oncogene. 23 (1): 82–90. doi:10.1038/sj.onc.1206642. PMID 14712213.