Масс-спектрометрическая визуализация ( MSI ) - это метод, используемый в масс-спектрометрии для визуализации пространственного распределения молекул, таких как биомаркеры , метаболиты , пептиды или белки.по их молекулярным массам. После сбора масс-спектра в одном месте образец перемещается, чтобы достичь другой области, и так далее, пока не будет сканирован весь образец. Выбрав пик в результирующих спектрах, который соответствует интересующему соединению, данные МС используются для отображения его распределения по образцу. В результате получаются изображения пространственно разрешенного распределения составного пикселя за пикселем. Каждый набор данных содержит настоящую галерею изображений, потому что любой пик в каждом спектре может быть нанесен на карту пространственно. Несмотря на то, что MSI обычно считается качественным методом, сигнал, генерируемый этим методом, пропорционален относительному содержанию аналита. Следовательно, количественная оценка возможна, когда ее проблемы будут преодолены. Хотя широко используются традиционные методики, такие какрадиохимия и иммуногистохимия достигают той же цели, что и MSI, они ограничены в своих возможностях анализировать несколько образцов одновременно и могут оказаться недостаточными, если исследователи не имеют предварительных знаний об исследуемых образцах. [1] Наиболее распространенные технологии ионизации в области MSI являются DESI визуализации , визуализации методом MALDI и вторичной ионной масс - спектрометрии изображений ( ВИМС изображений ). [2] [3]
История
Более 50 лет назад Кастен и Слодзиан представили MSI с использованием масс-спектрометрии вторичных ионов (SIMS) для исследования поверхностей полупроводников. [4] Тем не менее, это была новаторская работа Ричарда Каприоли и его коллег в конце 1990-х годов, демонстрирующая, как матричная лазерная десорбция / ионизация (MALDI) может быть применена для визуализации больших биомолекул (таких как белки и липиды) в клетках и тканях, чтобы раскрыть функцию этих молекул и то, как функция изменяется при таких заболеваниях, как рак, что привело к широкому использованию MSI. В настоящее время используются различные методы ионизации, включая SIMS, MALDI и десорбционную ионизацию электрораспылением (DESI) , а также другие технологии. Тем не менее, MALDI является доминирующей технологией в настоящее время в клинических и биологических приложениях MSI. [5]
Принцип работы
MSI основан на пространственном распределении выборки. Следовательно, принцип работы зависит от метода, который используется для получения пространственной информации. В MSI используются два метода: микрозонд и микроскоп. [6]
Микрозонд
Этот метод выполняется с использованием сфокусированного ионизационного пучка для анализа определенной области образца путем создания масс-спектра. Масс-спектр сохраняется вместе с пространственной координацией, в которой проводились измерения. Затем выбирается новая область и анализируется путем перемещения образца или ионизационного луча. Эти шаги повторяются до тех пор, пока не будет отсканирован весь образец. Объединяя все индивидуальные масс-спектры, можно построить карту распределения интенсивностей в зависимости от местоположений x и y. В результате получают реконструированные молекулярные изображения образца. [6]
Микроскоп
В этом методе 2D позиционно-чувствительный детектор используется для измерения пространственного происхождения ионов, генерируемых на поверхности образца с помощью ионной оптики инструментов. Разрешение пространственной информации будет зависеть от увеличения микроскопа, качества ионной оптики и чувствительности детектора. Новый регион по-прежнему нужно сканировать, но количество позиций резко сокращается. Ограничением этого режима является конечная глубина зрения, доступная для всех микроскопов. [6]
Зависимость от источника ионов
Методы ионизации, доступные для IMS, подходят для различных приложений. Некоторые из критериев выбора метода ионизации - это требования к подготовке образца и параметры измерения, такие как разрешение, диапазон масс и чувствительность. Исходя из этого, наиболее распространенными методами ионизации являются MALDI , SIMS и DESI, которые описаны ниже. Тем не менее, другие используемые второстепенные методы - это лазерная абляция с ионизацией электрораспылением (LAESI) и плазма, индуктивно связанная с лазерной абляцией (LA-ICP) .
ВИМС визуализация
Масс-спектрометрия вторичных ионов (ВИМС) используется для анализа твердых поверхностей и тонких пленок путем распыления на поверхность сфокусированным пучком первичных ионов, а также сбора и анализа выброшенных вторичных ионов. Есть много различных источников первичного ионного пучка. Однако первичный ионный пучок должен содержать ионы, которые находятся на верхнем конце шкалы энергии. Некоторые общие источники: Cs + , O 2 + , O, Ar + и Ga + . [7] Визуализация SIMS выполняется аналогично электронной микроскопии ; первичный ионный пучок излучается через образец во время регистрации вторичных масс-спектров. [8] ВИМС доказала свою эффективность в обеспечении наивысшего разрешения изображения, но только на небольшой площади образцов. [9] Более того, этот метод широко считается одной из наиболее чувствительных форм масс-спектрометрии, поскольку он может обнаруживать элементы в концентрациях от 10 12 до 10 16 атомов на кубический сантиметр. [10] [примечание 1] [примечание 2]
Мультиплексная ионно-лучевая визуализация (MIBI) - это метод SIMS, который использует меченые изотопами металлов антитела для маркировки соединений в биологических образцах. [11]
Изменения в SIMS: В SIMS были внесены некоторые химические модификации для повышения эффективности процесса. В настоящее время используются два отдельных метода, которые помогают повысить общую эффективность за счет увеличения чувствительности измерений SIMS: SIMS с улучшенной матрицей (ME-SIMS) - это такая же подготовка образца, как и MALDI, поскольку это имитирует свойства химической ионизации MALDI. . ME-SIMS не отбирает столько материала. Однако, если тестируемый аналит имеет низкое значение массы, он может давать спектры, похожие на спектры MALDI. ME-SIMS оказался настолько эффективным, что смог обнаруживать химические вещества с низкой массой на субклеточных уровнях, что было невозможно до разработки метода ME-SIMS. [3] Второй используемый метод называется металлизацией образца (Meta-SIMS) - это процесс добавления золота или серебра в образец. Вокруг образца образуется слой золота или серебра, обычно толщиной не более 1–3 нм. Использование этого метода привело к увеличению чувствительности для образцов большей массы. Добавление металлического слоя также позволяет преобразовывать изолирующие образцы в проводящие образцы, поэтому компенсация заряда в экспериментах SIMS больше не требуется. [12]
MALDI визуализация
Матричная лазерная десорбционная ионизация может использоваться в качестве метода масс-спектрометрической визуализации относительно больших молекул. [3] Недавно было показано, что наиболее эффективным типом матрицы для использования является ионная матрица для MALDI-визуализации ткани. В этой версии метода образец, обычно тонкий срез ткани , перемещается в двух измерениях, пока регистрируется масс-спектр . [14] Хотя MALDI имеет то преимущество, что он может регистрировать пространственное распределение более крупных молекул, он достигается за счет более низкого разрешения, чем метод SIMS. Предел бокового разрешения для большинства современных инструментов, использующих MALDI, составляет 20м. В экспериментах MALDI обычно используется лазер Nd: YAG (355 нм) или N 2 (337 нм) для ионизации. [3]
Фармакодинамика и токсикодинамика в тканях изучались с помощью визуализации MALDI. [15]
Визуализация DESI
Десорбция с электрораспылением. Ионизация - менее деструктивный метод, сочетающий простоту и быстрый анализ образца. На образец распыляется электрически заряженный туман растворителя под углом, который вызывает ионизацию и десорбцию различных молекулярных частиц. Затем создаются двумерные карты содержания выбранных ионов на поверхности образца в зависимости от пространственного распределения. [16] [9] Этот метод применим к твердым, жидким, замороженным и газообразным образцам. Более того, DESI позволяет анализировать широкий спектр органических и биологических соединений, таких как ткани животных и растений, а также образцы культур клеток, без сложной пробоподготовки [5] [9]. Хотя этот метод имеет самое низкое разрешение среди прочего, он может создавать высокие качественное изображение от сканирования большой площади, как сканирование всего участка тела. [9]
Сравнение методов ионизации
Источник ионизации | Тип ионизации | Аналиты | Пространственное разрешение | Диапазон масс | |
---|---|---|---|---|---|
SIMS | Ионная пушка | Жесткий | Элементные ионы, малые молекулы, липиды | <10 м | 0-1000 Да |
МАЛДИ | УФ лазерный луч | Мягкий | Липиды, пептиды, белки | 20 м | 0-100 000 Да |
DESI | Растворитель спрей | Мягкий | Небольшие молекулы, липиды, пептиды | 50 м | 0-2000 Да |
Комбинация различных методов IMS и других методов визуализации
Комбинирование различных методов IMS может быть полезным, поскольку каждый конкретный метод имеет свои преимущества. Например, когда информация, касающаяся белков и липидов, необходима в одном и том же срезе ткани, выполнение DESI для анализа липида, затем MALDI для получения информации о пептиде и завершение применения окрашивания (гематоксилин и эозин) для медицинской диагностики структурная характеристика ткани. [9] С другой стороны IMS с другими методами визуализации можно выделить флуоресцентное окрашивание с IMS и магнитно-резонансную томографию (MRI) с MRI. Флуоресцентное окрашивание может дать информацию о появлении некоторых белков, присутствующих в любом процессе внутри ткани, в то время как IMS может дать информацию о молекулярных изменениях, представленных в этом процессе. Комбинируя оба метода, можно получить мультимодальное изображение или даже трехмерное изображение распределения различных молекул. [9] Напротив, МРТ с IMS сочетает непрерывное трехмерное представление изображения МРТ с подробным структурным представлением с использованием молекулярной информации из IMS. Несмотря на то, что сама IMS может генерировать трехмерные изображения, изображение является лишь частью реальности из-за ограничения глубины анализа, в то время как МРТ обеспечивает, например, подробную форму органа с дополнительной анатомической информацией. Этот комбинированный метод может быть полезен для точной диагностики рака и нейрохирургии. [9]
Обработка данных
Стандартный формат данных для наборов данных масс-спектрометрии
ImzML был предложен для обмена данными в стандартном файле XML на основе mzML формате. [17] Его поддерживают несколько программных инструментов MS для работы с изображениями. Преимущество этого формата заключается в гибкости обмена данными между различными приборами и программным обеспечением для анализа данных. [18]
Программное обеспечение
Существует множество бесплатных программных пакетов для визуализации и анализа данных масс-спектрометрии с изображениями. Конвертеры из формата Thermo Fisher, формата Analyze, формата GRD и формата Bruker в формат imzML были разработаны проектом Computis. Некоторые программные модули также доступны для просмотра изображений масс-спектрометрии в формате imzML: Biomap (Novartis, бесплатно), Datacube Explorer (AMOLF, бесплатно), [19] EasyMSI (CEA), Mirion (JLU), MSiReader (NCSU, бесплатно) [ 20] и SpectralAnalysis. [21]
Для обработки файлов .imzML с помощью бесплатного статистического и графического языка R доступен набор сценариев R, который позволяет выполнять параллельную обработку больших файлов на локальном компьютере, удаленном кластере или в облаке Amazon. [22]
Существует еще один бесплатный статистический пакет для обработки данных imzML и Analyze 7.5 в R, Cardinal. [23]
СПУТНИК [24] представляет собой пакет R, содержащий различные фильтры для удаления пиков, характеризующихся некоррелированным пространственным распределением с местоположением образца.
Приложения
Замечательная способность IMS - обнаруживать локализацию биомолекул в тканях, хотя ранее о них нет никакой информации. Эта особенность сделала IMS уникальным инструментом для клинических исследований и фармакологических исследований. Он предоставляет информацию о биомолекулярных изменениях, связанных с заболеваниями, путем отслеживания белков, липидов и клеточного метаболизма. Например, определение биопроизводителей с помощью IMS может показать подробный диагноз рака. Кроме того, можно получить недорогую визуализацию для исследований фармацевтических препаратов, например изображения молекулярных сигнатур, которые могут указывать на ответ на лечение конкретным лекарством или эффективность конкретного метода доставки лекарственного средства. [25] [26] [27]
Преимущества, проблемы и ограничения
Основное преимущество MSI для изучения местоположения и распределения молекул в ткани заключается в том, что этот анализ может обеспечить либо большую избирательность, либо больше информации, либо большую точность, чем другие. Более того, этот инструмент требует меньше затрат времени и ресурсов для получения аналогичных результатов. [16] В таблице ниже показано сравнение преимуществ и недостатков некоторых доступных методов, в том числе MSI, в сопоставлении с анализом распределения лекарств. [4]
Методология | Ответ на вопрос | Преимущества | Недостатки |
---|---|---|---|
Авторадиография | Где и сколько радиоактивности | Очень высокое пространственное разрешение; надежное количественное определение | Ex vivo; требуется радиоактивно меченый препарат; не отличает препарат от метаболитов. |
Иммуногистохимия | Где | Короткое время обработки; легкая интерпретация; недорогой | Ex vivo; требует антител, которые различаются по чувствительности и специфичности; определение трудностей; порог обнаружения; отсутствие стандартной системы подсчета очков |
Флуоресценция | Где | Возможно in vivo; разумная стоимость | Не количественный; плохое разрешение; автофлуоресцентная интерференция |
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) | Где, что и активность | Возможно in vivo; хорошее разрешение; может быть подключен к рентгеновской КТ, гамма-камере | Дорого; короткоживущие изотопы; нужен циклотрон для производства изотопов |
Когерентный антистоксов Рамановское рассеяние микроскопия (CARS) | Где и что | Без этикеток; субклеточное пространственное разрешение | Не количественный; плохая селективность; высокий фоновый шум |
Электрохимический атомный силовая микроскопия (АСМ) | Где и что | Изображение без этикеток; высокое разрешение | Не количественный; плохая воспроизводимость; высокий фон |
MSI | Где и что | Мультиплекс; изображения без этикеток; хорошее пространственное разрешение | Полуколичественный; эффекты подавления ионов; комплексный анализ |
Заметки
- ^ Для сравнения, 1 куб.см углерода (алмаза) содержит около 1,8 x 10 23 атомов. 10 12 до 10 16 соответствует 6 частей на триллион (п.п.) до 60 частей на миллиард (частеймиллиард).
- ^ чувствительность зависит от элемента (или молекулы), а также от природы анализируемой поверхности и условий анализа.
дальнейшее чтение
«Визуализация следов металлов в биологических системах», стр. 81-134 в «Металлы, микробы и минералы: биогеохимическая сторона жизни» (2021), стр. Xiv + 341. Авторы Yu, Jyao; Гаранхедкар, Шефали; Набатилан, Ариэль; Фарни, Кристофер; Вальтер де Грюйтер, Берлин. Редакторы Кронек, Питер М.Х. и Соса Торрес, Марта. DOI 10.1515 / 9783110589771-004
Рекомендации
- ^ Монро Е, Annangudi S, Хэтчер N, Gutstein Н, Рубахин S, Sweedler J (2008). «Визуализация спинного мозга SIMS и MADLI MS» . Протеомика . 8 (18): 3746–3754. DOI : 10.1002 / pmic.200800127 . PMC 2706659 . PMID 18712768 .
- ^ Ронер Т., Стааб Д., Стоекли М. (2005). «MALDI масс-спектрометрическая визуализация срезов биологических тканей». Механизмы старения и развития . 126 (1): 177–185. DOI : 10.1016 / j.mad.2004.09.032 . PMID 15610777 .
- ^ а б в г Макдоннелл Л.А., Херен Р.М. (2007). «Визуализирующая масс-спектрометрия». Обзоры масс-спектрометрии . 26 (4): 606–43. Bibcode : 2007MSRv ... 26..606M . DOI : 10.1002 / mas.20124 . ЛВП : 1874/26394 . PMID 17471576 .
- ^ а б в Cobice, DF; Гудвин, RJA; Андрен, ЧП; Нильссон, А; Mackay, CL; Эндрю, Р. (2015-07-01). «Взгляд на технологии будущего: получение изображений масс-спектрометрии как инструмент в исследованиях и разработках лекарственных средств» . Британский журнал фармакологии . 172 (13): 3266–3283. DOI : 10.1111 / bph.13135 . ISSN 1476-5381 . PMC 4500365 . PMID 25766375 .
- ^ а б Адди, Рубен Д .; Баллафф, Бенджамин; Бови, Джудит ВМГ; Морро, Ганс; Макдоннелл, Лиам А. (2015). «Текущее состояние и будущие задачи масс-спектрометрической визуализации для клинических исследований». Аналитическая химия . 87 (13): 6426–6433. DOI : 10.1021 / acs.analchem.5b00416 . PMID 25803124 .
- ^ а б в McDonnell, Liam A .; Херен, Рон Массачусетс (2007-07-01). «Визуализирующая масс-спектрометрия». Обзоры масс-спектрометрии . 26 (4): 606–643. Bibcode : 2007MSRv ... 26..606M . DOI : 10.1002 / mas.20124 . ЛВП : 1874/26394 . ISSN 1098-2787 . PMID 17471576 .
- ^ Амстальден Ван Хов Э, Смит Д., Хеерен Р. (2010). «Краткий обзор изображений масс-спектрометрии». Журнал хроматографии A . 1217 (25): 3946–3954. DOI : 10.1016 / j.chroma.2010.01.033 . PMID 20223463 .
- ^ Пеннер-Хан, Джеймс Э. (2013). «Глава 2. Технологии обнаружения металлов в одиночных ячейках. Раздел 2.1, Масс-спектрометрия вторичных ионов». В Банчи, Лючия (ред.). Металломика и клетка . Ионы металлов в науках о жизни. 12 . Springer. С. 15–40. DOI : 10.1007 / 978-94-007-5561-1_2 . ISBN 978-94-007-5560-4. PMID 23595669 .электронная книга ISBN 978-94-007-5561-1ISSN 1559-0836 электронный- ISSN 1868-0402
- ^ Б с д е е г ч Бодзон-Кулаковская, Анна; Судер, Петр (01.01.2016). «Масс-спектрометрия с визуализацией: приборы, приложения и комбинация с другими методами визуализации». Обзоры масс-спектрометрии . 35 (1): 147–169. Bibcode : 2016MSRv ... 35..147B . DOI : 10.1002 / mas.21468 . ISSN 1098-2787 . PMID 25962625 .
- ^ Чабала Дж., Сони К., Ли Дж., Гавлиров К., Леви-Сетти Р. (1995). «Химическая визуализация высокого разрешения со сканирующим ионным зондом SIMS». Международный журнал масс-спектрометрии и ионных процессов . 143 : 191–212. Bibcode : 1995IJMSI.143..191C . DOI : 10.1016 / 0168-1176 (94) 04119-R .
- ^ Анджело, Майкл; Бендалл, Шон С; Финк, Рэйчел; Хейл, Мэтью Б; Хицман, Чак; Боровский, Александр Д; Левенсон, Ричард М; Лоу, Джон Б; Лю, Скотт Д.; Чжао, Шучунь; Наткунам, Ясодха; Нолан, Гарри П. (2014). «Мультиплексная ионно-лучевая визуализация опухолей груди человека» . Природная медицина . 20 (4): 436–442. DOI : 10.1038 / nm.3488 . ISSN 1078-8956 . PMC 4110905 . PMID 24584119 .
- ^ Delcorte A, Befahy S, Poleunis C, Troosters M, Bertrand P. "Улучшение адгезии металла к кремниевым пленкам: исследование ToF-SIMS". Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ Пауэрс, Томас У .; Neely, Benjamin A .; Шао, Юань; Тан, Хуэйюань; Troyer, Dean A .; Mehta, Anand S .; Хааб, Брайан Б.; Дрейк, Ричард Р. (2014). «MALDI Imaging Mass Spectrometry Profiling N-Glycans in Formalin-fixed Parafin Embedded Clinical Tissue Blocks and Tissue Microarrays» . PLoS ONE . 9 (9): e106255. Bibcode : 2014PLoSO ... 9j6255P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0106255 . ISSN 1932-6203 . PMC 4153616 . PMID 25184632 .
- ^ Чауран П., Норрис Дж. Л., Корнетт Д. С., Мобли Дж. А., Каприоли Р. М. (2006). «Новые разработки в профилировании и визуализации белков из срезов тканей с помощью масс-спектрометрии MALDI». J. Proteome Res . 5 (11): 2889–900. DOI : 10.1021 / pr060346u . PMID 17081040 .
- ^ Патель, Экта (1 января 2015 г.). «Визуализация MALDI-MS для изучения фармакодинамики и токсикодинамики тканей». Биоанализ . 7 (1): 91–101. DOI : 10.4155 / bio.14.280 . PMID 25558938 .
- ^ а б Нильссон, Анна; Гудвин, Ричард JA; Шариатгорджи, Мохаммадреза; Валлианату, Феодосия; Уэбборн, Питер JH; Андрен, Пер Э. (03.02.2015). «Масс-спектрометрическая визуализация в разработке лекарств». Аналитическая химия . 87 (3): 1437–1455. DOI : 10.1021 / ac504734s . ISSN 0003-2700 . PMID 25526173 .
- ^ Шрамм, Торстен; Эстер, Зоэ; Клинкерт, Иво; Оба, Жан-Пьер; Херен, Рон М.А.; Брюнель, Ален; Лапревот, Оливье; Десбенуа, Николя; Робб, Мари-Франс; Стоекли, Маркус; Шпенглер, Бернхард (30 августа 2012 г.). «imzML - общий формат данных для гибкого обмена и обработки данных изображений масс-спектрометрии» . Журнал протеомики . 75 (16): 5106–5110. DOI : 10.1016 / j.jprot.2012.07.026 . ISSN 1876-7737 . PMID 22842151 .
- ^ А. Ремпп; Т. Шрамм; А. Хестер; И. Клинкерт; JP Оба; RMA Heeren; М. Стоекли; Б. Шпенглер (2011). «Глава imzML: Язык разметки для масс-спектрометрии изображений: общий формат данных для построения изображений масс-спектрометрии в интеллектуальном анализе данных в протеомике: от стандартов к приложениям». Методы молекулярной биологии, Humana Press, Нью-Йорк . 696 . С. 205–224.
- ^ Klinkert, I .; Чухтай, К .; Эллис, SR; Херен, RMA (2014). «Методы исследования и визуализации данных с полным разрешением для больших массивов данных масс-спектрометрии 2D и 3D». Международный журнал масс-спектрометрии . 362 : 40–47. Bibcode : 2014IJMSp.362 ... 40K . DOI : 10.1016 / j.ijms.2013.12.012 .
- ^ Robichaud, G .; Гаррард, КП; Barry, JA; Муддиман, округ Колумбия (2013). «MSiReader: интерфейс с открытым исходным кодом для просмотра и анализа файлов изображений MS с высокой разрешающей способностью на платформе Matlab» . Журнал Американского общества масс-спектрометрии . 24 (5): 718–721. Bibcode : 2013JASMS..24..718R . DOI : 10.1007 / s13361-013-0607-Z . PMC 3693088 . PMID 23536269 .
- ^ Гонка, AM; Палмер, AD; Декстер, А .; Стивен, RT; Стили, IB; Банч, Дж. (2016). «SpectralAnalysis: программа для масс» (PDF) . Аналитическая химия . 88 (19): 9451–9458. DOI : 10.1021 / acs.analchem.6b01643 . PMID 27558772 .
- ^ Гамбоа-Бесерра, Роберто; Рамирес-Чавес, Энрике; Молина-Торрес, Хорхе; Винклер, Роберт (2015-07-01). «Скрипты MSI.R раскрывают свойства летучих и полулетучих веществ в низкотемпературной плазменной масс-спектрометрии (LTP-MSI) чили (Capsicum annuum)». Аналитическая и биоаналитическая химия . 407 (19): 5673–5684. DOI : 10.1007 / s00216-015-8744-9 . PMID 26007697 .
- ^ Бемис, Кайл Д .; Гарри, апрель; Eberlin, Livia S .; Феррейра, Кристина; ван де Вен, Стефани М .; Маллик, Параг; Столовиц, Марк; Витек, Ольга (15.03.2015). « Cardinal : пакет R для статистического анализа экспериментов по визуализации на основе масс-спектрометрии» . Биоинформатика . 31 (14): 2418–2420. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btv146 . PMC 4495298 . PMID 25777525 .
- ^ Английский, Паоло; Коррейя, Гонсало; Такац, Золтан; Николсон, Джереми К .; Глен, Роберт С. (2018). «СПУТНИК: пакет R для фильтрации пространственно связанных пиков в данных масс-спектрометрии» . Биоинформатика . 35 (1): 178–180. DOI : 10.1093 / биоинформатики / bty622 . PMC 6298046 . PMID 30010780 .
- ^ Swales, Джон Дж .; Хамм, Грегори; Clench, Malcolm R .; Гудвин, Ричард Дж. А. (март 2019 г.). «Масс-спектрометрическая визуализация и ее применение в фармацевтических исследованиях и разработках: краткий обзор». Международный журнал масс-спектрометрии . 437 : 99–112. DOI : 10.1016 / j.ijms.2018.02.007 . ISSN 1387-3806 .
- ^ Адди, Рубен Д .; Баллафф, Бенджамин; Бови, Джудит ВМГ; Морро, Ганс; Макдоннелл, Лиам А. (07.07.2015). «Текущее состояние и будущие задачи масс-спектрометрической визуализации для клинических исследований». Аналитическая химия . 87 (13): 6426–6433. DOI : 10.1021 / acs.analchem.5b00416 . ISSN 0003-2700 . PMID 25803124 .
- ^ Айхлер, Микаэла; Вальх, Аксель (апрель 2015 г.). «MALDI Imaging масс-спектрометрия: современные рубежи и перспективы в исследованиях и практике патологии» . Лабораторные исследования . 95 (4): 422–431. DOI : 10.1038 / labinvest.2014.156 . ISSN 1530-0307 . PMID 25621874 .