Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Темы фармакодинамики

Фармакодинамика ( ФД ) - это изучение биохимических и физиологических эффектов лекарств (особенно фармацевтических препаратов ). Эффекты могут включать те, которые проявляются у животных (включая людей), микроорганизмов или комбинаций организмов (например, инфекции ).

Фармакодинамика и фармакокинетика являются основными разделами фармакологии , являясь темой биологии, заинтересованной в изучении взаимодействий между эндогенными и экзогенными химическими веществами с живыми организмами.

В частности, фармакодинамика - это изучение того, как лекарство влияет на организм, тогда как фармакокинетика - это изучение того, как организм влияет на лекарство. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты . Фармакодинамика иногда сокращается как PD, а фармакокинетика - как PK, особенно в комбинированных справочниках (например, когда речь идет о моделях PK / PD ).

В фармакодинамике особое внимание уделяется зависимостям "доза-реакция" , то есть отношениям между концентрацией лекарства и эффектом. [1] Одним из наиболее распространенных примеров является взаимодействие лекарственного средства с рецептором, моделируемое

где L , R и LR представляют концентрации лиганда (лекарственного средства), рецептора и комплекса лиганд-рецептор, соответственно. Это уравнение представляет собой упрощенную модель динамики реакции, которую можно математически изучить с помощью таких инструментов, как карты свободной энергии .

Определение ИЮПАК
Фармакодинамика : изучение фармакологического воздействия на живые системы, включая реакции с компонентами клетки и связывание с ними, а также биохимические и физиологические последствия этих действий. [2]

Воздействие на тело [ править ]

Большинство препаратов либо

  1. имитировать или подавлять нормальные физиологические / биохимические процессы или подавлять патологические процессы у животных или
  2. подавляют жизненные процессы эндо- или эктопаразитов и микробных организмов.

Существует 7 основных действий препарата: [3]

  • стимулирующее действие за счет прямого агонизма рецепторов и последующих эффектов
  • угнетающее действие за счет прямого агонизма рецепторов и последующих эффектов (например: обратный агонист )
  • блокирующее / антагонистическое действие (как и у молчаливых антагонистов ), препарат связывает рецептор, но не активирует его
  • стабилизирующее действие, препарат, по-видимому, не действует ни как стимулятор, ни как депрессант (например: некоторые препараты обладают рецепторной активностью, которая позволяет им стабилизировать общую активацию рецепторов, например, бупренорфин у опиоидозависимых лиц или арипипразол у шизофрении, все в зависимости от дозы и получатель)
  • обмен / замена веществ или их накопление для формирования резерва (например: хранение гликогена )
  • прямая полезная химическая реакция, например, улавливание свободных радикалов
  • прямая вредная химическая реакция, которая может привести к повреждению или разрушению клеток в результате вызванного токсического или летального повреждения ( цитотоксичность или раздражение )
Некоторые молекулярные механизмы фармакологических агентов

Желаемая деятельность [ править ]

Желаемая активность лекарственного средства в основном обусловлена ​​успешным нацеливанием на одно из следующего:

  • Нарушение клеточной мембраны
  • Химическая реакция с последующими эффектами
  • Взаимодействие с ферментными белками
  • Взаимодействие со структурными белками
  • Взаимодействие с белками- носителями
  • Взаимодействие с ионными каналами
  • Связывание лиганда с рецепторами :
    • Рецепторы гормонов
    • Рецепторы нейромодулятора
    • Рецепторы нейротрансмиттеров

Когда-то считалось, что общие анестетики действуют, разрушая нервные мембраны, тем самым изменяя приток Na + . Антациды и хелатирующие агенты химически соединяются в организме. Связывание фермент-субстрат - это способ изменить производство или метаболизм ключевых эндогенных химических веществ, например, аспирин необратимо ингибирует фермент простагландин-синтетазу (циклооксигеназу), тем самым предотвращая воспалительную реакцию. Колхицин , лекарство от подагры, нарушает функцию структурного белка тубулина , тогда как дигиталиспрепарат, который до сих пор используется при сердечной недостаточности, подавляет активность молекулы-носителя, Na-K-ATPase, насоса . Самый широкий класс лекарств действует как лиганды, которые связываются с рецепторами, определяющими клеточные эффекты. При связывании лекарственного средства рецепторы могут вызывать свое нормальное действие (агонист), блокированное действие (антагонист) или даже действие, противоположное нормальному (обратный агонист).

В принципе, фармаколог должен стремиться к целевой концентрации препарата в плазме для желаемого уровня ответа. На самом деле существует множество факторов, влияющих на эту цель. Фармакокинетические факторы определяют пиковые концентрации, и концентрации не могут поддерживаться с абсолютным постоянством из-за метаболического распада и экскреторного клиренса. Могут существовать генетические факторы, которые изменяют метаболизм или действие самого лекарства, и непосредственное состояние пациента также может влиять на указанную дозировку.

Нежелательные эффекты [ править ]

К нежелательным эффектам лекарства можно отнести:

  • Повышенная вероятность мутации клеток ( канцерогенная активность)
  • Множество одновременных действий, которые могут быть вредными
  • Взаимодействие (аддитивное, мультипликативное или метаболическое)
  • Индуцированное физиологическое повреждение или аномальные хронические состояния

Терапевтическое окно [ править ]

Основная статья: Лечебное окно

Терапевтическое окно - это количество лекарства между количеством, которое дает эффект ( эффективная доза ), и количеством, которое дает больше побочных эффектов, чем желаемые эффекты. Например, лекарство с небольшим фармацевтическим окном необходимо вводить с осторожностью и контролем, например, путем частого измерения концентрации лекарства в крови, поскольку оно легко теряет действие или дает побочные эффекты.

Продолжительность действия [ править ]

Продолжительность действия препарата является продолжительность времени , что особенно препарат эффективен. [4] Продолжительность действия зависит от нескольких параметров, включая период полужизни в плазме , время достижения равновесия между компартментами плазмы и мишени, а также скорость отклонения лекарства от его биологической мишени . [5]

Привязка и эффект рецептора [ править ]

Связывание лигандов (лекарств) с рецепторами регулируется законом действия масс, который связывает крупномасштабный статус со скоростью многочисленных молекулярных процессов. Скорости образования и разрушения можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Константа равновесной диссоциации определяется как:

                     

где L = лиганд, R = рецептор, квадратные скобки [] обозначают концентрацию. Доля связанных рецепторов составляет

Где - доля рецептора, связанная лигандом.

Это выражение представляет собой один из способов рассмотрения действия лекарственного средства, при котором реакция связана с долей связанных рецепторов (см .: уравнение Хилла ). Доля связанных рецепторов известна как занятость. Взаимосвязь между занятостью и фармакологической реакцией обычно нелинейна. Это объясняет так называемый феномен рецепторного резерва, т.е. концентрация, вызывающая 50% -ное заполнение, обычно выше, чем концентрация, вызывающая 50% максимального отклика. Точнее, рецепторный резерв относится к феномену, при котором стимуляция только части всей популяции рецепторов, по-видимому, вызывает максимальный эффект, достижимый в конкретной ткани.

Самая простая интерпретация резерва рецепторов состоит в том, что это модель, которая утверждает, что на поверхности клетки имеется больше рецепторов, чем необходимо для полного эффекта. При более сложном подходе резерв рецепторов является интегративной мерой способности агониста вызывать ответ (в некоторых моделях рецепторов это называется внутренней эффективностью или внутренней активностью ) и способности соответствующего рецептора к усилению сигнала (и его последующей передачи сигналов). пути). Таким образом, наличие (и величина) резерва рецепторов зависит от агониста ( эффективность), ткань (способность к усилению сигнала) и измеренный эффект (активируются пути, вызывающие усиление сигнала). Поскольку резерв рецепторов очень чувствителен к внутренней эффективности агонистов, он обычно определяется только для полных (высокоэффективных) агонистов. [6] [7] [8]

Часто реакция определяется как функция log [ L ], чтобы учесть много порядков величины концентрации. Однако не существует биологической или физической теории, связывающей эффекты с логарифмом концентрации. Это просто удобно для построения графиков. Полезно отметить, что 50% рецепторов связываются, когда [ L ] = K d .

Показанный график представляет собой ответную реакцию для двух гипотетических агонистов рецепторов, построенную в виде полулогарифмического графика. Кривая слева представляет более высокую активность (стрелка активности не указывает направление увеличения), поскольку для данного ответа необходимы более низкие концентрации. Эффект усиливается в зависимости от концентрации.

Многоклеточная фармакодинамика [ править ]

Концепция фармакодинамики была расширена за счет включения многоклеточной фармакодинамики (MCPD). MCPD - это исследование статических и динамических свойств и взаимосвязей между набором лекарств и динамической и разнообразной многоклеточной четырехмерной организацией. Это исследование действия лекарства на минимальную многоклеточную систему (mMCS), как in vivo, так и in silico . Сетевая многоклеточная фармакодинамика (Net-MCPD) дополнительно расширяет концепцию MCPD для моделирования регуляторных геномных сетей вместе с путями передачи сигнала как части комплекса взаимодействующих компонентов в клетке. [9]

Токсикодинамика [ править ]

Основная статья: Токсикодинамика

Фармакокинетика и фармакодинамика в области экотоксикологии называются токсикокинетикой и токсикодинамикой . Здесь основное внимание уделяется токсическому воздействию на широкий круг организмов. Соответствующие модели называются токсикокинетико-токсикодинамическими моделями. [10]

См. Также [ править ]

  • Механизм действия
  • Отношение доза-реакция
  • Фармакокинетика
  • ADME
  • Антимикробная фармакодинамика
  • Фармацевтическая компания
  • Регресс Шильда

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). «Принципы фармакодинамики и их применение в ветеринарной фармакологии». J. Vet. Pharmacol. Ther . 27 (6): 397–414. DOI : 10.1111 / j.1365-2885.2004.00620.x . PMID  15601436 .
  2. ^ Duffus, J. (1 января 1993). «Глоссарий терминов, используемых в токсикологии для химиков (Рекомендации IUPAC 1993 г.)» . Чистая и прикладная химия . 65 (9): 2003–2122. DOI : 10,1351 / pac199365092003 .
  3. ^ «Введение в фармакологию» . PsychDB .
  4. ^ Каррузерс SG (февраль 1980). «Продолжительность действия препарата». Являюсь. Fam. Врач . 21 (2): 119–26. PMID 7352385 . 
  5. ^ Воклен G, Чарлтон SJ (октябрь 2010). «Длительное связывание с мишенью и повторное связывание как механизмы продления действия лекарственного средства in vivo» . Br. J. Pharmacol . 161 (3): 488–508. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00936.x . PMC 2990149 . PMID 20880390 .  
  6. ^ Ruffolo RR Jr (декабрь 1982). «Обзор важных концепций теории рецепторов». J. Auton. Pharmacol . 2 (4): 277–295. DOI : 10.1111 / j.1474-8673.1982.tb00520.x . PMID 7161296 . 
  7. ^ Дхалла А.К., Shryock JC, Shreeniwas R, Belardinelli L (2003). «Фармакология и терапевтическое применение лигандов аденозиновых рецепторов A1». Curr. Вершина. Med. Chem . 3 (4): 369–385. DOI : 10.2174 / 1568026033392246 . PMID 12570756 . 
  8. ^ Gesztelyi R, Kiss Z, Wachal Z, Juhasz B, Bombicz M, Csepanyi E, Pak K, Zsuga J, Papp C, Galajda Z, Branzaniuc K, Porszasz R, Szentmiklosi AJ, Tosaki A (2013). «Преодолимое действие FSCPX, необратимого антагониста рецептора A (1) аденозина, на отрицательное инотропное действие полных агонистов рецептора A (1) аденозина в изолированном левом предсердии морской свинки». Arch. Pharm. Res . 36 (3): 293–305. DOI : 10.1007 / s12272-013-0056-Z . PMID 23456693 . S2CID 13439779 .  
  9. ^ Чжао, Шань; Айенгар, Рави (2012). «Системная фармакология: сетевой анализ для определения многомасштабных механизмов действия лекарств» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 52 : 505–521. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-010611-134520 . ISSN 0362-1642 . PMC 3619403 . PMID 22235860 .   
  10. Перейти ↑ Li Q, Hickman M (2011). «Оценка токсикокинетики и токсикодинамики (TK / TD) для определения и прогнозирования нейротоксичности артемизининов» . Токсикология . 279 (1–3): 1–9. DOI : 10.1016 / j.tox.2010.09.005 . PMID 20863871 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Виджай. (2003) Программное обеспечение для прогнозирования дизайна и разработки лекарственных средств . Фармацевтическая разработка и регулирование 1 ((3)), 159–168.
  • Вернер, Э., Биология многоклеточных систем in silico и минимальные геномы , ДДТ, том 8, № 24, стр. 1121–1127, декабрь 2003 г. (вводит концепции MCPD и Net-MCPD)
  • Д-р Дэвид В. А. Борн, Фармакокинетический колледж и фармакодинамические ресурсы Университета штата Вашингтон .
  • Введение в фармакокинетику и фармакодинамику