Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см Ячейка памяти (значения) .

Т-клетки памяти - это подмножество Т-лимфоцитов, которые могут выполнять некоторые из тех же функций, что и В-клетки памяти . Их происхождение неясно.

Функция [ править ]

Антиген- специфические Т-клетки памяти, специфичные к вирусам или другим микробным молекулам, могут быть обнаружены как в подмножествах Т- CM, так и Т- EM . Хотя большая часть информации в настоящее время основана на наблюдениях в подмножестве цитотоксических Т-клеток ( CD8- положительных), похоже, существуют аналогичные популяции как для вспомогательных Т-клеток ( CD4- положительных), так и для цитотоксических Т-клеток. Основная функция клеток памяти - усиление иммунного ответа после реактивации этих клеток путем повторного введения в организм соответствующего патогена. Важно отметить, что эта область интенсивно изучается, и некоторая информация может быть пока недоступна.

  • T CM  : T CM лимфоциты имеют несколько общих свойств со стволовыми клетками, наиболее важным из которых является способность к самообновлению, в основном из-за высокого уровня фосфорилирования ключевого фактора транскрипции, STAT5 . Было доказано, что у мышей T CM обеспечивает более мощный иммунитет против вирусов [1] бактерий [1] и раковых клеток [2] по сравнению с T EM лимфоцитами в нескольких экспериментальных моделях.
  • T EM  : T EM и T EMRA лимфоциты в первую очередь активны как варианты CD8, таким образом, они в основном ответственны за цитотоксическое действие против патогенов. [3]
  • T RM  : Поскольку лимфоциты T RM присутствуют в течение длительных периодов времени в тканях или, что более важно, в барьерных тканях (например, в эпителии), они имеют решающее значение для быстрой реакции на нарушение барьера и ответа на любой соответствующий присутствующий патоген. Одним из механизмов, используемых T RM для ограничения патогенов, является секреция гранзима B. [4] [5]
  • T SCM  : эти лимфоциты способны к самообновлению, как и лимфоциты T CM, а также способны генерировать как субпопуляции T CM, так и T EM . [6] Присутствие этой популяции у людей в настоящее время исследуется.
  • Т. ВМ  : На данный момент единственная функция, очевидная в клетках Т- ВМ, - это выработка различных цитокинов, [7] [8], но есть предположения об их влиянии на подавление нежелательных иммунологических состояний и их использовании в лечении аутоиммунных заболеваний. [9]

Гомеостатическое обслуживание [ править ]

Клоны Т-клеток памяти, экспрессирующие определенный Т-клеточный рецептор, могут сохраняться в нашем организме десятилетиями. Поскольку Т-клетки памяти имеют более короткий период полураспада, чем наивные Т-клетки, непрерывная репликация и замена старых клеток, вероятно, вовлечены в процесс поддержания. [3] В настоящее время механизм поддержания Т-клеток памяти до конца не изучен. Активация через рецептор Т-клеток может иметь значение. [3] Обнаружено, что Т-клетки памяти могут иногда реагировать на новые антигены, что может быть вызвано внутренним разнообразием и широтой мишеней связывания рецепторов Т-клеток. [3] Эти Т-клетки могут перекрестно реагировать на антигены окружающей среды или резидентные антигены в нашем организме (например, бактерии в кишечнике) и размножаться. Эти события помогут поддерживать популяцию Т-клеток памяти.[3] Механизм перекрестной реактивности может быть важен для Т-клеток памяти в тканях слизистой оболочки, поскольку эти участки имеют более высокую плотность антигена. [3] Для тех, кто находится в крови, костном мозге, лимфоидных тканях и селезенке,более важныгомеостатические цитокины (включая IL-17 и IL-15 ) илипередача сигналов главного комплекса гистосовместимости II (MHCII). [3]

Обзор за все время [ править ]

Т-клетки памяти претерпевают разные изменения и играют разные роли на разных этапах жизни человека. При рождении и в раннем детстве Т-клетки периферической крови в основном являются наивными Т-клетками. [10] Благодаря частому воздействию антигена, популяция Т-клеток памяти накапливается. Это этап генерации памяти, который длится от рождения до 20-25 лет, когда наша иммунная система сталкивается с наибольшим количеством новых антигенов. [3] [10] На следующей стадии гомеостаза памяти количество Т-клеток памяти стабилизируется за счет поддержания гомеостаза. [10] На этом этапе иммунный ответ больше смещается в сторону поддержания гомеостаза, поскольку обнаруживается мало новых антигенов. [10]На этом этапе также становится важным наблюдение за опухолью. [10] На более поздних этапах жизни, около 65-70 лет, иммунологическая стадия наступает, на какой стадию иммунной дисрегуляция, наблюдаются снижение функциональности Т - клеток и повышенная восприимчивость к патогенам. [3] [10]

Споры о происхождении [ править ]

Модель On-Off-On:
1. После того, как наивная Т-клетка (N) встречает антиген, она активируется и начинает пролиферировать ( делиться ) на множество клонов или дочерних клеток.
2. Некоторые из клонов Т-клеток будут дифференцироваться в эффекторные Т-клетки (Е), которые будут выполнять функцию этой клетки (например, продуцировать цитокины в случае хелперных Т-клеток или вызывать уничтожение клеток в случае цитотоксических Т-клеток ).
3. Некоторые из клеток будут формировать Т-клетки памяти (M), которые будут выживать в неактивном состоянии в организме хозяина в течение длительного периода времени, пока они снова не встретятся с тем же антигеном и не активируются.

По состоянию на апрель 2020 года родственная связь между эффекторными Т-клетками и Т-клетками памяти неясна. [11] [12] [13] Существуют две конкурирующие модели. Одна называется моделью On-Off-On. [12] Когда наивные Т-клетки активируются связыванием Т-клеточного рецептора (TCR) с антигеном и его нижележащим сигнальным путем, они активно пролиферируют и образуют большой клон эффекторных клеток. Эффекторные клетки подвергаются активной секреции цитокинов и другой эффекторной активности. [11] После клиренса антигена некоторые из этих эффекторных клеток образуют Т-клетки памяти либо случайным образом, либо выбираются на основе их превосходной специфичности. [11]Эти клетки перейдут от активной эффекторной роли к состоянию, более сходному с наивными Т-клетками, и снова будут «включены» при следующем воздействии антигена. [13] Эта модель предсказывает, что эффекторные Т-клетки могут переходить в Т-клетки памяти и выживать, сохраняя способность к пролиферации. [11] Он также предсказывает, что определенный профиль экспрессии генов будет следовать паттерну включения-выключения во время наивной, эффекторной стадий и стадий памяти. [13] Доказательства, подтверждающие эту модель, включают обнаружение генов, связанных с выживанием и хоумингом, которые следуют паттерну экспрессии «включено-выключено», включая альфа-рецептор интерлейкина-7 (IL-7Rα), Bcl-2, CD26L и другие. [13]

Модель дифференцировки развития:
в этой модели Т-клетки памяти генерируют эффекторные Т-клетки, а не наоборот.

Другая модель - это модель дифференциации развития. [12] Эта модель утверждает, что эффекторные клетки, продуцируемые высокоактивированными наивными Т-клетками, все будут подвергаться апоптозу после клиренса антигена. [11] Т-клетки памяти вместо этого продуцируются наивными Т-клетками, которые активируются, но никогда не попадают в полную силу на эффекторную стадию. [11]Потомство Т-клеток памяти не активируется полностью, потому что они не так специфичны к антигену, как расширяющиеся эффекторные Т-клетки. Исследования, посвященные истории деления клеток, показали, что длина теломер и активность теломеразы были уменьшены в эффекторных Т-клетках по сравнению с Т-клетками памяти, что позволяет предположить, что Т-клетки памяти не претерпевают такого большого клеточного деления, как эффекторные Т-клетки, что несовместимо с модель On-Off-On. [11] Повторяющаяся или хроническая антигенная стимуляция Т-клеток, как ВИЧ-инфекция , может вызвать усиление эффекторных функций, но ухудшить память. [12] Было также обнаружено, что сильно пролиферирующие Т-клетки с большей вероятностью будут генерировать короткоживущие эффекторные клетки, тогда как минимально пролиферированные Т-клетки будут формировать более долгоживущие клетки.[11]

Эпигенетические модификации [ править ]

Эпигенетические модификации участвуют в замене наивных Т-клеток. [14] Например, в CD4 + Т-клетках памяти положительные модификации гистонов маркируют ключевые гены цитокинов , которые активируются во время вторичного иммунного ответа, включая IFNγ , IL4 и IL17A . [14] Некоторые из этих модификаций сохранялись после клиренса антигена, создавая эпигенетическую память, которая позволяет более быструю активацию при повторной встрече с антигеном. [14] Для CD8 + Т-клеток памяти некоторые эффекторные гены, такие как IFNγ, не будут экспрессироваться, но они транскрипционно готовы к быстрой экспрессии при активации. [14] Кроме того, усиление экспрессии некоторых генов также зависит от силы исходной передачи сигналов TCR для потомства Т-клеток памяти, что коррелирует с активацией регуляторного элемента, который напрямую изменяет уровень экспрессии гена. [14]

Субпопуляции [ править ]

Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторному, либо к подтипу центральной памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности (см. Ниже). [15] Впоследствии были обнаружены многочисленные дополнительные популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в ткани Т-клетки памяти (Т- RM ), стволовые Т- клетки памяти SCM и Т-клетки виртуальной памяти . Единственная объединяющая тема для всех подтипов Т-клеток памяти заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро увеличиваться до большого количества эффекторных Т-клеток при повторном воздействии на их родственный антиген. Посредством этого механизма они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов. Т-клетки памяти могут быть CD4 + илиCD8 + и обычно экспрессируют CD45RO и в то же время не содержат CD45RA. [16]

Подтипы Т-клеток памяти [ править ]

  • Т-клетки центральной памяти (Т- СМ- клетки) экспрессируют CD45RO, рецептор хемокинов СС типа 7 (CCR7) и L-селектин (CD62L). Т-клетки центральной памяти также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эта субпопуляция памяти обычно находится в лимфатических узлах и периферическом кровообращении.
  • Эффекторные Т-клетки памяти (Т- ЕМ- клетки) экспрессируют CD45RO, но не обладают экспрессией CCR7 и L-селектина . Они также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эти Т-клетки памяти лишены рецепторов, возвращающих к лимфатическим узлам, и поэтому находятся в периферическом кровообращении и тканях. [17] T EMRA обозначает терминально дифференцированные эффекторные клетки памяти, повторно экспрессирующие CD45RA, который является маркером, обычно обнаруживаемым на наивных Т-клетках. [18]
  • Резидентные Т-клетки памяти (T RM ) занимают ткани (кожу, легкие, желудочно-кишечный тракт и т. Д.) Без рециркуляции. Некоторые маркеры клеточной поверхности, которые были связаны с T RM, - это CD69 и интегрин αeβ7 (CD103). [19] Однако стоит отметить, что Т- РМ- клетки, обнаруженные в разных тканях, экспрессируют разные наборы маркеров клеточной поверхности. [19] В то время как CD103 + Т- РМ- клетки ограниченно локализованы в эпителиальных и нервных тканях, Т- РМ- клетки, локализованные в слюнных железах, поджелудочной железе и женских репродуктивных трактах мышей, не экспрессируют ни CD69, ни CD103. [19] [20] Т РМСчитается, что клетки играют важную роль в защитном иммунитете против патогенов. [5] [21] Исследования также подтвердили двойную роль Т- РМ- клеток в защите и регуляции. [10] По сравнению с ТМ- клетками, Т- РМ- клетки секретируют более высокие уровни цитокинов, связанных с защитным иммунитетом, и экспрессируют более низкие уровни маркера пролиферации Ki67. [10] Было высказано предположение, что эти характеристики могут помочь в долгосрочном поддержании Т- РМ- клеток, а также в поддержании баланса между быстрым ответом на инвазию антигена и предотвращением ненужного повреждения тканей. [10] Дисфункциональный T RMклетки вовлечены в аутоиммунные заболевания, такие как псориаз , ревматоидный артрит , воспалительное заболевание кишечника . [21] Специфическими для Т- RM лимфоцитов являются гены, участвующие в метаболизме липидов , они очень активны, примерно в 20-30 раз более активны, чем в других типах Т-клеток. [21]
  • Т-клетки виртуальной памяти (T VM ) отличаются от других подмножеств памяти тем, что они не возникают после сильного события клональной экспансии. Таким образом, хотя эта популяция в целом многочисленна в периферическом кровообращении, отдельные клоны Т-клеток виртуальной памяти располагаются на относительно низких частотах. Одна из теорий заключается в том, что гомеостатическая пролиферация дает начало этой популяции Т-клеток. Хотя Т-клетки виртуальной памяти CD8 были описаны первыми [22], теперь известно, что клетки виртуальной памяти CD4 также существуют. [23]

Было предложено множество других субпопуляций Т-клеток памяти. Исследователи изучили стволовые клетки памяти T SCM . Подобно наивным Т-клеткам, Т- клетки SCM представляют собой CD45RO-, CCR7 +, CD45RA +, CD62L + ( L-селектин ), CD27 +, CD28 + и IL-7Rα +, но они также экспрессируют большие количества CD95, IL-2Rβ, CXCR3 и LFA. -1, и показывают многочисленные функциональные признаки, характерные для ячеек памяти. [6]


Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Уэрри EJ, Teichgräber V, Becker TC, Masopust D, Kaech SM, Antia R, et al. (Март 2003 г.). «Родословная взаимосвязь и защитный иммунитет субпопуляций Т-лимфоцитов CD8». Иммунология природы . 4 (3): 225–34. DOI : 10.1038 / ni889 . PMID  12563257 .
  2. ^ Klebanoff CA, Gattinoni L, Torabi-Parizi P, Kerstann K, Cardones AR, Finkelstein SE и др. (Июль 2005 г.). «Самостоятельные / опухолевые CD8 + Т-клетки с центральной памятью обеспечивают превосходный противоопухолевый иммунитет по сравнению с эффекторными Т-клетками памяти» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (27): 9571–6. Bibcode : 2005PNAS..102.9571K . DOI : 10.1073 / pnas.0503726102 . PMC 1172264 . PMID 15980149 .  
  3. ^ a b c d e f g h i Фарбер Д.Л., Юданин Н.А., Restifo NP (январь 2014 г.). «Человеческие Т-клетки памяти: генерация, компартментализация и гомеостаз» . Обзоры природы. Иммунология . 14 (1): 24–35. DOI : 10.1038 / nri3567 . PMC 4032067 . PMID 24336101 .  
  4. ^ Джебхардт T, Wakim LM, Eidsmo L, Reading PC, Хит WR, Carbone FR (май 2009). «Т-клетки памяти в нелимфоидной ткани, которые обеспечивают повышенный местный иммунитет во время заражения вирусом простого герпеса». Иммунология природы . 10 (5): 524–30. DOI : 10.1038 / ni.1718 . PMID 19305395 . 
  5. ^ a b Шин Х, Ивасаки А (сентябрь 2013 г.). «Резидентные Т-клетки памяти» . Иммунологические обзоры . 255 (1): 165–81. DOI : 10.1111 / imr.12087 . PMC 3748618 . PMID 23947354 .  
  6. ^ а б Гаттинони Л., Лугли Э, Джи У, Поз Z, Паулос С.М., Куигли М.Ф. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Подмножество Т-клеток памяти человека со свойствами стволовых клеток» . Природная медицина . 17 (10): 1290–7. DOI : 10.1038 / nm.2446 . PMC 3192229 . PMID 21926977 .  
  7. ^ White JT, Cross EW, Kedl RM (июнь 2017). «+ Т-клетки: откуда они берутся и зачем они нужны» . Обзоры природы. Иммунология . 17 (6): 391–400. DOI : 10.1038 / nri.2017.34 . PMC 5569888 . PMID 28480897 .  
  8. ^ Ли JY, Гамильтон SE, Akue А.Д., Hogquist К.А., Jameson SC (август 2013). «Т-клетки CD8 виртуальной памяти обладают уникальными функциональными свойствами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (33): 13498–503. Bibcode : 2013PNAS..11013498L . DOI : 10.1073 / pnas.1307572110 . PMC 3746847 . PMID 23898211 .  
  9. ^ Дробек А., Мудра А., Мюллер Д., Хуранова М., Хоркова В., Прибикова М. и др. (Июль 2018). «Сильные гомеостатические сигналы TCR индуцируют образование самотолерантных CD8 Т-клеток виртуальной памяти» . Журнал EMBO . 37 (14). DOI : 10.15252 / embj.201798518 . PMC 6043851 . PMID 29752423 .  
  10. ^ Б с д е е г ч я Кумар BV, Connors TJ, Farber DL (февраль 2018 г. ). «Развитие человеческих Т-клеток, локализация и функции на протяжении всей жизни» . Иммунитет . 48 (2): 202–213. DOI : 10.1016 / j.immuni.2018.01.007 . PMC 5826622 . PMID 29466753 .  
  11. ^ a b c d e f g h Restifo NP, Gattinoni L (октябрь 2013 г.). «Родословная взаимосвязь эффекторных и Т-клеток памяти» . Текущее мнение в иммунологии . Специальный раздел: Системная биология и биоинформатика / Иммуногенетика и трансплантация. 25 (5): 556–63. DOI : 10.1016 / j.coi.2013.09.003 . PMC 3858177 . PMID 24148236 .  
  12. ^ a b c d Хеннинг А. Н., Ройчудхури Р., Restifo NP (май 2018 г.). «+ Дифференцировка Т-клеток» . Обзоры природы. Иммунология . 18 (5): 340–356. DOI : 10.1038 / nri.2017.146 . PMC 6327307 . PMID 29379213 .  
  13. ^ a b c d Янгблад Б., Хейл Дж. С., Ахмед Р. (июль 2013 г.). «Дифференциация памяти Т-клеток: выводы из сигнатур транскрипции и эпигенетики» . Иммунология . 139 (3): 277–84. DOI : 10.1111 / imm.12074 . PMC 3701173 . PMID 23347146 .  
  14. ^ a b c d e Шмидл С., Делахер М., Хьюн Дж., Фуерер М. (сентябрь 2018 г.). «Эпигенетические механизмы, регулирующие Т-клеточные ответы» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 142 (3): 728–743. DOI : 10.1016 / j.jaci.2018.07.014 . PMID 30195378 . 
  15. ^ Sallusto F, Lenig D, Фёрстера R, Lipp М, Lanzavecchia А (октябрь 1999 г.). «Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями». Природа . 401 (6754): 708–12. Bibcode : 1999Natur.401..708S . DOI : 10.1038 / 44385 . PMID 10537110 . 
  16. ^ Акбар Н., Терри L, Timms A, Beverley PC, Яноши G (апрель 1988). «Потеря CD45R и повышение реактивности UCHL1 - это особенность примированных Т-клеток». Журнал иммунологии . 140 (7): 2171–8. PMID 2965180 . 
  17. Перейти ↑ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (ноябрь 2005 г.). «Молекулярные сигнатуры отличают центральную память человека от субнаборов Т-клеток CD8 эффекторной памяти» . Журнал иммунологии . 175 (9): 5895–903. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.9.5895 . PMID 16237082 . 
  18. ^ Koch S, Larbi A, E Derhovanessian, Ozcelik D, E Наумова, Павелец G (июль 2008). «Многопараметрический проточный цитометрический анализ субпопуляций CD4 и CD8 Т-клеток у молодых и пожилых людей» . Иммунитет и старение . 5 (6): 6. DOI : 10,1186 / 1742-4933-5-6 . PMC 2515281 . PMID 18657274 .  
  19. ^ a b c Мюллер С.Н., Маккей Л.К. (февраль 2016 г.). «Резидентные Т-клетки памяти: местные специалисты по иммунной защите». Обзоры природы. Иммунология . 16 (2): 79–89. DOI : 10.1038 / nri.2015.3 . PMID 26688350 . 
  20. ^ Steinert EM, Schenkel JM, Fraser KA, Beura LK, Manlove LS, Igyártó BZ и др. (Май 2015 г.). «Количественная оценка CD8 Т-клеток памяти выявляет регионализацию иммунного надзора» . Cell . 161 (4): 737–49. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.03.031 . PMC 4426972 . PMID 25957682 .  
  21. ^ a b c «Исследование указывает на возможную ахиллесову пяту в ключевых клетках иммунной памяти» .
  22. ^ Ли YJ, Jameson SC, Hogquist KA (февраль 2011). «Альтернативная память в линии CD8 Т-клеток» . Тенденции в иммунологии . 32 (2): 50–6. DOI : 10.1016 / j.it.2010.12.004 . PMC 3039080 . PMID 21288770 .  
  23. ^ Марусина А.И., Оно Y, Мерлеев А.А., Шимода М., Огава Х., Ван Э.А. и др. (Февраль 2017). «+ виртуальная память: Т-клетки, не обладающие антигеном, находятся в наивных, регуляторных и Т-клеточных компартментах памяти с одинаковой частотой, что влияет на аутоиммунитет» . Журнал аутоиммунитета . 77 : 76–88. DOI : 10.1016 / j.jaut.2016.11.001 . PMC 6066671 . PMID 27894837 .