Иммунное старение - это постепенное ухудшение иммунной системы, вызванное естественным возрастом . Система адаптивного иммунитета зависит больше , чем врожденной иммунной системы . [1]
Иммунное старение включает в себя как способность хозяина реагировать на инфекции, так и развитие долговременной иммунной памяти, особенно при вакцинации . [2] Этот ассоциированный с возрастом иммунодефицит встречается повсеместно и обнаруживается как у долгоживущих, так и у короткоживущих видов в зависимости от их возраста относительно продолжительности жизни, а не хронологического времени. [3] Это считается основным фактором, способствующим увеличению частоты заболеваемости и смертности среди пожилых людей.
Иммуносенесценция не является случайным ухудшающим явлением, скорее, похоже, что она обратно повторяет эволюционный паттерн, и большинство параметров, на которые влияет иммуносенесценция, по-видимому, находятся под генетическим контролем. [4] Иммунное старение также можно иногда предполагать как результат постоянного воздействия неизбежного воздействия различных антигенов, таких как вирусы и бактерии . [5] Он также был изучен на модельном сумчатом, краснохвостом фазогале ( Phascogale calura ). [6] [7]
Обзор возрастного снижения иммунной функции
Иммунное старение - это многофакторное состояние, приводящее ко многим патологически значимым проблемам со здоровьем у пожилого населения. Некоторые из возрастных биологических изменений, которые способствуют возникновению иммунного старения, перечислены ниже:
- Гемопоэтические стволовые клетки (HSC), которые обеспечивают регулируемое пожизненное снабжение предшественниками лейкоцитов , которые, в свою очередь, способны дифференцироваться в различные специализированные иммунные клетки (включая лимфоциты , антигенпрезентирующие дендритные клетки и фагоциты ), теряют свою способность к самообновлению. . Это связано с накоплением окислительного повреждения в ДНК в результате старения и клеточная метаболическая активность [8] и укорачивание теломеров терминалов хромосом.
- Наблюдается заметное снижение общего количества фагоцитов у пожилых хозяев в сочетании с внутренним снижением их бактерицидной активности. [9] [10]
- Известно, что цитотоксичность естественных киллеров (NK) и антигенпредставляющая функция дендритных клеток с возрастом снижается. [11] [12] [13] [14] Возрастное нарушение дендритных антигенпрезентирующих клеток (APC) имеет серьезные последствия, поскольку это приводит к дефициту клеточного иммунитета и, таким образом, неспособности эффекторных Т-лимфоцитов. для модуляции адаптивного иммунного ответа (см. ниже).
- Снижение гуморального иммунитета, вызванное сокращением популяции В-клеток, продуцирующих антитела, наряду с меньшим разнообразием иммуноглобулинов и сродством . [15] [16]
С возрастом снижается как производство новых наивных лимфоцитов, так и функциональная компетентность популяций клеток памяти. Это связано с увеличением частоты и тяжести таких заболеваний, как рак , хронические воспалительные заболевания, прорывные инфекции и аутоиммунитет . [17] [18] Проблема инфекций у пожилых людей заключается в том, что они часто проявляются неспецифическими признаками и симптомами, а признаки очаговой инфекции часто отсутствуют или скрыты из-за основных хронических состояний. [3] В конечном итоге это создает проблемы в диагностике и, как следствие, лечении.
Согласно антагонистической плейотропной теории старения, помимо изменений в иммунных ответах, положительные эффекты воспаления, направленные на нейтрализацию опасных и вредных агентов в раннем возрасте и во взрослом возрасте, становятся пагубными в конце жизни в период, который в значительной степени не предусмотрен эволюцией . [19] Следует также отметить, что изменения в лимфоидном отделе не являются единственной причиной нарушения работы иммунной системы у пожилых людей. Хотя производство миелоидных клеток, кажется, не снижается с возрастом, макрофаги нарушают регуляцию в результате изменений окружающей среды. [20]
Функциональная дисрегуляция Т-клеток как биомаркер иммуносенесценции
На функциональную способность Т-клеток больше всего влияют эффекты старения. Фактически, возрастные изменения очевидны на всех стадиях развития Т-клеток, что делает их важным фактором в развитии иммунного старения. [21] После рождения, снижение функции Т-клеток начинается с прогрессивной инволюции в тимусе , который является важным органом для Т-клеточного созревания после миграции клеток - предшественников из костного мозга. Это связанное с возрастом уменьшение объема эпителия тимуса приводит к уменьшению / истощению количества тимоцитов (т.е. преждевременных Т-клеток), таким образом снижая выход периферических наивных Т-клеток. [22] [23] После созревания и циркуляции по периферической системе Т-клетки все еще претерпевают вредные возрастные изменения. Вместе с возрастной инволюцией тимуса и последующим возрастным снижением выработки тимусом новых Т-лимфоцитов, эта ситуация оставляет тело практически лишенным девственных Т-клеток, что делает его более предрасположенным к множеству инфекционных и неинфекционных заболеваний. инфекционные заболевания. [5]
К 40 годам примерно от 50% до 85% взрослых заразились цитомегаливирусом человека (HCMV), который считается основной причиной иммунного старения [1], хотя это противоречиво. [24] Несмотря на то, что в среднем 10% (и до 50%) CD4 и CD8 Т-лимфоцитов памяти HCMV-инфицированных людей могут быть CMV-специфичными, эти люди не имеют более высокого уровня смертности в результате других заболеваний. инфекции. [24]
Компоненты Т-клеток, связанные с иммуносарением, включают:
- снижение соотношения CD4 + / CD8 + [25]
- нарушение развития CD4 + Т-фолликулярных хелперов , которые специализируются на содействии созреванию периферических В-клеток и генерации продуцирующих антитела плазматических клеток и В-клеток памяти [26].
- нарушение регуляции способности передачи внутриклеточного сигнала [27]
- снижение способности продуцировать эффекторные лимфокины [28] [29] [30]
- сокращение репертуара распознавания антигенов разнообразия Т-клеточных рецепторов (TcR) [31] [32]
- цитотоксическая активность Т-клеток Natural Killer (NKT) снижается [12]
- нарушение пролиферации в ответ на антигенную стимуляцию [28] [29] [31] [32]
- накопление и клональная экспансия Т-клеток памяти и эффекторных Т-клеток [4] [29]
- препятствует иммунной защите против вирусных патогенов , особенно цитотоксическими CD8 + Т-клетками [30]
- изменения в профиле цитокинов, например, повышенное содержание провоспалительных цитокинов в среде пожилых людей [33]
Рекомендации
- ^ а б Панграцци Л., Вайнбергер Б. (2020). «Т-клетки, старение и старение». Экспериментальная геронтология . 134 : 110887. DOI : 10.1016 / j.exger.2020.110887 . PMID 32092501 . S2CID 211237913 .
- ^ Muszkat, M; Э. Гринбаум; А. Бен-Иегуда; М. Остер; E. Yeu'l; С. Хайманн; Р. Леви; Г. Фридман; З. Закай-Ронес (2003). «Местный и системный иммунный ответ у пожилых людей в домах престарелых после интраназальной или внутримышечной иммунизации инактивированной вакциной против гриппа». Вакцина . 21 (11–12): 1180–1186. DOI : 10.1016 / S0264-410X (02) 00481-4 . PMID 12559796 .
- ^ а б Ginaldi, L .; MF Loreto; MP Corsi; М. Модести; М. де Мартинис (2001). «Иммунное старение и инфекционные болезни». Микробы и инфекции . 3 (10): 851–857. DOI : 10.1016 / S1286-4579 (01) 01443-5 . PMID 11580980 .
- ^ а б Franceschi, C .; С. Валенсин; Ф. Фаньони; К. Барби; М. Бонафе (1999). «Биомаркеры иммунного старения в эволюционной перспективе: проблема гетерогенности и роль антигенной нагрузки». Экспериментальная геронтология . 34 (8): 911–921. DOI : 10.1016 / S0531-5565 (99) 00068-6 . PMID 10673145 . S2CID 32614875 .
- ^ а б Franceschi, C .; М. Бонафе; С. Валенсин (2000). «Иммунное старение человека: преобладание врожденного иммунитета, отсутствие клонотипического иммунитета и заполнение иммунологического пространства». Вакцина . 18 (16): 1717–1720. DOI : 10.1016 / S0264-410X (99) 00513-7 . PMID 10689155 .
- ^ Letendre, C .; Янг, ЖЖ; Старый, JM (2018). «Иммунное старение у семелпородных сумчатых, содержащихся в неволе, краснохвостого Phascogale (Phascogale calura)» . BMC Zoology . 3 : 10. DOI : 10,1186 / s40850-018-0036-3 . S2CID 53496572 .
- ^ Letendre, C .; Янг, ЖЖ; Старый, JM (2018). «Ограничения в изоляции и стимуляции мононуклеарных клеток селезенки у сумчатых дасюрид, Phascogale calura» . BMC Research Notes . 11 : 856. DOI : 10,1186 / s13104-018-3824-5 . S2CID 52955295 .
- ^ Высокочастотные электромагнитные волны, такие как гамма- и рентгеновские лучи, могут проникать в ДНК и повредить ее. Ито, К; А. Хирао; Ф. Араи; С. Мацуока; К. Такубо; И. Хамагучи; К. Номияма; К. Хосокава; К. Сакурада; Н. Накагата; Ю. Икеда; TW Mak; Т. Суда (2004). «Регулирование окислительного стресса с помощью АТМ необходимо для самообновления гемопоэтических стволовых клеток». Природа . 431 (7011): 997–1002. Bibcode : 2004Natur.431..997I . DOI : 10,1038 / природа02989 . PMID 15496926 . S2CID 4370804 .
- ^ Лорд, JM; С. Бутчер; В. Киллампали; Д. Ласселлес; М. Лосось (2001). «Старение нейтрофилов и иммунное старение». Mech Aging Dev . 122 (14): 1521–1535. DOI : 10.1016 / S0047-6374 (01) 00285-8 . PMID 11511394 . S2CID 1898942 .
- ^ Strout, RD; Дж. Саттлс (2005). «Иммуносенесценция и функциональная пластичность макрофагов: нарушение регуляции функции макрофагов за счет возрастных изменений микросреды» . Immunol Rev . 205 : 60–71. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2005.00260.x . PMC 1201508 . PMID 15882345 .
- ^ Bruunsgaard, H .; А. Н. Педерсен; М. Шролль; П. Скинхой; Б.К. Педерсен (2001). «Снижение активности естественных клеток-киллеров связано с атеросклерозом у пожилых людей». Exp Gerontol . 37 (1): 127–136. DOI : 10.1016 / S0531-5565 (01) 00162-0 . PMID 11738153 . S2CID 32717204 .
- ^ а б Мокчегиани, Э; М. Малаволта (2004). «Функции NK- и NKT-клеток при иммуносенесценции» . Ячейка старения . 3 (4): 177–184. DOI : 10.1111 / j.1474-9728.2004.00107.x . PMID 15268751 . S2CID 19710282 .
- ^ Uyemura, K .; SC Castle; Т. Макинодан (2002). «Хрупкие пожилые люди: роль дендритных клеток в восприимчивости к инфекции». Mech Aging Dev . 123 (8): 955–962. DOI : 10.1016 / S0047-6374 (02) 00033-7 . PMID 12044944 . S2CID 11558962 .
- ^ Санчес-Корреа, Беатрис; Кампос, Кармен; Пера, Алехандра; Bergua, Juan M .; Аркос, Мария Хосе; Баньяс, Елена; Касадо, Хавьер Дж .; Моргадо, Сара; Дюран, Эстер; Солана, Рафаэль; Таразона, Ракель (2016-04-01). «Естественное старение клеток-киллеров у пациентов с острым миелоидным лейкозом: новые цели для иммунотерапевтических стратегий?». Иммунология рака, иммунотерапия . 65 (4): 453–463. DOI : 10.1007 / s00262-015-1720-6 . ISSN 1432-0851 . PMID 26059279 . S2CID 20498123 .
- ^ Гибсон, KL; Wu, YC; Barnett, Y; Дагган, О; Vaughan, R; Кондеатис, Э; Нильссон, Б.О .; Викби, А; Киплинг, Д; Данн-Уолтерс, Д.К. (2009). «Разнообразие В-клеток уменьшается в пожилом возрасте и связано с плохим состоянием здоровья» . Ячейка старения . 8 (1): 18–25. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2008.00443.x . PMC 2667647 . PMID 18986373 .
- ^ Han, S .; К. Ян; З. Озен; В. Пэн; Е. Маринова; Г. Келсо; Б. Чжэн (2003). «Усиление дифференцировки плазматических клеток селезенки, но уменьшение долгоживущих высокоаффинных плазматических клеток костного мозга у старых мышей» . J Immunol . 170 (3): 1267–1273. DOI : 10.4049 / jimmunol.170.3.1267 . PMID 12538685 .
- ^ Хаким, FT; RE Gress (2007). «Иммунное старение: дефицит адаптивного иммунитета у пожилых людей» . Тканевые антигены . 70 (3): 179–189. DOI : 10.1111 / j.1399-0039.2007.00891.x . PMID 17661905 .
- ^ Хак, Камран; МакЭлхейни, Джанет Э (2014). «Иммунное старение: вакцинация против гриппа и пожилые люди». Текущее мнение в иммунологии . 29 : 38–42. DOI : 10.1016 / j.coi.2014.03.008 . PMID 24769424 .
- ^ Franceschi, C .; М. Бонафе; С. Валенсин; Ф. Оливьери; М. де Лука; Э. Оттавиани; Г. де Бенедиктис (2000). «Воспаление-старение: эволюционная перспектива иммунного старения». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 908 (1): 244–254. Bibcode : 2000NYASA.908..244F . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06651.x . PMID 10911963 . S2CID 1843716 .
- ^ Камбье, Дж. (2005). «Иммунное старение: проблема лимфопоэза, гомеостаза, микросреды и сигнализации». Иммунологические обзоры . 205 : 5–6. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2005.00276.x . PMID 15882340 . S2CID 39130596 .
- ^ Линтон, П.-Дж .; Дж. Люстгартен; М. Томан (2006). «Функция Т-лимфоцитов у пожилых людей: уроки, извлеченные из моделей на животных». Обзоры клинической и прикладной иммунологии . 6 (2): 73–97. DOI : 10.1016 / j.cair.2006.06.001 .
- ^ Aspinall, R .; Д. Эндрю (2000). «Инволюция тимуса при старении». J Clin Immunol . 20 (4): 250–256. DOI : 10,1023 / A: 1006611518223 . PMID 10939712 . S2CID 25042349 .
- ^ Мин, H .; Э. Монтесино-Родригес; К. Доршкинд (2004). «Снижение потенциала развития предшественников интратимических Т-клеток с возрастом» . J Immunol . 173 (1): 245–250. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.1.245 . PMID 15210781 .
- ^ а б Ергович М, Контрерас Н.А., Николич-Жугич Дж. (2020). «Влияние ЦМВ на иммунное старение: факты и вымысел» . Медицинская микробиология и иммунология . 208 (3–4): 263–269. DOI : 10.1007 / s00430-019-00605-ш . PMC 6635032 . PMID 31004198 .
- ^ Хадруп С.Р., Стриндхолл Дж., Кёльгаард Т., Серемет Т., Йоханссон Б., Павелец Г., Тор Стратен П., Викби А. (2006). «Продольные исследования клонально увеличенных Т-лимфоцитов CD8 показывают сокращение репертуара, предсказывающее смертность и увеличение количества дисфункциональных цитомегаловирус-специфичных Т-клеток у очень пожилых людей» . Журнал иммунологии . 176 (4): 2645–2653. DOI : 10.4049 / jimmunol.176.4.2645 . PMID 16456027 .
- ^ Лефевр Дж. С., Мау А. С., Итон С. М., Лантье ПА, Тай М, Хейнс Л. (2012). «Престарелая микросреда способствует возрастным функциональным дефектам CD4 Т-клеток у мышей» . Ячейка старения . 11 (5): 732–40. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2012.00836.x . PMC 3444657 . PMID 22607653 .
- ^ Fulop, T. Jr .; Д. Гань; AC Goulet; С. Дежорж; Г. Лакомб; М. Арканд; Г. Дюпюи (1999). «Возрастное нарушение активности p56lck и ZAP-70 в человеческих Т-лимфоцитах, активированных посредством комплекса TcR / CD3». Exp Gerontol . 34 (2): 197–216. DOI : 10.1016 / S0531-5565 (98) 00061-8 . PMID 10363787 . S2CID 42659829 .
- ^ а б Murciano, C .; Э. Вилламон; А. Янез; Дж. Э. О'Коннор; Д. Гозалбо; ML Gil (2006). «Нарушение иммунного ответа на Candida albicans у старых мышей» . J Med Microbiol . 55 (Pt 12): 1649–1656. DOI : 10,1099 / jmm.0.46740-0 . PMID 17108267 .
- ^ а б в Voehringer, D .; М. Кошелла; Х. Пирчер (2002). «Отсутствие пролиферативной способности эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти, экспрессирующих лектиноподобный рецептор G1 киллерных клеток (KLRG1)» . Кровь . 100 (10): 3698–3702. DOI : 10.1182 / кровь-2002-02-0657 . PMID 12393723 .
- ^ а б Ouyang, Q .; В. М. Вагнер; Д. Ферингер; А. Викби; Т. Клатт; С. Вальтер; CA Muller; Х. Пирчер; Г. Павелец (2003). «Связанное с возрастом накопление CMV-специфических CD8 + Т-клеток, экспрессирующих ингибирующий лектин-подобный рецептор G1 клеток-киллеров (KLRG1)». Exp Gerontol . 38 (8): 911–920. DOI : 10.1016 / S0531-5565 (03) 00134-7 . PMID 12915213 . S2CID 44591282 .
- ^ а б Naylor, K .; Г. Ли; А. Н. Вальехо; WW Lee; К. Кетц; Э. Брыль; Я. Витковски; Дж. Фулбрайт; CM Weyand; Дж. Дж. Горонзи (2005). «Влияние возраста на генерацию Т-клеток и разнообразие TCR» . J Immunol . 174 (11): 7446–7452. DOI : 10.4049 / jimmunol.174.11.7446 . PMID 15905594 .
- ^ а б Вен, НП (2006). «Старение иммунной системы: насколько адаптивная иммунная система может адаптироваться?» . Иммунитет . 24 (5): 495–499. DOI : 10.1016 / j.immuni.2006.05.001 . PMC 2266981 . PMID 16713964 .
- ^ Suderkotter, C .; Х. Калден (1997). «Старение и иммунная система кожи». Архив дерматологии . 133 (10): 1256–1262. DOI : 10.1001 / archderm.133.10.1256 . PMID 9382564 .