Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с Т-клетками-убийцами .
NK Cell
Natural killer cell.png
Являясь NK-клеткой, она похожа на другие лимфоциты, с которыми она действует вместе, и имеет общее происхождение.
Подробности
СистемаИммунная система
ФункцияЦитотоксический лимфоцит
Идентификаторы
MeSHD007694
FMA63147
Анатомические термины микроанатомии

Естественные клетки-киллеры , также известные как NK-клетки или большие гранулярные лимфоциты (LGL) , представляют собой тип цитотоксических лимфоцитов, критически важных для врожденной иммунной системы . Роль NK-клеток аналогична роли цитотоксических Т-клеток в адаптивном иммунном ответе позвоночных . NK-клетки обеспечивают быстрый ответ на инфицированные вирусом клетки, действуют примерно через 3 дня после заражения и реагируют на образование опухоли . Как правило, иммунные клетки обнаруживают главный комплекс гистосовместимости (MHC), представленный на поверхности инфицированных клеток, вызываявысвобождение цитокинов , вызывающее гибель инфицированной клетки в результате лизиса или апоптоза . Однако NK-клетки уникальны, так как они обладают способностью распознавать и уничтожать клетки, подвергшиеся стрессу, в отсутствие антител и MHC, что обеспечивает гораздо более быструю иммунную реакцию. Их назвали «естественными убийцами» из-за того, что они не требуют активации для уничтожения клеток, у которых отсутствуют «собственные» маркеры MHC класса 1 . [1] Эта роль особенно важна, потому что вредные клетки, у которых отсутствуют маркеры MHC I, не могут быть обнаружены и уничтожены другими иммунными клетками, такими как клетки Т-лимфоцитов.

NK-клетки можно идентифицировать по наличию CD56 и отсутствию CD3 (CD56 + , CD3 - ). [2] NK-клетки (принадлежащие к группе врожденных лимфоидных клеток ) являются одним из трех типов клеток, дифференцированных от общего лимфоидного предшественника , двумя другими являются В- и Т-лимфоциты . [3] Известно, что NK-клетки дифференцируются и созревают в костном мозге , лимфатических узлах , селезенке , миндалинах и тимусе , откуда они затем попадают в кровоток. [4]NK-клетки отличаются от естественных Т-клеток- киллеров (NKT) фенотипически, по происхождению и по соответствующим эффекторным функциям; часто активность NKT-клеток способствует активности NK-клеток, секретируя гамма-интерферон . В отличие от NKT-клеток, NK-клетки не экспрессируют Т-клеточные антигенные рецепторы (TCR) или пан-Т-маркеры CD3 или поверхностные иммуноглобулины (Ig), B-клеточные рецепторы , но они обычно экспрессируют поверхностные маркеры CD16 (FcγRIII) и CD57 у людей NK1.1 или NK1.2 у мышей C57BL / 6 . NKp46В настоящее время маркер клеточной поверхности представляет собой еще один предпочтительный маркер NK-клеток, который экспрессируется как у людей, так и у нескольких линий мышей (включая мышей BALB / c ) и у трех обычных видов обезьян. [5] [6]

Помимо того, что естественные клетки-киллеры являются эффекторами врожденного иммунитета , как активирующие, так и ингибирующие рецепторы NK-клеток играют важные функциональные роли, включая самотолерантность и поддержание активности NK-клеток. NK-клетки также играют роль в адаптивном иммунном ответе : [7] многочисленные эксперименты продемонстрировали их способность легко приспосабливаться к ближайшему окружению и формировать антиген-специфичную иммунологическую память , фундаментальную для ответа на вторичные инфекции тем же антигеном. [8] Роль NK-клеток как во врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе становится все более важной в исследованиях, использующих активность NK-клеток в качестве потенциального лечения рака .

Подмножества клеток NK [ править ]

NK-клетки можно классифицировать как светлые CD56 или тусклые CD56 . [9] [10] [2] Яркие NK-клетки CD56 похожи на Т-хелперные клетки в том, что они оказывают свое влияние путем высвобождения цитокинов . [10] Яркие NK-клетки CD56 составляют большинство NK-клеток, обнаруженных в костном мозге, вторичной лимфоидной ткани, печени и коже. [2] CD56 тусклых клетки NK в основном находится в периферической крови , [2] и характеризуются своей способностью гибели клеток. [10] CD56 тусклые NK-клетки всегдаПоложительный по CD16 (CD16 является ключевым медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). [10] Яркий CD56 может переходить в тусклый CD56 путем приобретения CD16. [2]

NK-клетки могут уничтожать инфицированные вирусом клетки посредством CD16-опосредованной ADCC. [11] У всех пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) наблюдается истощение ярких NK-клеток CD56, но тусклый уровень CD56 истощается только у пациентов с тяжелой формой COVID-19. [11]

Рецепторы NK-клеток [ править ]

Лиганд HLA для KIR

Рецепторы NK-клеток также можно дифференцировать в зависимости от функции. Рецепторы естественной цитотоксичности непосредственно индуцируют апоптоз (гибель клеток) после связывания с лигандом Fas, что напрямую указывает на инфицирование клетки. Независимые от MHC рецепторы (описанные выше) используют альтернативный путь для индукции апоптоза в инфицированных клетках. Активация естественных клеток-киллеров определяется балансом ингибирующей и активирующей стимуляции рецепторов. Например, если передача сигналов ингибиторного рецептора более выражена, то активность NK-клеток будет подавляться; аналогично, если активирующий сигнал является доминирующим, то в результате будет активация NK-клеток. [12]

Белковая структура NKG2D

Типы рецепторов NK-клеток (как с ингибирующими, так и с некоторыми активирующими элементами) различаются по структуре, и следует привести несколько примеров:

Белковая структура NKp44

Активация рецепторов [ править ]

  • Ly49 (Гомодимеры), относительно древний, С-тип лектин рецепторов семейства, имеет мультигенное наличие у мышей,то время каклюдей есть только один pseudogenic Ly49, рецептор для классических (полиморфных) MHC I молекул.
  • NCR (рецепторы естественной цитотоксичности), тип трансмембранных белков типа 1 суперсемейства иммуноглобулинов, при стимуляции опосредуют уничтожение NK и высвобождение IFNγ . Они связывают вирусные лиганды, такие как гемагглютинины и гемагглютинин нейраминидазы, некоторые бактериальные лиганды и клеточные лиганды, связанные с ростом опухоли, такие как PCNA .
  • CD16 ( FcγIIIA ) играет роль в антителозависимой клеточной цитотоксичности ; в частности, они связывают иммуноглобулин G .

Тормозящие рецепторы [ править ]

  • Иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR) принадлежат к мультигенному семейству недавно разработанных Ig-подобных рецепторов внеклеточного домена; они присутствуют у нечеловеческих приматов и являются основными рецепторами как для классического MHC I ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ), так и для неклассического Mamu-G ( HLA-G ) у приматов. Некоторые KIR специфичны для определенных подтипов HLA. Большинство KIR являются тормозящими и доминирующими. Обычные клетки экспрессируют MHC класса 1, поэтому распознаются рецепторами KIR, и уничтожение NK-клеток ингибируется. [4]
  • CD94 / NKG2 (гетеродимеры), рецептор семейства лектинов C-типа, консервативен как у грызунов, так и у приматов и определяет неклассические (также неполиморфные) молекулы MHC I, такие как HLA-E . Экспрессия HLA-E на поверхности клетки зависит от присутствия эпитопа неамерного пептида, происходящего из сигнальной последовательности классических молекул MHC класса I, которая генерируется последовательным действием сигнальной пептидной пептидазы и протеасомы . Хотя и косвенный, это способ исследовать уровни классических (полиморфных) молекул HLA.
  • ILT или LIR (иммуноглобулиноподобный рецептор) - недавно обнаруженные члены семейства рецепторов Ig.
  • Ly49 (гомодимеры) имеют как активирующие, так и ингибирующие изоформы. Они очень полиморфны на популяционном уровне; хотя они структурно не связаны с KIRs, они являются функциональными гомологами KIRs у мышей, включая паттерн экспрессии. Ly49 являются рецепторами для классических (полиморфных) молекул MHC I.

Функция [ править ]

Апоптоз клеток, опосредованный цитолитическими гранулами [ править ]

NK-клетки цитотоксичны ; небольшие гранулы в их цитоплазме содержат белки, такие как перфорин, и протеазы, известные как гранзимы . При высвобождении в непосредственной близости от клетки, предназначенной для уничтожения, перфорин образует поры в клеточной мембране клетки -мишени, создавая водный канал, через который могут проникать гранзимы и связанные с ними молекулы, вызывая либо апоптоз, либо осмотический лизис клеток. Различие между апоптозом и лизисом клеток важно в иммунологии : лизинг инфицированной вирусом клетки потенциально может высвободить вирионы., тогда как апоптоз приводит к уничтожению вируса внутри. α-дефенсины , противомикробные молекулы, также секретируются NK-клетками и непосредственно убивают бактерии, разрушая их клеточные стенки, аналогично нейтрофилам . [4]

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) [ править ]

Инфицированные клетки обычно опсонизируют антителами для обнаружения иммунными клетками. Антитела, которые связываются с антигенами, могут распознаваться рецепторами FcγRIII ( CD16 ), экспрессируемыми на NK-клетках, что приводит к активации NK, высвобождению цитолитических гранул и последующему апоптозу клеток . Это основной механизм уничтожения некоторых моноклональных антител, таких как ритуксимаб (Ритуксан) , офатумумаб (Аззера) и других. Вклад антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности в уничтожение опухолевых клеток можно измерить с помощью специфического теста, в котором используется NK-92 , бессмертная линия NK-подобных клеток, лицензированная NantKwest, Inc .: ответКлетки NK-92 , трансфицированные высокоаффинным рецептором Fc , сравнивают с клетками NK-92 «дикого типа», которые не экспрессируют рецептор Fc. [13]

Цитокин-индуцированная активация NK и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) [ править ]

Цитокины играют решающую роль в активации NK-клеток. Поскольку эти молекулы стресса высвобождаются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом NK-клетке о присутствии вирусных патогенов в пораженной области. Цитокины, участвующие в активации NK, включают IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 и CCL5 . NK-клетки активируются в ответ на интерфероны или цитокины, происходящие из макрофагов. Они служат для сдерживания вирусных инфекций, в то время как адаптивный иммунный ответ генерирует антиген-специфические цитотоксические Т-клетки, которые могут избавиться от инфекции. NK-клетки работают, чтобы контролировать вирусные инфекции, секретируя IFNγ иTNFα . IFNγ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, а TNFα способствует прямому уничтожению опухолевых клеток NK. Оказалось, что пациенты с дефицитом NK-клеток очень восприимчивы к ранним фазам заражения вирусом герпеса.

Отсутствует гипотеза «я» [ править ]

Схематическая диаграмма, показывающая взаимодополняющие активности цитотоксических Т-клеток и NK-клеток

Чтобы NK-клетки могли защищать организм от вирусов и других патогенов , им требуются механизмы, позволяющие определить, инфицирована клетка или нет. Точные механизмы остаются предметом текущего исследования, но предполагается, что здесь задействовано распознавание состояния «измененного я». Чтобы контролировать свою цитотоксическую активность, NK-клетки обладают двумя типами поверхностных рецепторов : активирующими рецепторами и ингибирующими рецепторами, включая иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток . Большинство этих рецепторов не являются уникальными для NK-клеток и также могут присутствовать в некоторых подмножествах Т-клеток .

Ингибирующие рецепторы распознают аллели MHC класса I , что может объяснить, почему NK-клетки предпочтительно убивают клетки, которые обладают низким уровнем молекул MHC класса I. Этот способ взаимодействия NK-клеток-мишеней известен как «распознавание потерянного себя», термин, введенный Класом Карре и его сотрудниками в конце 90-х годов. Молекулы MHC класса I являются основным механизмом, с помощью которого клетки отображают вирусные или опухолевые антигены цитотоксическим Т-клеткам. Общая эволюционная адаптация к этому наблюдается у обоих внутриклеточных микробов.и опухоли: хроническое подавление молекул MHC I, которое делает пораженные клетки невидимыми для Т-клеток, позволяя им уклоняться от опосредованного Т-клетками иммунитета. NK-клетки, по-видимому, эволюционировали как эволюционный ответ на эту адаптацию (потеря MHC устраняет действие CD4 / CD8, поэтому для выполнения этой функции возникла другая иммунная клетка). [14]

Наблюдение за опухолевыми клетками [ править ]

У естественных клеток-киллеров часто отсутствуют антиген-специфические рецепторы клеточной поверхности, поэтому они являются частью врожденного иммунитета, то есть способны немедленно реагировать без предварительного контакта с патогеном. Как у мышей, так и у людей можно увидеть, что NK играют роль в иммунном надзоре за опухолью, непосредственно индуцируя гибель опухолевых клеток (NK действуют как цитолитические эффекторные лимфоциты) даже в отсутствие молекул поверхностной адгезии и антигенных пептидов. Эта роль NK-клеток имеет решающее значение для иммунного успеха, особенно потому, что Т-клетки неспособны распознавать патогены в отсутствие поверхностных антигенов. [1] Обнаружение опухолевых клеток приводит к активации NK-клеток и, как следствие, продукции и высвобождению цитокинов.

Если опухолевые клетки не вызывают воспаления, они также будут считаться собственными и не будут вызывать ответ Т-клеток. Ряд цитокинов продуцируется NK, включая фактор некроза опухоли α ( TNFα ), IFNγ и интерлейкин ( IL-10 ). TNFα и IL-10 действуют как провоспалительные и иммунодепрессанты соответственно. Активация NK-клеток и последующее производство цитолитических эффекторных клеток воздействуют на макрофаги , дендритные клетки и нейтрофилы , что впоследствии обеспечивает антиген-специфические Т- и В-клеточные ответы. Вместо того, чтобы действовать через антиген-специфические рецепторы, лизис опухолевых клеток NK-клетками опосредуется альтернативными рецепторами, включая NKG2D., NKp44, NKp46, NKp30 и DNAM. [12] NKG2D представляет собой гомодимер с дисульфидной связью, который распознает ряд лигандов, включая ULBP и MICA , которые обычно экспрессируются на опухолевых клетках. Роль интерфейса дендритная клетка-NK-клетки в иммунобиологии была изучена и определена как критическая для понимания сложной иммунной системы. [ необходима цитата ]

NK-клетки, наряду с макрофагами и некоторыми другими типами клеток, экспрессируют молекулу рецептора Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), активирующего биохимического рецептора, который связывает Fc- часть антител класса IgG . Это позволяет NK-клеткам нацеливаться на клетки, против которых прошел гуморальный ответ , и лизироватьклетки через антителозависимую цитотоксичность (ADCC). Этот ответ зависит от аффинности рецептора Fc, экспрессируемого на NK-клетках, который может иметь высокое, промежуточное и низкое сродство к части Fc антитела. Это сродство определяется аминокислотой в положении 158 белка, которым может быть фенилаланин (аллель F) или валин (аллель V). Лица с высокоаффинным FcRgammRIII (аллель 158 V / V) лучше реагируют на терапию антителами. Это было показано для пациентов с лимфомой, которые получали антитело Ритуксан. Пациенты, экспрессирующие аллель 158 V / V, имели лучший противоопухолевый ответ. Только 15–25% населения экспрессирует аллель 158 V / V. Чтобы определить вклад моноклональных антител в ADCC, клетки NK-92 («чистая» линия NK-клеток) трансфицировали геном высокоаффинного FcR.

Очистка стареющих клеток [ править ]

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и макрофаги играют важную роль в очищении от стареющих клеток . [15] Естественные клетки-киллеры непосредственно убивают стареющие клетки и вырабатывают цитокины, которые активируют макрофаги, которые удаляют стареющие клетки. [15]

Естественные клетки-киллеры могут использовать рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и уничтожения этих клеток с помощью порообразующего цитолитического белка перфорина . [16] CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты также используют рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и способствуют их уничтожению, как и NK-клетки. [16]

Адаптивные свойства NK-клеток - «память-подобные», «адаптивные» и NK-клетки памяти [ править ]

Основная статья: Адаптивные NK-клетки

Способность генерировать клетки памяти после первичной инфекции и последующей быстрой иммунной активации и ответа на последующие инфекции одним и тем же антигеном является фундаментальной для той роли, которую Т- и В-клетки играют в адаптивном иммунном ответе. В течение многих лет NK-клетки считались частью врожденной иммунной системы. Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что NK-клетки могут проявлять несколько свойств, которые обычно приписываются адаптивным иммунным клеткам (например, ответы Т-клеток), такие как динамическое расширение и сокращение подмножеств, увеличение продолжительности жизни и форма иммунологической памяти, характеризующаяся более сильным действием. ответ на вторичное заражение тем же антигеном. [17] [18]На мышах большинство исследований проводилось с мышиным цитомегаловирусом (MCMV) и на моделях реакций гиперчувствительности к гаптену. В частности, в модели MCMV были обнаружены защитные функции памяти MCMV-индуцированных NK-клеток [19], и было продемонстрировано, что прямое распознавание MCMV-лиганда m157 рецептором Ly49 имеет решающее значение для генерации адаптивных ответов NK-клеток. [19] На людях большинство исследований было сосредоточено на расширении подмножества NK-клеток, несущих активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ). Такое расширение наблюдали в первую очередь в ответ на цитомегаловирус человека (HCMV), [20], но также и при других инфекциях, включая Hantavirus ,Вирус чикунгунья , ВИЧ или вирусный гепатит . Однако вопрос о том, вызывают ли эти вирусные инфекции экспансию адаптивных NKG2C + NK-клеток или другие инфекции приводят к повторной активации латентного HCMV (как это предполагается для гепатита [21] ), остается областью исследования. Примечательно, что недавние исследования показывают, что адаптивные NK-клетки могут использовать активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ) для непосредственного связывания с пептидными антигенами, производными цитомегаловируса человека, и реагирования на распознавание пептидов активацией, размножением и дифференцировкой [22], механизм ответа на вирус инфекции, которые ранее были известны только по Т-клеткамот адаптивной системы иммунитета .

Функция NK-клеток при беременности [ править ]

Поскольку в большинстве беременностей участвуют два родителя, ткани которых не соответствуют друг другу, успешная беременность требует подавления иммунной системы матери . Считается, что NK-клетки являются важным типом клеток в этом процессе. [23] Эти клетки известны как « маточные NK-клетки » (uNK-клетки), и они отличаются от периферических NK-клеток. Они принадлежат к субпопуляции ярких NK-клеток CD56, обладают высокой секрецией цитокинов, но обладают низкой цитотоксической способностью и относительно похожи на периферические яркие NK-клетки CD56 с немного другим профилем рецепторов. [23] Эти клетки uNK являются наиболее многочисленными лейкоцитами, присутствующими в утробе матери.на ранних сроках беременности составляет около 70% лейкоцитов, но вопрос о том, откуда они берутся, остается спорным. [24]

Эти NK-клетки обладают способностью вызывать цитотоксичность клеток in vitro , но на более низком уровне, чем периферические NK-клетки, несмотря на то, что они содержат перфорин . [25] Отсутствие цитотоксичности in vivo может быть связано с наличием лигандов для их ингибирующих рецепторов. Клетки трофобласта подавляют HLA-A и HLA-B для защиты от гибели, опосредованной цитотоксическими Т-клетками . Обычно это запускает NK-клетки, не узнавая себя; однако эти клетки выживают. Селективное удерживание HLA-E (который является лигандом для рецептора NKG2A, ингибирующего NK-клетки ) и HLA-G(который является лигандом для рецептора KIR2DL4, ингибирующего NK-клетки ) трофобластом, как полагают, защищает его от опосредованной NK-клеткой гибели. [23]

NK-клетки матки не показали значительных различий у женщин с повторным выкидышем по сравнению с контрольной группой. Однако у женщин с повторяющимися выкидышами процент периферических NK-клеток выше, чем в контрольных группах. [26]

NK-клетки секретируют высокий уровень цитокинов, которые помогают опосредовать их функцию. NK-клетки взаимодействуют с HLA-C для выработки цитокинов, необходимых для пролиферации трофобластов. Некоторые важные цитокины, которые они секретируют, включают , среди прочего, TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF и TGF-β . [23] Например, IFN-γ расширяет и истончает стенки спиральных артерий матери, чтобы увеличить приток крови к месту имплантации. [27]

Уклонение NK-клеток от опухолевых клеток [ править ]

Проливая приманка NKG2D растворимые лиганды, опухолевые клетки могут избежать иммунного ответа. Эти растворимые лиганды NKG2D связываются с рецепторами NKG2D NK-клеток, активируя ложный NK-ответ и, следовательно, создавая конкуренцию за рецепторный сайт. [1] Этот метод уклонения применяется при раке простаты . Кроме того, опухоли рака простаты могут уклоняться от распознавания клеток CD8 из-за их способности подавлять экспрессию молекул MHC класса 1. Этот пример уклонения от иммунитета фактически подчеркивает важность NK-клеток в надзоре за опухолью и ответной реакции, поскольку клетки CD8 могут, следовательно, действовать на опухолевые клетки только в ответ на инициированную NK продукцию цитокинов (адаптивный иммунный ответ). [28]

Избыточные NK-клетки [ править ]

Экспериментальное лечение NK-клетками привело к чрезмерному производству цитокинов и даже к септическому шоку . Истощение воспалительного цитокина гамма-интерферона обращало эффект. [ необходима цитата ]

История [ править ]

В ранних экспериментах по клеточно-опосредованной цитотоксичности против опухолевых клеток-мишеней, как у онкологических больных, так и у животных моделей, исследователи постоянно наблюдали то, что было названо «естественной» реактивностью; то есть определенная популяция клеток, по-видимому, способна лизировать опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации к ним. Первое опубликованное исследование, в котором утверждалось, что необработанные лимфоидные клетки способны обеспечивать естественный иммунитет к опухолям, было проведено доктором Генри Смитом в Медицинской школе Университета Лидса в 1966 году [29].что привело к выводу, что «феномен, по-видимому, является выражением защитных механизмов против роста опухоли, присутствующих у нормальных мышей». Другие исследователи также сделали аналогичные наблюдения, но поскольку эти открытия не соответствовали установленной в то время модели, многие изначально считали эти наблюдения артефактами. [30]

К 1973 году активность «естественного убийства» была установлена ​​у самых разных видов, и было постулировано существование отдельной линии клеток, обладающих этой способностью. Открытие того, что уникальный тип лимфоцитов ответственен за «естественную» или спонтанную цитотоксичность, было сделано в начале 1970-х докторантом Рольфом Кисслингом и докторантом Хью Проссом на мышах [31], а также Хью Проссом и докторантом Микаэлем Джондалом. в человеке. [32] [33] Работа с мышью и человеком проводилась под руководством профессора Евы Кляйн.и Ханс Вигзелл, соответственно, из Каролинского института в Стокгольме. Исследование Кисслинга включало хорошо изученную способность Т-лимфоцитов лизировать опухолевые клетки, против которых они были ранее иммунизированы. Просс и Джондал изучали клеточно-опосредованную цитотоксичность в нормальной крови человека и влияние удаления различных клеток, несущих рецептор, на эту цитотоксичность. Позже в том же году Рональд Герберман опубликовал аналогичные данные об уникальной природе эффекторных клеток мыши. [34] Данные о людях были подтверждены, по большей части, West et al. [35] с использованием аналогичных методов и той же линии эритролейкозных клеток-мишеней, K562. K562 очень чувствителен к лизису NK-клетками человека, и на протяжении десятилетий анализ высвобождения хрома K562 51 стал наиболее часто используемым методом для определения функциональной активности NK человека. [36] Его почти универсальное использование означает, что экспериментальные данные можно легко сравнивать в разных лабораториях по всему миру.

С помощью центрифугирования с прерывистой плотностью, а затем и моноклональных антител , естественная убивающая способность была сопоставлена ​​с подмножеством крупных гранулярных лимфоцитов, известных сегодня как NK-клетки. Демонстрация того, что изолированные в градиенте плотности крупные гранулярные лимфоциты ответственны за активность NK человека, сделанная Тимоненом и Сакселой в 1980 г. [37], была первой визуализацией NK-клеток под микроскопом и стала крупным прорывом в этой области.

Приложения [ править ]

Противораковая терапия [ править ]

Поскольку NK-клетки распознают клетки-мишени, когда они экспрессируют чужие антигены HLA (но не свои), инфузии аутологичных (собственных) NK-клеток не показали каких-либо противоопухолевых эффектов. Вместо этого исследователи работают над использованием аллогенных клеток из периферической крови, что требует, чтобы все Т-клетки были удалены перед инфузией пациентам, чтобы устранить риск реакции трансплантат против хозяина., что может быть фатальным. Этого можно добиться с помощью иммуномагнитной колонки (CliniMACS). Кроме того, из-за ограниченного количества NK-клеток в крови (только 10% лимфоцитов являются NK-клетками), их количество необходимо увеличивать в культуре. Это может занять несколько недель, и доход зависит от донора. Более простой способ получить большое количество чистых NK-клеток - это размножение клеток NK-92, клетки которых непрерывно растут в культуре и могут быть увеличены до клинического уровня в мешках или биореакторах. [38] Клинические исследования показали, что он хорошо переносится, а некоторые противоопухолевые реакции наблюдались у пациентов с раком легких, меланомой и лимфомой. [39] [40]Однако существуют значительные ограничения, связанные с иммунотерапией NK-92, поскольку клеточная линия была получена от пациента с неходжкинской лимфомой и, таким образом, должна быть облучена перед инфузией, что ограничивает сохранение in vivo. Кроме того, в клетках NK-92 отсутствует CD-16, что делает их неспособными выполнять ADCC, что не позволяет использовать эту терапию в сочетании с терапией моноклональными антителами. [41]

Клетки NK-92 были получены от пациента с неходжкинской лимфомой и, таким образом, должны быть облучены перед инфузией, что ограничивает сохранение in vivo. В родительских клетках NK-92 также отсутствует CD16, что делает их неспособными выполнять ADCC изначально. [35] Однако они могут быть сконструированы так, чтобы включать CD16, таким образом обеспечивая функцию ADCC и расширяя их потенциальную терапевтическую ценность.

Инфузии Т-клеток, сконструированных для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), который распознает молекулу антигена на лейкозных клетках, могут вызывать ремиссии у пациентов с запущенной лейкемией. Существуют логистические проблемы для увеличения количества Т-клеток, и исследователи работают над применением той же технологии к NK-клеткам периферической крови и NK-92. Клетки NK-92 могут быть сконструированы таким образом, чтобы включать как CD16, так и CAR, чтобы позволить им выполнять как ADCC-опосредованное уничтожение с помощью антител IgG1, так и CAR-опосредованное уничтожение одной и той же клетки. Одна такая производная от NK-92 клеточная линия, называемая t-haNK, была сконструирована с использованием как CD16, так и анти-PD-L1 CAR, и в настоящее время находится в клинической разработке по показаниям в онкологии. НК-92 .

В исследовании, проведенном в Бостонской детской больнице в сотрудничестве с Институтом рака Дана-Фарбер , в котором мыши с ослабленным иммунитетом заразились лимфомами от инфекции EBV , NK-активирующий рецептор под названием NKG2D был слит со стимулирующей Fc- частью антитела EBV. Слияние NKG2D-Fc оказалось способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов. В модели трансплантации лимфом, подпитываемых LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов.

При лимфоме Ходжкина, при которой злокачественные клетки Ходжкина Рида-Штернберга обычно дефицитны по HLA класса I, уклонение от иммунитета частично опосредовано перекосом в сторону фенотипа истощенных NK-клеток PD-1hi, и повторная активация этих NK-клеток, по-видимому, является одним из факторов. механизм действия, вызванный блокадой контрольной точки. [42]

Новые результаты [ править ]

Врожденная устойчивость к ВИЧ [ править ]

Недавние исследования показывают, что специфические взаимодействия генов KIR-MHC класса I могут контролировать врожденную генетическую устойчивость к определенным вирусным инфекциям, включая ВИЧ и последующее развитие СПИДа . [4] Было обнаружено, что определенные аллотипы HLA определяют прогрессирование ВИЧ в СПИД; примером являются аллели HLA-B57 и HLA-B27, которые, как было обнаружено, замедляют прогрессирование от ВИЧ к СПИДу. Это очевидно, потому что пациенты, экспрессирующие эти аллели HLA, имеют более низкую вирусную нагрузку и более постепенное снижение уровня CD4 + T.номера ячеек. Несмотря на обширные исследования и собранные данные по измерению генетической корреляции аллелей HLA и аллотипов KIR, еще не сделано твердого вывода о том, какая комбинация обеспечивает снижение восприимчивости к ВИЧ и СПИДу.

NK-клетки могут оказывать иммунное давление на ВИЧ, что ранее было описано только для Т-клеток и антител. [43] ВИЧ мутирует, чтобы избежать обнаружения NK-клеток. [43]

Резидентные в тканях NK-клетки [ править ]

Большая часть наших текущих знаний получена из исследований NK-клеток селезенки мыши и периферической крови человека. Однако в последние годы были описаны популяции резидентных в ткани NK-клеток. [44] [45] Эти резидентные в ткани NK-клетки обладают транскрипционным сходством с резидентными в тканях Т-клетками памяти, описанными ранее. Однако резидентные в ткани NK-клетки не обязательно имеют фенотип памяти, и фактически большинство резидентных в ткани NK-клеток функционально незрелы. [46] Эти специализированные подмножества NK-клеток могут играть роль в гомеостазе органов. Например, в печени человека NK-клетки обогащены определенным фенотипом и участвуют в контроле фиброза печени. [47] [48]Резидентные в тканях NK-клетки также были идентифицированы в таких местах, как костный мозг, селезенка, а в последнее время - в легких, кишечнике и лимфатических узлах. На этих участках резидентные в ткани NK-клетки могут действовать как резервуар для поддержания незрелых NK-клеток у людей на протяжении всей жизни. [46]

См. Также [ править ]

  • Активное соединение, коррелированное с гексозой
  • Гранзимы
  • Гемопоэз
  • Иммунная система
  • Интерлейкин
  • Лимфатическая система

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Вивье Е., Раулет Д.Х., Моретта А., Калиджури М.А., Зитвогель Л., Ланье Л.Л., Йокояма В.М., Уголини С. (январь 2011 г.). «Врожденный или адаптивный иммунитет? Пример естественных клеток-киллеров» . Наука . 331 (6013): 44–9. Bibcode : 2011Sci ... 331 ... 44V . DOI : 10.1126 / science.1198687 . PMC  3089969 . PMID  21212348 .
  2. ^ а б в г д Пфефферле А, Якобс Б, Зольберг Э, Мальмберг К. (2020). «Расшифровка гомеостаза естественных киллерных клеток» . Границы иммунологии . 11 : 812. DOI : 10.3389 / fimmu.2020.00812 . PMC 7235169 . PMID 32477340 .  
  3. ^ Roitt я, Brostoff Дж, мужчина D (2001). Иммунология (6-е изд.), 480 с. Сент-Луис: Мосби, ISBN 0-7234-3189-2 . 
  4. ^ a b c d Iannello A, Debbeche O, Samarani S, Ahmad A (июль 2008 г.). «Противовирусные реакции NK-клеток при ВИЧ-инфекции: I. Гены рецепторов NK-клеток как детерминанты устойчивости к ВИЧ и прогрессирования СПИДа». Журнал биологии лейкоцитов . 84 (1): 1–26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639 . DOI : 10,1189 / jlb.0907650 . PMID 18388298 . S2CID 26975415 .   
  5. ^ Уолцер Т, Bléry М, Chaix Дж, Fuseri Н, Chasson л, Роббинс SH, Jaeger S, Андре Р, Готье л, Дэниел л, Чемин К, Морель Y, Dalod М, Имберт Дж, Pierres М, Moretta А, Романь Ф, Вивье Э (февраль 2007 г.). «Идентификация, активация и селективная абляция in vivo NK-клеток мыши через NKp46» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3384–9. Bibcode : 2007PNAS..104.3384W . DOI : 10.1073 / pnas.0609692104 . PMC 1805551 . PMID 17360655 .  
  6. ^ Сивори S, Виталь М, Морелл л, Сансеверин л, Augugliaro R, Bottino С, Moretta л, Moretta А (октябрь 1997 г.). «p46, новая специфическая для естественных клеток-киллеров поверхностная молекула, которая опосредует активацию клетки» . Журнал экспериментальной медицины . 186 (7): 1129–36. DOI : 10,1084 / jem.186.7.1129 . PMC 2211712 . PMID 9314561 .  
  7. ^ Арина А, Мурильо О, Dubrot Дж, Azpilikueta А, Альфаро С, Перес-Грасиа ДЛ, Bendandi М, Паленсия В, Эрвас-Стаббс S, Мелеро I (май 2007 г.). «Клеточные связи естественных лимфоцитов-киллеров в иммунологии и иммунотерапии рака». Экспертное заключение по биологической терапии . 7 (5): 599–615. DOI : 10.1517 / 14712598.7.5.599 . PMID 17477799 . S2CID 43003664 .  
  8. ^ Watzl С (2014). Как вызвать убийцу: модуляция реактивности естественных клеток-киллеров на многих уровнях . Успехи иммунологии . 124 . С. 137–70. DOI : 10.1016 / B978-0-12-800147-9.00005-4 . ISBN 9780128001479. PMID  25175775 .
  9. ^ Хашеми Е, Malarkannan S (2020). «Резидентные в тканях NK-клетки: развитие, созревание и клиническая значимость» . Раки . 12 (6): 1553. DOI : 10,3390 / cancers12061553 . PMC 7352973 . PMID 32545516 .  
  10. ^ а б в г Ву С, Фу Т, Цзян И, Шао З (2020). «Естественные клетки-киллеры в биологии и терапии рака» . Молекулярный рак . 19 (1): 120. DOI : 10,1186 / s12943-020-01238-х . PMC 7409673 . PMID 32762681 .  
  11. ^ a b Market M, Angka L, Martel AB, Auer RC (2020). «Сглаживание кривой COVID-19 с помощью иммунотерапии на основе естественных клеток-киллеров» . Границы иммунологии . 11 : 1512. DOI : 10.3389 / fimmu.2020.01512 . PMC 7324763 . PMID 32655581 .  
  12. ^ a b Терунума Х., Дэн Х, Деван З., Фудзимото С., Ямамото Н. (2008). «Возможная роль NK-клеток в индукции иммунных ответов: значение для иммунотерапии на основе NK-клеток рака и вирусных инфекций». Международные обзоры иммунологии . 27 (3): 93–110. DOI : 10.1080 / 08830180801911743 . PMID 18437601 . S2CID 27557213 .  
  13. ^ Smyth MJ, Хаякава Y, Takeda K, Yagita H (ноябрь 2002). «Новые аспекты наблюдения за естественными клетками-киллерами и терапии рака». Обзоры природы. Рак . 2 (11): 850–61. DOI : 10.1038 / nrc928 . PMID 12415255 . S2CID 1430364 .  
  14. ^ Lodoen MB, Ланье LL (2005). «Вирусная модуляция иммунитета NK-клеток». Обзоры природы микробиологии . 3 (1): 59–69. DOI : 10.1038 / nrmicro1066 . PMID 15608700 . S2CID 16655783 .  
  15. ^ a b Антонанджели Ф, Зингони А, Сориани А, Сантони А (2019). «Старые клетки: жизнь или смерть - это вопрос NK-клеток». Журнал биологии лейкоцитов . 105 (6): 1275–1283. DOI : 10.1002 / JLB.MR0718-299R . PMID 30811627 . S2CID 73469394 .  
  16. ^ a b Прата Л.Г., Овсянникова И.Г., Чкония Т., Киркланд Дж. Л. (2018). «Клиренс стареющих клеток иммунной системой: новые терапевтические возможности» . Семинары по иммунологии . 40 : 101275. дои : 10.1016 / j.smim.2019.04.003 . PMC 7061456 . PMID 31088710 .  
  17. ^ Ролле A, Pollmann J, Cerwenka A (сентябрь 2013). «Память об инфекциях: новая роль естественных клеток-киллеров» . PLOS Патогены . 9 (9): e1003548. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1003548 . PMC 3784484 . PMID 24086127 .  
  18. ^ Pyzik M, Vidal SM (2009). «Естественные клетки-киллеры: NK-клетки бегут по дорожке памяти» . Иммунология и клеточная биология . 87 (4): 261–3. DOI : 10.1038 / icb.2009.10 . PMID 19290015 . S2CID 42943696 .  
  19. ^ a b Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (январь 2009 г.). «Адаптивные иммунные свойства естественных клеток-киллеров» . Природа . 457 (7229): 557–61. Bibcode : 2009Natur.457..557S . DOI : 10,1038 / природа07665 . PMC 2674434 . PMID 19136945 .  
  20. ^ GUMA М, Ангуло А, Вильчес С, Гомес-Лозано N, N Malats, Лопес-Botet М (декабрь 2004 г.). «Отпечаток цитомегаловирусной инфекции человека в репертуаре рецепторов NK-клеток» . Кровь . 104 (12): 3664–71. DOI : 10.1182 / кровь-2004-05-2058 . PMID 15304389 . 
  21. ^ Мэлоун DF, Lunemann S, Хенгст Дж, Ljunggren HG, Маннс М.П., Сандберг Ю.К., Cornberg М, Ведемейер Н, Björkström НК (2017). "Цитомегаловирусные адаптивные расширения естественных киллерных клеток не подвержены одновременным инфекциям, вызываемым хроническим гепатитом" . Границы иммунологии . 8 (8): 525. DOI : 10.3389 / fimmu.2017.00525 . PMC 5421146 . PMID 28533779 .  
  22. ^ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Хеммати П., Бабель Н., Арнольд Р., Уолтер Дж., Терли К., Машреги М.Ф., Мессерле М., Романьани С. (май 2018 г.). «Пептид-специфическое распознавание штаммов цитомегаловируса человека контролирует адаптивные естественные клетки-киллеры». Иммунология природы . 19 (5): 453–463. DOI : 10.1038 / s41590-018-0082-6 . PMID 29632329 . S2CID 4718187 .  
  23. ^ a b c d Lash GE, Робсон С.К., Балмер Дж. Н. (март 2010 г.). «Обзор: Функциональная роль естественных киллеров матки (uNK) в децидуальной оболочке беременности у человека на ранних сроках». Плацента . 31 Приложение (S): S87–92. DOI : 10.1016 / j.placenta.2009.12.022 . PMID 20061017 . 
  24. ^ Балмер JN, Williams PJ, Lash GE (2010). «Иммунные клетки в плацентарном ложе» . Международный журнал биологии развития . 54 (2–3): 281–94. DOI : 10,1387 / ijdb.082763jb . PMID 19876837 . 
  25. ^ Kopcow HD, Allan DS, Чэнь X, Рыбалов B, Andzelm MM, Ge B, Стромингер JL (октябрь 2005). «Децидуальные NK-клетки человека образуют незрелые активирующие синапсы и не являются цитотоксическими» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15563–8. Bibcode : 2005PNAS..10215563K . DOI : 10.1073 / pnas.0507835102 . PMC 1266146 . PMID 16230631 .  
  26. ^ Сешадри S, Sunkara SK (2013). «Естественные клетки-киллеры при женском бесплодии и повторном невынашивании беременности: систематический обзор и метаанализ» . Обновление репродукции человека . 20 (3): 429–38. DOI : 10.1093 / humupd / dmt056 . PMID 24285824 . 
  27. ^ Ашкар AA, Di Santo JP, Крой BA (июль 2000). «Интерферон гамма способствует инициированию модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности мышей» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 259–70. DOI : 10,1084 / jem.192.2.259 . PMC 2193246 . PMID 10899912 .  
  28. ^ О'Лири JG, Goodarzi M, Дрейтон DL, фон Андриан UH (май 2006). «Независимый от Т-клеток и В-клеток адаптивный иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами». Иммунология природы . 7 (5): 507–16. DOI : 10.1038 / ni1332 . PMID 16617337 . S2CID 1459858 .  
  29. ^ Смит HJ (декабрь 1966). «Антигенность канцерогенных и спонтанных опухолей у инбредных мышей» . Британский журнал рака . 20 (4): 831–7. DOI : 10.1038 / bjc.1966.95 . PMC 2008 147 . PMID 5964614 .  
  30. Перейти ↑ Oldham RK (1983). «Естественные клетки-киллеры: артефакт в реальность: одиссея в биологии». Обзоры метастазов рака . 2 (4): 323–36. DOI : 10.1007 / BF00048565 . PMID 6375859 . S2CID 11301147 .  
  31. ^ Кисслинг R, Клейн Е, Просс Н, Н Wigzell (февраль 1975). « » Естественные «клетки - убийцы у мышей. II. Цитотоксических клеток с специфичностью для клеток лейкемии мышей Молони. Характеристики убийцы клетки». Европейский журнал иммунологии . 5 (2): 117–21. DOI : 10.1002 / eji.1830050209 . PMID 1086218 . S2CID 2389610 .  
  32. ^ Просс HF, Jondal M (август 1975). «Цитотоксические лимфоциты от нормальных доноров. Функциональный маркер человеческих не Т-лимфоцитов» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 21 (2): 226–35. PMC 1538269 . PMID 810282 .  
  33. ^ Jondal M, Просс H (апрель 1975). «Поверхностные маркеры на человеческих В- и Т-лимфоцитах. VI. Цитотоксичность в отношении клеточных линий как функциональный маркер для субпопуляций лимфоцитов». Международный журнал рака . 15 (4): 596–605. DOI : 10.1002 / ijc.2910150409 . PMID 806545 . S2CID 30612835 .  
  34. ^ Herberman RB, Нанна ME, Holden HT, Лаврин DH (август 1975). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоидных клеток мыши против сингенных и аллогенных опухолей. II. Характеристика эффекторных клеток». Международный журнал рака . 16 (2): 230–9. DOI : 10.1002 / ijc.2910160205 . PMID 1080480 . S2CID 24410880 .  
  35. ↑ West WH, Cannon GB, Kay HD, Bonnard GD, Herberman RB (январь 1977). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоцитов человека против линии миелоидных клеток: характеристика эффекторных клеток». Журнал иммунологии . 118 (1): 355–61. PMID 299761 . 
  36. ^ Просс ВЧ, Бейнс М., Рубин Р, Р Shragge, Паттерсона МС (январь 1981). «Спонтанная цитотоксичность, опосредованная лимфоцитами человека, против опухолевых клеток-мишеней. IX. Количественное определение активности естественных клеток-киллеров». Журнал клинической иммунологии . 1 (1): 51–63. DOI : 10.1007 / BF00915477 . PMID 7334070 . S2CID 24437710 .  
  37. ^ Timonen Т, Saksela Е (1980). «Выделение человеческих NK-клеток центрифугированием в градиенте плотности». Журнал иммунологических методов . 36 (3–4): 285–91. DOI : 10.1016 / 0022-1759 (80) 90133-7 . PMID 7430655 . 
  38. ^ Gong JH, Maki G, Клингеманн HG (апрель 1994). «Характеристика линии клеток человека (NK-92) с фенотипическими и функциональными характеристиками активированных естественных клеток-киллеров». Лейкоз . 8 (4): 652–8. PMID 8152260 . 
  39. ↑ Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). «Инфузия аллогенной клеточной линии NK-92 пациентам с запущенным почечно-клеточным раком или меланомой: испытание фазы I». Цитотерапия . 10 (6): 625–32. DOI : 10.1080 / 14653240802301872 . PMID 18836917 . 
  40. ^ Тонн Т, Беккер S, R Эссер, Швабе Д, Е Сейфрид (август 2001 г.). «Клеточная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием клональной линии естественных киллеров NK-92». Журнал гематотерапии и исследования стволовых клеток . 10 (4): 535–44. DOI : 10.1089 / 15258160152509145 . PMID 11522236 . 
  41. ^ Матошевич, S (2018). «Вирусная и невирусная инженерия естественных киллерных клеток как новые адоптивные иммунотерапии рака» . J Immunol Res . 2018 : 4054815. дои : 10,1155 / 2018/4054815 . PMC 6166361 . PMID 30306093 .  
  42. ↑ Вари Ф, Арпон Д., Кин С., Герцберг М.С., Талауликар Д., Джайн С., Цуй Кью, Хан Э, Тобин Дж., Птица Р., Кросс Д., Эрнандес А., Гулд С., Берч С., Ганди МК (апрель 2018 г.). «Иммунное уклонение через PD-1 / PD-L1 на NK-клетки и моноциты / макрофаги является более заметным при лимфоме Ходжкина, чем DLBCL» . Кровь . 131 (16): 1809–1819. DOI : 10,1182 / кровь 2017-07-796342 . PMC 5922274 . PMID 29449276 .  
  43. ^ a b Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM, Oniangue-Ndza C, Martin M, Li B, Khakoo SI, Carrington M, Allen TM, Altfeld M (август 2011 г.). «Адаптация ВИЧ-1 к иммунному давлению, опосредованному NK-клетками» . Природа . 476 (7358): 96–100. DOI : 10,1038 / природа10237 . PMC 3194000 . PMID 21814282 .  
  44. ^ Ёкояма WM, Sojka Д. К., Пэн Н, Тянь Z (2013-01-01). «Резидентные в тканях естественные клетки-киллеры» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 78 : 149–56. DOI : 10.1101 / sqb.2013.78.020354 . PMID 24584057 . 
  45. ^ Sojka ДК, Плугастель-Дуглас Б, Ян л, Пак-Wittel М.А., Артемов М.Н., Иванова Y, Zhong С, Чейз Ю.М., Ротмэн ПБ, Ю. Дж, Райли Ю.К., Чжу J, Тянь Z, Ёкояма WM (январь 2014) . «Резидентные в тканях естественные клетки-киллеры (NK) представляют собой клеточные линии, отличные от NK-клеток тимуса и обычных селезеночных клеток» . eLife . 3 : e01659. DOI : 10.7554 / elife.01659 . PMC 3975579 . PMID 24714492 .  
  46. ^ а б Догра П, Ранкан Ч, Ма В, Тот М, Сенда Т, Карпентер Д. Д., Кубота М, Мацумото Р., Тапа П, Сабо П. А., Ли Пун М. М., Ли Дж., Аракава-Хойт Дж., Шен Й, Фонг Л. , Ланье Л.Л., Фарбер Д.Л. (февраль 2020 г.). «Тканевые детерминанты развития, функции и проживания человеческих NK-клеток» . Cell . 180 (4): 749–763. e13. DOI : 10.1016 / j.cell.2020.01.022 . PMC 7194029 . PMID 32059780 .  
  47. ^ Hudspeth K, Donadon M, Cimino M, Pontarini E, Tentorio P, Preti M, Hong M, Bertoletti A, Bicciato S, Invernizzi P, Lugli E, Torzilli G , Gershwin ME, Mavilio D (январь 2016 г.). «Резидентные в печени человека NK-клетки CD56 (светлые) / CD16 (отрицательные) сохраняются в синусоидах печени посредством задействования путей CCR5 и CXCR6» . Журнал аутоиммунитета . 66 : 40–50. DOI : 10.1016 / j.jaut.2015.08.011 . PMC 4718768 . PMID 26330348 .  
  48. ^ Fasbender Р, Widera А, Хенгстлер Ю.Г., Watzl С (2016). «Естественные клетки-киллеры и фиброз печени» . Границы иммунологии . 7 : 19. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00019 . PMC 4731511 . PMID 26858722 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Клеточная и молекулярная иммунология . Авторы: Аббул К. Аббас и Эндрю Лихтман Сондерс. Авторское право 2003 г.
  • Как работает иммунная система , 2-е издание, Лорен Сомпайрак, PhD Blackwell Publishing 2003
  • Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезнях Джейнвей, Трэверс, Уолпорт и Шломчик Черччилл Ливингстон Copyright 2005
  • Kuby Immunology , 6-е издание, Томас Дж. Киндт, Ричард А. Голдсби и Барбара А. Осборн, WH Freeman and Company, Нью-Йорк

Внешние ссылки [ править ]

  • Видео естественной клетки-убийцы
  • Портал CopeWithCytoKines для определений NK-клеток и тесно связанных тем
  • https://web.archive.org/web/20100122025038/http://www.hfea.gov.uk/fertility-treatment-options-reproductive-immunology.html Репродуктивная иммунология и лечение бесплодия
  • http://www.cambridgenetwork.co.uk/news/article/default.aspx?objid=58465
  • Биннс С. (19 июня 2006 г.), Natural Body Guard: How your Killer Cells Get Motivation . Livescience.com. Проверено 20 октября 2007.
  • Natural + Killer + Cells в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Nkcells.info - информационная платформа на базе MediaWiki, специализирующаяся на естественных клетках-киллерах
  • Запись о крупных гранулярных лимфоцитах в общедоступном словаре NCI Dictionary of Cancer terms