Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Класс MHC
MHC Класс 1.svg
Схематическое изображение MHC класса I
Идентификаторы
СимволMHC класс I
Мембранома63

Молекулы MHC класса I являются одним из двух основных классов молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) (второй - MHC класса II ) и обнаруживаются на поверхности всех ядерных клеток в телах позвоночных . [1] [2] Они также встречаются на тромбоцитах , но не на красных кровяных тельцах . Их функция состоит в том, чтобы отображать пептидные фрагменты белков внутри клетки цитотоксическим Т-клеткам ; это вызовет немедленный ответ иммунной системы против определенного чужеродного антигена, отображаемого с помощью белка MHC класса I. Поскольку молекулы MHC класса I присутствуютпептидов, полученных из цитозольных белков, путь презентации MHC класса I часто называют цитозольным или эндогенным путем . [3]

У людей HLA, соответствующие MHC классу I, представляют собой HLA-A , HLA-B и HLA-C .

Функция [ править ]

Молекулы MHC класса I связывают пептиды, образующиеся в основном в результате деградации цитозольных белков протеасомой . Затем комплекс MHC I: пептид вставляется через эндоплазматический ретикулум во внешнюю плазматическую мембрану клетки. Пептид-эпитоп связывается с внеклеточными частями молекулы MHC класса I. Таким образом, функция MHC класса I заключается в отображении внутриклеточных белков цитотоксическим Т-клеткам (CTL). Однако MHC класса I может также представлять пептиды, полученные из экзогенных белков, в процессе, известном как перекрестная презентация .

Нормальная клетка будет отображать пептиды из нормального клеточного обмена белков на своем MHC класса I, и CTL не будут активироваться в ответ на них из-за центральных и периферических механизмов толерантности. Когда клетка экспрессирует чужеродные белки, например, после вирусной инфекции, фракция MHC класса I будет отображать эти пептиды на поверхности клетки. Следовательно, CTL, специфичные для комплекса MHC: пептид, будут распознавать и убивать представляющие клетки.

Альтернативно, сам по себе MHC класса I может служить ингибирующим лигандом для естественных клеток-киллеров (NK). Снижение нормальных уровней поверхностных MHC I класса, механизм, используемый некоторыми вирусами [4] и некоторыми опухолями для уклонения от ответов CTL, активирует уничтожение NK-клеток.

ПирБ и визуальная пластичность [ править ]

Парный иммуноглобулиноподобный рецептор B (PirB), рецептор, связывающий MHCI, участвует в регуляции пластичности зрения . [5] PirB экспрессируется в центральной нервной системе и снижает пластичность глазного доминирования в критический период развития и в зрелом возрасте. [5] Когда функция PirB была отменена у мутантных мышей, пластичность глазного доминирования стала более выраженной во всех возрастах. [5] Мыши с потерей функции PirB также проявляли повышенную пластичность после монокулярной депривации в критический период . [5] Эти результаты свидетельствуют о том PirB может быть вовлечен в модуляции синаптической пластичности в зрительной коре .

Структура [ править ]

Молекулы MHC класса I представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух полипептидных цепей, α и β 2 -микроглобулина (B2M). Две цепи связаны нековалентно посредством взаимодействия B2M и α 3 домена. Только α-цепь является полиморфной и кодируется геном HLA , тогда как субъединица B2M не является полиморфной и кодируется геном микроглобулина Beta-2 . Домен α 3 охватывает плазматическую мембрану и взаимодействует с корецептором CD8 Т-клеток . Взаимодействие α 3 -CD8 удерживает молекулу MHC I на месте, в то время как рецептор Т-клеток (TCR) на поверхности цитотоксической Т-клетки связывает ее α 1 -α 2.гетеродимерный лиганд и проверяет связанный пептид на антигенность. Домены α 1 и α 2 складываются, образуя бороздку для связывания пептидов. Молекулы MHC класса I связывают пептиды, длина которых преимущественно составляет 8-10 аминокислот (Parham 87), но также сообщалось о связывании более длинных пептидов. [6]

Синтез [ править ]

Упрощенная диаграмма деградации цитоплазматического белка протеасомой, транспорта в эндоплазматический ретикулум комплексом TAP, нагрузки на MHC класса I и транспорта на поверхность для презентации

Эти пептиды образуются в основном в цитозоле по протеасоме . Протеасома - это макромолекула, состоящая из 28 субъединиц, половина из которых влияет на протеолитическую активность. Протеасома расщепляет внутриклеточные белки на небольшие пептиды, которые затем попадают в цитозоль. Протеасомы также могут лигировать отдельные пептидные фрагменты (называемые сплайсированными пептидами), создавая последовательности, которые не являются смежными и, следовательно, не имеют линейного шаблона в геноме. Сплайсированные пептидные сегменты могут происходить из одного и того же белка (цис-сплайсинг) или из разных белков (транс-сплайсинг). [7] [8] Пептиды должны перемещаться из цитозоля в эндоплазматический ретикулум.(ER), чтобы соответствовать молекуле MHC класса I, чей сайт связывания пептида находится в просвете ER. Имеют мембранную проксимальную складку Ig.

Транслокация и загрузка пептидов [ править ]

Транслокация пептида из цитозоля в просвет ER осуществляется транспортером, связанным с процессингом антигена (TAP). TAP является членом семейства транспортеров ABC и представляет собой гетеродимерный многомембранный полипептид, состоящий из TAP1 и TAP2. Две субъединицы образуют сайт связывания пептида и два сайта связывания АТФ, которые обращены к цитозолю. TAP связывает пептиды на цитоплазматической стороне и перемещает их под действием АТФ в просвет ER. Затем молекула MHC класса I, в свою очередь, загружается пептидами в просвете ER.

Процесс загрузки пептидов включает несколько других молекул, которые образуют большой мультимерный комплекс, называемый комплексом загрузки пептидов [9], состоящий из TAP, тапазина , кальретикулина , калнексина и Erp57 ( PDIA3 ). Калнексин стабилизирует α-цепи MHC класса I до связывания β2m. После полной сборки молекулы MHC калнексин диссоциирует. Молекула MHC, лишенная связанного пептида, по своей природе нестабильна и требует связывания шаперонов кальретикулина и Erp57. Кроме того, тапазин связывается с молекулой MHC и служит для связывания ее с белками TAP и облегчает выбор пептида в итеративном процессе, называемом редактированием пептида [10].[11] [12], таким образом, способствуя усилению пептидной нагрузки и совместной локализации.

Как только пептид загружается в молекулу MHC класса I, комплекс диссоциирует, и он покидает ER через секреторный путь, чтобы достичь поверхности клетки. Транспорт молекул MHC класса I через секреторный путь включает несколько посттрансляционных модификаций молекулы MHC. Некоторые из посттрансляционных модификаций происходят в ER и включают изменения в N-гликановых областях белка, за которыми следуют обширные изменения N-гликанов в аппарате Гольджи . N-гликаны полностью созревают до того, как достигают поверхности клетки.

Удаление пептидов [ править ]

Пептиды, которые не могут связывать молекулы MHC класса I в просвете эндоплазматического ретикулума (ER), удаляются из ER через канал sec61 в цитозоль [13] [14], где они могут подвергаться дальнейшему уменьшению в размерах и могут быть транслоцируется TAP обратно в ER для связывания с молекулой MHC класса I.

Например, наблюдалось взаимодействие sec61 с бычьим альбумином . [15]

Влияние вирусов [ править ]

Молекулы MHC класса I загружены пептидами, образованными в результате деградации убиквитинированных цитозольных белков в протеасомах . Поскольку вирусы индуцируют клеточную экспрессию вирусных белков, некоторые из этих продуктов маркируются для деградации, в результате чего образующиеся пептидные фрагменты попадают в эндоплазматический ретикулум и связываются с молекулами MHC I. Таким образом, в зависимости от MHC класса I пути презентации антигена инфицированные вирусом клетки сигнализируют Т-клеткам о том, что в результате инфекции вырабатываются патологические белки.

Судьба инфицированной вирусом клетки почти всегда заключается в индукции апоптоза через клеточный иммунитет , что снижает риск заражения соседних клеток. В качестве эволюционного ответа на этот метод иммунного надзора многие вирусы способны подавлять или иным образом предотвращать представление молекул MHC класса I на поверхности клетки. В отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, естественный убийца(NK) клетки обычно инактивируются после распознавания молекул MHC I на поверхности клеток. Следовательно, в отсутствие молекул MHC I, NK-клетки активируются и распознают клетку как аберрантную, что позволяет предположить, что она может быть инфицирована вирусами, пытающимися избежать иммунного разрушения. Некоторые виды рака человека также демонстрируют понижающую регуляцию MHC I, что дает трансформированным клеткам такое же преимущество выживания, как возможность избежать нормального иммунного надзора, предназначенного для уничтожения любых инфицированных или трансформированных клеток. [16]

Гены и изотипы [ править ]

  • Очень полиморфный
    • HLA-A ( HLA-A )
    • HLA-B ( HLA-B )
    • HLA-C ( HLA-C )
  • Менее полиморфный
    • HLA-E ( HLA-E )
    • HLA-F ( HLA-F )
    • HLA-G ( HLA-G )
    • HLA-K (псевдоген)
    • HLA-L (псевдоген)

История эволюции [ править ]

Гены MHC класса I произошли от самого недавнего общего предка всех челюстных позвоночных и были обнаружены у всех ныне изученных челюстных позвоночных. [2] С момента своего появления у челюстных позвоночных это семейство генов подверглось множеству расходящихся эволюционных путей, поскольку имели место события видообразования . Есть, однако, задокументированных случаев транс-видов полиморфизмов в генах МНС класса I, где конкретный аллель в эволюционном связанных остатков класса I генов MHC у двух видов, вероятно , из - за сильной патоген-опосредованной стабилизирующего отбора на патогены , которые могут инфицировать как разновидность.[17] Эволюция рождения и смерти - одно из механистических объяснений размера семейства генов MHC класса I.

Рождение и смерть генов MHC класса I [ править ]

Эволюция рождения и смерти утверждает, что события дублирования генов заставляют геном содержать несколько копий гена, которые затем могут претерпевать отдельные эволюционные процессы. Иногда эти процессы приводят к псевдогенизации (гибели) одной копии гена, но иногда этот процесс приводит к появлению двух новых генов с дивергентной функцией. [18] Вероятно, что локусы MHC класса Ib человека (HLA-E, -F и -G), а также псевдогены MHC класса I возникли из локусов MHC класса Ia (HLA-A, -B и -C) в этот процесс рождения и смерти. [19]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Hewitt EW (октябрь 2003 г.). «Путь презентации антигена MHC класса I: стратегии уклонения от вирусного иммунитета» . Иммунология . 110 (2): 163–9. DOI : 10.1046 / j.1365-2567.2003.01738.x . PMC  1783040 . PMID  14511229 .
  2. ^ a b Кульски Дж., Шиина Т., Анзай Т., Кохара С., Иноко Х (декабрь 2002 г.). «Сравнительный геномный анализ MHC: эволюция блоков дупликации I класса, разнообразие и сложность от акулы к человеку». Иммунологические обзоры . 190 : 95–122. DOI : 10.1034 / j.1600-065x.2002.19008.x . PMID 12493009 . 
  3. ^ http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/H/HLA.html#Class_I_Histocompatibility_Molecules Страницы биологии Кимбалла, молекулы гистосовместимости
  4. ^ Hansen TH, Бувье M (июль 2009). «Презентация антигена класса I MHC: обучение стратегиям уклонения от вирусов». Обзоры природы. Иммунология . 9 (7): 503–13. DOI : 10.1038 / nri2575 . PMID 19498380 . 
  5. ^ a b c d Syken J, Grandpre T, Kanold PO, Shatz CJ (сентябрь 2006 г.). «PirB ограничивает пластичность глазного доминирования в зрительной коре». Наука . 313 (5794): 1795–800. Bibcode : 2006Sci ... 313.1795S . DOI : 10.1126 / science.1128232 . PMID 16917027 . 
  6. ^ Берроуз SR, Rossjohn J, Маккласки J (январь 2006). «Неужели мы слишком ограничились в картировании эпитопов CTL?». Тенденции в иммунологии . 27 (1): 11–6. DOI : 10.1016 / j.it.2005.11.001 . PMID 16297661 . 
  7. ^ Фариди, Пуйя; Ли, Чен; Ramarathinam, Sri H .; Вивиан, Джулиан П .; Иллинг, Патрисия Т .; Mifsud, Nicole A .; Айяла, Рошель; Сун, Цзяннин; Gearing, Linden J .; Герцог, Пол Дж .; Тернетт, Никола; Россджон, Джейми; Крофт, Натан П .; Перселл, Энтони В. (12 октября 2018 г.). «Подмножество пептидов HLA-I не является геномным шаблоном: данные для цис- и транс-сплайсированных пептидных лигандов» (PDF) . Наука иммунология . 3 (28): eaar3947. DOI : 10.1126 / sciimmunol.aar3947 . PMID 30315122 .  
  8. ^ Лиепе, Джулиана; Марино, Фабио; Сидней, Джон; Джеко, Анита; Бантинг, Дэниел Э .; Сетте, Алессандро; Kloetzel, Peter M .; Штумпф, Майкл PH; Хек, Альберт-младший; Мишто, Микеле (21 октября 2016 г.). «Большая часть лигандов HLA класса I представляет собой сплайсированные пептиды, полученные с помощью протеасом» (PDF) . Наука . 354 (6310): 354–358. Bibcode : 2016Sci ... 354..354L . DOI : 10.1126 / science.aaf4384 . ЛВП : 10044/1/42330 . PMID 27846572 .  
  9. ^ Blees А, D Januliene, Хофман Т, Коллер Н, Шмидт С, Trowitzsch S, Moeller А, Tampe Р (ноябрь 2017 г.). «Структура комплекса загрузки пептида MHC-I человека». Природа . 551 (7681): 525–528. Bibcode : 2017Natur.551..525B . DOI : 10.1038 / nature24627 . PMID 29107940 . 
  10. Перейти ↑ Howarth M, Williams A, Tolstrup AB, Elliott T (август 2004 г.). «Тапазин усиливает представление пептида MHC класса I в соответствии с периодом полужизни пептида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (32): 11737–42. Bibcode : 2004PNAS..10111737H . DOI : 10.1073 / pnas.0306294101 . PMC 511045 . PMID 15286279 .  
  11. ^ Wearsch PA, Cresswell P (август 2007). «Селективная загрузка высокоаффинных пептидов на молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости гетеродимером тапазин-ERp57». Иммунология природы . 8 (8): 873–81. DOI : 10.1038 / ni1485 . PMID 17603487 . 
  12. ^ Thirdborough С.М., Роддик JS, Рэдклифф JN, Хоуарт M, Стивенсон FK Эллиот T (февраль 2008). «Тапазин формирует иерархию иммунодоминантности в соответствии с кинетической стабильностью комплексов пептид-MHC класса I». Европейский журнал иммунологии . 38 (2): 364–9. DOI : 10.1002 / eji.200737832 . PMID 18196518 . 
  13. ^ Koopmann JO, Albring J, Hüter E, Bulbuc N, Spee P, Neefjes J, Hämmerling GJ, Momburg F, et al. (Июль 2000 г.). «Экспорт антигенных пептидов из эндоплазматического ретикулума пересекается с ретроградной транслокацией белка через канал Sec61p». Иммунитет . 13 (1): 117–27. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 00013-3 . PMID 10933400 . 
  14. ^ Albring J, Koopmann JO, Hammerling GJ, Momburg F (январь 2004). «Ретротранслокация тяжелой цепи МНС класса I из эндоплазматического ретикулума в цитозоль зависит от поступления АТФ в просвет ER». Молекулярная иммунология . 40 (10): 733–41. DOI : 10.1016 / j.molimm.2003.08.008 . PMID 14644099 . 
  15. Перейти ↑ Imai J, Hasegawa H, Maruya M, Koyasu S, Yahara I (январь 2005 г.). «Экзогенные антигены процессируются посредством деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), при перекрестной презентации дендритными клетками» . Международная иммунология . 17 (1): 45–53. DOI : 10,1093 / intimm / dxh184 . PMID 15546887 . 
  16. ↑ Wang Z, Zhang L, Qiao A, Watson K, Zhang J, Fan GH (февраль 2008 г.). «Активация CXCR4 запускает убиквитинирование и подавление главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) на клетках эпителиоидной карциномы HeLa» . Журнал биологической химии . 283 (7): 3951–9. DOI : 10,1074 / jbc.m706848200 . PMID 18083706 . 
  17. ↑ Азеведо Л., Серрано С., Аморим А., Купер Д. Н. (сентябрь 2015 г.). «Межвидовой полиморфизм у людей и человекообразных обезьян обычно поддерживается за счет уравновешивания отбора, который модулирует иммунный ответ хозяина» . Геномика человека . 9 : 21. DOI : 10,1186 / s40246-015-0043-1 . PMC 4559023 . PMID 26337052 .  
  18. Перейти ↑ Nei M, Rooney AP (2005-11-14). «Согласованная и смертельная эволюция мультигенных семей» . Ежегодный обзор генетики . 39 (1): 121–52. DOI : 10.1146 / annurev.genet.39.073003.112240 . PMC 1464479 . PMID 16285855 .  
  19. ^ Хьюз А.Л. (март 1995 г.). «Происхождение и эволюция псевдогенов HLA I класса» . Молекулярная биология и эволюция . 12 (2): 247–58. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.molbev.a040201 . PMID 7700152 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Гистосовместимость + антигены + класс + I в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • MHC + Class + I + Genes в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)