Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с Т-клетками-убийцами .
Презентация антигена стимулирует Т-клетки становиться либо «цитотоксическими» клетками CD8 +, либо «вспомогательными» клетками CD4 + .

Цитотоксических Т - клетки (также известные как T C , цитотоксический Т - лимфоциты , CTL , Т-клеток - киллеры , цитолитические Т - клетки , CD8 + Т-клетки или убийца Т - клеток ) являются Т - лимфоцитами (типа белых кровяных клеток ) , который убивает рак клетки, клетки, инфицированные (особенно вирусами ), или клетки, поврежденные другими способами. [1]

Большинство цитотоксических Т-клеток экспрессируют Т-клеточные рецепторы (TCR), которые могут распознавать определенный антиген . Антиген - это молекула, способная стимулировать иммунный ответ, которая часто вырабатывается раковыми клетками или вирусами. Антигены внутри клетки связаны с молекулами MHC класса I и выносятся на поверхность клетки молекулой MHC класса I, где они могут распознаваться Т-клеткой. Если TCR специфичен для этого антигена, он связывается с комплексом молекулы MHC класса I и антигена, и Т-клетка разрушает клетку.

Для того , чтобы TCR связываться с молекулой класса I MHC, бывший должен сопровождаться гликопротеина под названием CD8 , который связывается с константной части класса молекулы MHC I. Следовательно, эти Т-клетки называются CD8 + Т-клетками .

Сродства между CD8 и молекулой МНС удерживает Т C клетки и клетки - мишени , связанный близко друг к другу во время активации антиген-специфической. CD8 + Т-клетки распознаются как Т- С- клетки, когда они активируются, и обычно классифицируются как имеющие заранее определенную цитотоксическую роль в иммунной системе. Однако CD8 + Т-клетки также обладают способностью вырабатывать некоторые цитокины .

Развитие [ править ]

Развитие единичных положительных Т-лимфоцитов в тимусе

Иммунная система должна распознавать миллионы потенциальных антигенов. В организме человека менее 30 000 генов, поэтому невозможно иметь один ген для каждого антигена. Вместо этого ДНК в миллионах лейкоцитов в костном мозге перетасовывается, чтобы создать клетки с уникальными рецепторами, каждый из которых может связываться с разными антигенами. Некоторые рецепторы связываются с тканями в самом организме человека, поэтому, чтобы организм не атаковал сам себя, эти самореактивные белые кровяные тельца разрушаются во время дальнейшего развития в тимусе , в котором йод необходим для его развития и активности. [2]

TCR состоит из двух частей, обычно альфа и бета цепи. (Некоторые TCR имеют гамма- и дельта-цепь.) Гемопоэтические стволовые клетки из костного мозга мигрируют в тимус , где они подвергаются V (D) J-рекомбинации их ДНК TCR с бета-цепью с образованием развивающейся формы белка TCR, известный как pre-TCR. Если эта перестройка успешна, клетки затем перестраивают свою ДНК TCR альфа-цепи для создания функционального комплекса альфа-бета TCR. Этот крайне вариабельный продукт генетической перестройки генов TCR помогает создавать миллионы различных Т-клеток с разными TCR, помогая иммунной системе организма реагировать практически на любой белок захватчика. Подавляющее большинствоТ-клетки экспрессируют альфа-бета TCR (αβ Т-клетки), но некоторые Т-клетки в эпителиальных тканях (например, кишечник) экспрессируют гамма-дельта TCR ( гамма-дельта Т-клетки ), которые распознают небелковые антигены.

Т-клетки с функционально стабильными ТКР экспрессируют как корецепторы CD4, так и CD8, и поэтому называются «дважды положительными» (ДП) Т-клетками (CD4 + CD8 +). Двойные положительные Т-клетки подвергаются воздействию широкого спектра аутоантигенов в тимусе и проходят два критерия отбора:

  1. положительный отбор , при котором те дважды положительные Т-клетки, которые связываются с чужеродным антигеном, в присутствии собственного MHC. Они будут дифференцироваться на CD4 + или CD8 + в зависимости от того, какой MHC связан с представленным антигеном (MHC1 для CD8, MHC2 для CD4). В этом случае в клетках был бы представлен антиген в контексте MHC1. Положительный отбор означает отбор тех TCR, способных распознавать собственные молекулы MHC.
  2. негативный отбор , в котором эти двойной-позитивных Т - клетка , которые связываются слишком сильно , чтобы MHC представленной , самостоятельно антигены претерпевают апоптоз , так как они могли бы стать аутореактивными, что приводит к аутоиммунной реакции .

Положительно отбираются только те Т-клетки, которые слабо связываются с комплексами МНС-аутоантиген. Те клетки, которые переживают положительный и отрицательный отбор, дифференцируются в одноположительные Т-клетки (CD4 + или CD8 +), в зависимости от того, распознает ли их TCR антиген, представленный MHC класса I (CD8), или антиген, представленный MHC класса II (CD4). Именно CD8 + Т-клетки созревают и превращаются в цитотоксические Т-клетки после их активации антигеном, ограниченным классом I.

Активация [ править ]

На этом иммунофлуоресцентном изображении группа Т-киллеров (внешние три) взаимодействует с раковой клеткой (в центре). Участок сигнальных молекул (розовый), который собирается в месте межклеточного контакта, указывает на то, что CTL идентифицировали цель. Литические гранулы (красные), содержащие цитотоксические компоненты, затем перемещаются по цитоскелету микротрубочек (зеленые) к месту контакта и секретируются, убивая таким образом цель.

За исключением некоторых типов клеток, таких как безъядерные клетки (включая эритроциты ), MHC класса I экспрессируется всеми клетками- хозяевами . Когда эти клетки инфицированы вирусом (или другим внутриклеточным патогеном ), клетки разлагают чужеродные белки посредством процессинга антигена . В результате образуются пептидные фрагменты, некоторые из которых представляются MHC Класса I Т-клеточному антигенному рецептору (TCR) на CD8 + Т-клетках.

Активация цитотоксических Т-клеток зависит от нескольких одновременных взаимодействий между молекулами, экспрессируемыми на поверхности Т-клетки, и молекулами на поверхности антигенпрезентирующей клетки (APC). Например, рассмотрит модель два сигнала для Т C активации клеток.

СигналТ-клеткаAPCОписание
Первый сигналTCRпептид , связанный с МНС класса I молекулыСуществует второе взаимодействие между корецептором CD8 и молекулой MHC класса I для стабилизации этого сигнала.
Второй сигналМолекула CD28 на Т-клеткелибо CD80, либо CD86 (также называемые B7-1 и B7-2)CD80 и CD86 известны как костимуляторы активации Т-клеток. Этому второму сигналу можно помочь (или заменить) путем стимуляции T C- клетки цитокинами, высвобождаемыми из T-хелперных клеток .

Простая активация наивных CD8 + Т-клеток требует взаимодействия с профессиональными антигенпрезентирующими клетками, в основном со зрелыми дендритными клетками . Чтобы генерировать Т-клетки с долговременной памятью и позволить повторяющуюся стимуляцию цитотоксических Т-клеток, дендритные клетки должны взаимодействовать как с активированными Т- лимфоцитами CD4 +, так и с Т-лимфоцитами CD8 + . [3] [4] Во время этого процесса CD4 + хелперные Т-клетки «лицензируют» дендритные клетки, чтобы дать мощный активирующий сигнал наивным CD8 + Т-клеткам. [5]

Кроме того, созревание CD8 + Т-клеток опосредуется передачей сигналов CD40 . [6] Как только наивная CD8 + Т-клетка связывается с инфицированной клеткой, инфицированная клетка запускается для высвобождения CD40. [6] Этот выброс CD40 с помощью хелперных Т-клеток запускает дифференцировку наивных CD8 + Т-клеток в зрелые CD8 + Т-клетки. [6]

Хотя в большинстве случаев активация зависит от распознавания антигена TCR, описаны альтернативные пути активации. Например, было показано, что цитотоксические Т-клетки активируются под действием других Т-лимфоцитов CD8, что приводит к толеризации последних. [7]

После активации Т С- клетка подвергается клональной экспансии с помощью цитокина интерлейкина-2 (ИЛ-2), который является фактором роста и дифференцировки Т-клеток. Это увеличивает количество клеток, специфичных для антигена-мишени, которые затем могут путешествовать по телу в поисках антиген-положительных соматических клеток .

Эффекторные функции [ править ]

При воздействии на зараженные / дисфункциональные соматические клетки, Т C клетка выделяет цитотоксины перфорина , гранзим и granulysin . Благодаря действию перфорина гранзимы проникают в цитоплазму клетки-мишени, и их функция сериновой протеазы запускает каспазный каскад, который представляет собой серию цистеиновых протеаз, которые в конечном итоге приводят к апоптозу (запрограммированной гибели клеток). Из - за высокий порядок липидов и отрицательно заряженной фосфатидилсерину , присутствующий в их плазматической мембране, Т C клетка устойчива к воздействию их перфорин и Granzyme цитотоксинов. [8]

Второй способ , чтобы вызвать апоптоз с помощью клеточной поверхности взаимодействия между T C и инфицированной клетки. Когда T C активируется, он начинает экспрессировать поверхностный белок- лиганд FAS (FasL) (Apo1L) (CD95L), который может связываться с молекулами Fas (Apo1) (CD95), экспрессируемыми на клетке-мишени. Однако считается, что это взаимодействие Fas-Fas-лиганда более важно для избавления от нежелательных Т-лимфоцитов во время их развития или для литической активности определенных Т H- клеток, чем для цитолитической активности эффекторных T C- клеток. Взаимодействие Fas с FasL позволяет рекрутировать сигнальный комплекс, индуцированный смертью (DISC). [9]Fas-ассоциированный домен смерти (FADD) перемещается вместе с DISC, позволяя рекрутировать прокаспазы 8 и 10. [9] Эти каспазы затем активируют эффекторные каспазы 3, 6 и 7, что приводит к расщеплению субстратов смерти, таких как ламин A , ламин B1, ламин B2, PARP ( поли-АДФ-рибоза-полимераза ) и ДНК-PKcs (ДНК-активированная протеинкиназа). Конечный результат - апоптоз клетки, экспрессирующей Fas.

Предполагается, что фактор транскрипции эомезодермин играет ключевую роль в функции CD8 + Т-клеток, действуя как регуляторный ген в адаптивном иммунном ответе. [10] Исследования, изучающие эффект потери функции эомезодермина, показали, что снижение экспрессии этого фактора транскрипции приводит к уменьшению количества перфорина, продуцируемого CD8 + Т-клетками. [10]


Роль в патогенезе болезни [ править ]

В отличие от антител , которые эффективны как против вирусных, так и против бактериальных инфекций, цитотоксические Т-клетки в основном эффективны против вирусов. [11]

Во время инфицирования вирусом гепатита B (HBV) цитотоксические Т-клетки убивают инфицированные клетки и продуцируют противовирусные цитокины, способные очистить HBV от жизнеспособных гепатоцитов. Они также играют важную патогенную роль, внося свой вклад почти во все повреждения печени, связанные с инфекцией HBV. [12] Было показано, что тромбоциты способствуют накоплению вирус-специфических цитотоксических Т-клеток в инфицированной печени. [13]

Цитотоксические Т-клетки участвуют в прогрессировании артрита : истощение макромолекул хряща коленного сустава, таких как гликозаминогликаны , цитотоксическими Т-клетками и макрофагами , наблюдалось на крысиной модели заболевания. [14]

Было обнаружено, что CD8 + Т-клетки играют роль в ВИЧ- инфекции. Со временем ВИЧ разработал множество стратегий, позволяющих избегать иммунной системы клетки-хозяина. Например, ВИЧ имеет очень высокую частоту мутаций, позволяющую избежать распознавания CD8 + Т-клетками. [15] Они также способны подавлять экспрессию поверхностных белков MHC Class I в инфицированных ими клетках, чтобы избежать разрушения CD8 + Т-клетками. [15] Если CD8 + Т-клетки не могут найти, распознать и связаться с инфицированными клетками, вирус не будет уничтожен и продолжит расти.

Кроме того, CD8 + Т-клетки могут быть вовлечены в диабет 1 типа . [16] Помимо роли CD4 + -клеток в этом аутоиммунном заболевании, исследования на мышиной диабетической модели показали, что CD8 + T-клетки также могут играть определенную роль, разрушая инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы. [16]

CD8 + Т-клетки могут быть необходимы для устранения периферической невропатии, вызванной химиотерапией (CIPN). [17] [18] У мышей без CD8 + Т-клеток наблюдается более продолжительный CIPN по сравнению с нормальными мышами, а инъекция образованных CD8 + T-клеток разрешает или предотвращает CIPN.

См. Также [ править ]

  • CD4 + Т-клетки

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Аль-Шура АН (2020). «Лимфоциты». Продвинутая гематология в интегрированной сердечно-сосудистой китайской медицине . Эльзевир. С. 41–46. DOI : 10.1016 / b978-0-12-817572-9.00007-0 . ISBN 978-0-12-817572-9. Хелперные Т-клетки / CD4 + • экспрессируют гликопротеины CD4 на своей клеточной поверхности, которые активируются в присутствии пептидных антигенов на поверхности вторгающихся патогенов; • немедленно отреагировать для защиты иммунной системы; • секретируют различные цитокиновые белки в соответствии с иммунным ответом.
  2. Перейти ↑ Venturi S, Venturi M (сентябрь 2009 г.). «Йод, тимус и иммунитет». Питание . 25 (9): 977–9. DOI : 10.1016 / j.nut.2009.06.002 . PMID 19647627 . 
  3. ^ Hivroz С, Чемин К, Tourret М, Bohineust А (2012). «Перекрестные помехи между Т-лимфоцитами и дендритными клетками». Критические обзоры в иммунологии . 32 (2): 139–55. DOI : 10.1615 / CritRevImmunol.v32.i2.30 . PMID 23216612 . 
  4. ↑ Hoyer S, Prommersberger S, Pfeiffer IA, Schuler-Thurner B, Schuler G, Dörrie J, Schaft N (декабрь 2014 г.). «Одновременное взаимодействие DC с CD4 (+) и CD8 (+) T-клетками улучшает вторичную экспансию CTL: для танго нужны три». Европейский журнал иммунологии . 44 (12): 3543–59. DOI : 10.1002 / eji.201444477 . PMID 25211552 . 
  5. ^ Lanzavecchia A (1998). «Иммунология. Лицензия на убийство» . Природа . 393 (6684): 413–414. DOI : 10.1038 / 30845 . PMID 9623994 . 
  6. ^ a b c Беннет С. Р., Карбон Ф. Р., Карамалис Ф., Флэвелл Р. А., Миллер Дж. Ф., Хит В. Р. (июнь 1998 г.). «Помощь в ответах цитотоксических Т-клеток опосредуется передачей сигналов CD40». Природа . 393 (6684): 478–80. Bibcode : 1998Natur.393..478B . DOI : 10.1038 / 30996 . PMID 9624004 . 
  7. ^ Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y (январь 2011 г.). «CTL отвечают активацией и секрецией гранул, когда служат мишенями для распознавания Т-клеток» . Кровь . 117 (3): 1042–52. DOI : 10.1182 / кровь-2010-05-283770 . PMC 3035066 . PMID 21045195 .  
  8. ^ Rudd-Schmidt JA, Hodel AW, Noori T, Lopez JA, Cho HJ, Verschoor S, et al. (Ноябрь 2019 г.). «Порядок и заряд липидов защищают Т-клетки-убийцы от случайной смерти» . Nature Communications . 10 (1): 5396. DOI : 10.1038 / s41467-019-13385-х . PMC 6881447 . PMID 31776337 .  
  9. ^ a b Бакши Р.К., Кокс М.А., Заяц А.Дж. (2014). «Цитотоксические Т-лимфоциты». Энциклопедия медицинской иммунологии . С. 332–342. DOI : 10.1007 / 978-0-387-84828-0_36 . ISBN 978-0-387-84827-3.
  10. ^ a b Пирс Е.Л., Маллен А.С., Мартинс Г.А., Кравчик С.М., Хатчинс А.С., Зедиак В.П., Баница М., ДиЧоччио С.Б., Гросс Д.А., Мао, Калифорния, Шен Х., Цереб Н., Ян С.Ю., Линдстен Т., Россант Дж., Хантер, Калифорния. , Райнер С.Л. (ноябрь 2003 г.). «Контроль функции эффекторных CD8 + Т-клеток с помощью фактора транскрипции эомезодермина». Наука . 302 (5647): 1041–3. DOI : 10.1126 / science.1090148 . PMID 14605368 . 
  11. ^ Kemball CC, Alirezaei M, Уиттон JL (2010). «Вирусы Коксаки типа B и их взаимодействие с врожденной и адаптивной иммунной системами» . Будущая микробиология . 5 (9): 1329–1347. DOI : 10.2217 / fmb.10.101 . PMC 3045535 . PMID 20860480 .  
  12. ^ Iannacone M, Сития G, Гвидотти LG (2006). «Патогенетический и противовирусный иммунный ответ против вируса гепатита В». Будущая вирусология . 1 (2): 189–96. DOI : 10.2217 / 17460794.1.2.189 .
  13. ^ Iannacone M, Сития G, M Исогава, Маркиз P, Castro MG, Левенштейн PR, Chisari FV, Ruggeri ZM, Гвидотти LG (ноябрь 2005). «Тромбоциты опосредуют поражение печени, вызванное цитотоксическими Т-лимфоцитами» . Природная медицина . 11 (11): 1167–9. DOI : 10.1038 / nm1317 . PMC 2908083 . PMID 16258538 .  
  14. Перейти ↑ Subramanian S, Ramalingam K (2005). «Электронно-микроскопические доказательства участия цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов в адъюванте Mtb, индуцированном воспалением соединительной ткани и артритогенезом у Rattus norvegicus». Азиатский журнал микробиологии, биотехнологии и наук об окружающей среде . 7 (2): 227–233. ISSN 0972-3005 . 
  15. ^ a b Gulzar N, Copeland KF (январь 2004 г.). «CD8 + Т-клетки: функция и ответ на ВИЧ-инфекцию». Текущие исследования ВИЧ . 2 (1): 23–37. DOI : 10.2174 / 1570162043485077 . PMID 15053338 . 
  16. ^ а б Цай С, Шамели А, Сантамария П (2008). «CD8 + Т-клетки при диабете 1 типа». Успехи иммунологии . 100 : 79–124. DOI : 10.1016 / S0065-2776 (08) 00804-3 . PMID 19111164 . 
  17. ^ Laumet G, Edralin JD, Dantzer R, Heijnen CJ, Kavelaars A (июнь 2019). «Цисплатин обучает CD8 + Т-клетки предотвращать и устранять вызванную химиотерапией периферическую невропатию у мышей» . Боль . 160 (6): 1459–1468. DOI : 10,1097 / j.pain.0000000000001512 . PMC 6527475 . PMID 30720585 .  
  18. ^ Krukowski К, Eijkelkamp Н, Laumet G, Hack CE, Li Y, Догерти П. М., и др. (Октябрь 2016 г.). «CD8 + Т-клетки и эндогенный IL-10 необходимы для купирования нейропатической боли, вызванной химиотерапией» . Журнал неврологии . 36 (43): 11074–11083. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3708-15.2016 . PMID 27798187 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с цитотоксическими Т-клетками, на Викискладе?
  • Группа Т-клеток - Кардиффский университет