Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сорецептора является рецептором клеточной поверхности , который связывает сигнальную молекулу в дополнении к первичному рецептору , с тем чтобы облегчить лиганд признания и инициировать биологические процессы, такие как ввод патогена в клетку - хозяина.

Свойства [ править ]

Термин корецептор широко используется в литературе, касающейся передачи сигнала , процесса, с помощью которого внешние стимулы регулируют внутреннее функционирование клетки. [1] Ключ к оптимальному функционированию клеток поддерживается наличием определенного механизма, который может выполнять задачи эффективно и результативно. В частности, процесс, посредством которого межмолекулярные реакции направляют и усиливают внеклеточные сигналы на поверхности клетки, развился по двум механизмам. Во-первых, рецепторы клеточной поверхности могут напрямую передавать сигналы, обладая серином и треонином.или просто серин в цитоплазматическом домене. Они также могут передавать сигналы через адапторные молекулы через свой цитоплазматический домен, который связывается с сигнальными мотивами. Во-вторых, определенные поверхностные рецепторы, лишенные цитоплазматического домена, могут передавать сигналы посредством связывания лиганда. Как только поверхностный рецептор связывает лиганд, он образует комплекс с соответствующим поверхностным рецептором для регулирования передачи сигналов. [2] Эти категории рецепторов клеточной поверхности обычно называют корецепторами. Корецепторы также называют дополнительными рецепторами, особенно в областях биомедицинских исследований и иммунологии. [1]

Корецепторы - это белки, которые поддерживают трехмерную структуру. Большие внеклеточные домены составляют примерно 76–100% рецептора. [2] Мотивы, составляющие большие внеклеточные домены, участвуют в связывании лиганда и образовании комплекса. [3] Мотивы могут включать гликозаминогликаны, повторы EGF, остатки цистеина или домены ZP-1. [2] Разнообразие мотивов приводит к тому, что корецепторы могут взаимодействовать с двумя-девятью различными лигандами, которые сами по себе также могут взаимодействовать с рядом различных корецепторов. [2] У большинства корецепторов отсутствует цитоплазматический домен и они, как правило, заякорены GPI, хотя было идентифицировано несколько рецепторов, которые содержат короткие цитоплазматические домены, в которых отсутствует собственная киназа.Мероприятия. [2]

Локализация и функции [ править ]

В зависимости от типа лиганда, с которым связывается корецептор, его расположение и функция могут варьироваться. Различные лиганды включают интерлейкин , нейротрофические факторы , фибробласты факторы роста , трансформирующие факторы роста , сосудистые эндотелиальные факторы роста и эпидермальные факторы роста . [3] Корецепторы, заметные в эмбриональной ткани, играют важную роль в формировании градиента морфогенов или дифференцировке тканей. [2] Ко-рецепторы, локализованные в эндотелиальных клетках, увеличивают пролиферацию и миграцию клеток . [3]При таком разнообразии местоположения корецепторы могут участвовать во многих различных клеточных действиях. Корецепторы были идентифицированы как участники каскадов клеточной сигнализации, эмбрионального развития, регуляции клеточной адгезии, образования градиента, пролиферации и миграции тканей. [2]

Некоторые классические примеры [ править ]

Семейство компакт-дисков [ править ]

Семейство корецепторов CD представляет собой хорошо изученную группу внеклеточных рецепторов, обнаруженных в иммунологических клетках. [4] Семейство рецепторов CD обычно действует как корецепторы, что проиллюстрировано классическим примером CD4, действующего как корецептор Т-клеточного рецептора (TCR) для связывания главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II). [5] Это связывание особенно хорошо изучено на Т-клетках, где оно служит для активации Т-клеток, находящихся в их фазе покоя (или бездействия), и заставляет активные циклические Т-клетки подвергаться запрограммированной гибели . Boehme et al.продемонстрировали этот интересный двойной результат, блокируя связывание CD4 с MHC-II, что предотвращало запрограммированную реакцию гибели клеток, которую обычно проявляют активные Т-клетки. [6] Рецептор CD4 состоит из четырех конкатамеризованных Ig-подобных доменов и прикреплен к клеточной мембране одним трансмембранным доменом . Рецепторы семейства CD обычно представляют собой мономеры или димеры , хотя все они в основном являются внеклеточными белками. Рецептор CD4, в частности, взаимодействует с мышиным MHC-II по модели «шарик на палочке», где шарик Phe-43 входит в консервативные гидрофобные остатки α2- и β2-доменов. [5] Во время связывания с MHC-II CD4 сохраняет независимую структуру и не образует никаких связей с рецептором TCR.

Члены семейства корецепторов CD выполняют широкий диапазон функций. Рецептор CD4 не только участвует в образовании комплекса с MHC-II с TCR для контроля судьбы Т-клеток, но и является основным рецептором, с которым связывается гликопротеин GP120 оболочки ВИЧ . [6] Для сравнения, CD28 действует как «коорецептор» (костимулирующий рецептор) для связывания MHC-II с TCR и CD4. CD28 увеличивает секрецию ИЛ-2 Т-клетками, если он участвует в начальной активации; однако блокада CD28 не влияет на запрограммированную гибель клеток после активации Т-клетки. [6]

Семейство рецепторов CCR [ править ]

Семейство рецепторов CCR представляет собой группу рецепторов, связанных с g-белком (GPCR), которые обычно действуют как хемокиновые рецепторы . В первую очередь они обнаруживаются на иммунологических клетках, особенно на Т-клетках . [7] Рецепторы CCR также экспрессируются на нейрональных клетках, таких как дендриты и микроглия. [7] Возможно, наиболее известным и хорошо изученным из семейства CCR является CCR5 (и его близкий гомолог CXCR4 ), который действует как первичный корецептор вирусной инфекции ВИЧ. [7] [8]Гликопротеин оболочки ВИЧ GP120 связывается с CD4 в качестве своего первичного рецептора, CCR5 затем образует комплекс с CD4 и ВИЧ, позволяя вирусу проникать в клетку. CCR5 - не единственный член семейства CCR, допускающий заражение ВИЧ. В связи с общностью структур , найденных по всей семье, CCR2B , CCR3 и ccr8 могут быть использованы некоторые штаммы ВИЧ , как корецепторы для облегчения инфекции. CXCR4 очень похож на CCR5 по структуре. Хотя только некоторые штаммы ВИЧ могут использовать CCR2b, CCR3 и CCR8, все штаммы ВИЧ могут инфицироваться через CCR5 и CXCR4. [7]

CCR5, как известно, имеет сродство к воспалительному белку макрофагов (MIP) и, как полагают, играет роль в воспалительных иммунологических реакциях. Основная роль этого рецептора менее понятна, чем его роль в ВИЧ-инфекции, поскольку воспалительные реакции остаются малоизученным аспектом иммунной системы. [7] [8] Сродство CCR5 к MIP делает его очень интересным для практических приложений, таких как тканевая инженерия., где предпринимаются попытки контролировать воспалительные и иммунологические реакции хозяина на клеточном уровне передачи сигналов. Сродство к MIP было использовано in vitro для предотвращения ВИЧ-инфекции через конкуренцию лигандов; однако эти ингибиторы проникновения оказались неэффективными in vivo из-за высокоадаптивной природы ВИЧ и опасений по поводу токсичности. [7]

Клиническое значение [ править ]

Из-за своей важности в передаче сигналов и регуляции клеток корецепторы участвуют в ряде заболеваний и расстройств. Мыши с нокаутом корецепторов часто неспособны развиваться, и такие нокауты обычно приводят к эмбриональной или перинатальной летальности. [2] В иммунологии, в частности, термин «корецептор» часто описывает вторичный рецептор, используемый патогеном для получения доступа к клетке, или рецептор, который работает вместе с рецепторами Т-клеток, такими как CD4, CD8 или CD28, для связывания антигенов или каким-либо образом регулируют активность Т-клеток. [2]

Унаследованные аутосомные заболевания корецепторов [ править ]

Многие расстройства, связанные с корецепторами, возникают из-за мутаций в гене, кодирующем рецептор. LRP5 (белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности) действует как корецептор для гликопротеинов семейства Wnt, которые регулируют костную массу. Неисправности этого корецептора приводят к снижению плотности и прочности костей, что способствует остеопорозу . [9]

Мутации потери функции в LRP5 были связаны с синдромом остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатией, а специфическая миссенс-мутация в первой области β-пропеллера LRP5 может привести к аномально высокой плотности костей или остеопетрозу . [2] Мутации в LRP1 также были обнаружены в случаях семейной болезни Альцгеймера [2]

Мутации с потерей функции в корецепторе Cryptic могут привести к случайному расположению органов из-за дефектов ориентации влево-вправо. [2]

Считается, что в некоторых случаях гигантизм вызывается потерей функции корецептора Glypican 3 . [2]

Рак [ править ]

Молекула адгезии клеток карциноэмбрионального антигена-1 (Caecam1) представляет собой иммуноглобулиноподобный корецептор, который способствует клеточной адгезии в эпителиальных, эндотелиальных и гематопоэтических клетках и играет жизненно важную роль во время васкуляризации и ангиогенеза , связывая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). [10]

Ангиогенез важен для эмбрионального развития, но он также является фундаментальным процессом роста опухоли. Делеция гена у мышей Caecam1 - / - приводит к уменьшению аномальной васкуляризации, наблюдаемой при раке, и снижению продукции оксида азота, что указывает на терапевтическую возможность посредством нацеливания на этот ген. [10] В Neuropilin семья сорецептора опосредует связывание VEGF в сочетании с VEGFR1 / VEGFR2 и плексин сигнализации рецепторов, и , следовательно , также играет роль в развитии опухоли сосудов. [2]

CD109 действует как негативный регулятор рецептора фактора роста опухоли β ( TGF-β ). После связывания TGF-β рецептор интернализуется посредством эндоцитоза благодаря действию CD109, которое снижает передачу сигнала в клетку. [11] В этом случае корецептор функционирует критически важным регуляторным образом, уменьшая сигналы, которые инструктируют клетку расти и мигрировать - отличительные признаки рака. [11] Вместе с тем, семейство корецепторов LRP также опосредует связывание TGF-β с различными мембранными рецепторами. [2]

Интерлейкины 1, 2 и 5 полагаются на корецепторы интерлейкина для связывания с первичными рецепторами интерлейкина. [2]

Синдеканы 1 и 4 были вовлечены в различные типы рака, включая рак шейки матки, груди, легких и толстой кишки, а аномальные уровни экспрессии были связаны с худшим прогнозом. [2]

ВИЧ [ править ]

Для того , чтобы инфицировать клетки, в гликопротеина оболочки gp120 из ВИЧ - вируса взаимодействует с CD4 (действуя в качестве основного рецептора) и со-рецептора: либо CCR5 или CXCR4 . Это связывание приводит к слиянию мембран и последующей внутриклеточной передаче сигналов, которая облегчает вирусную инвазию. [12] Примерно в половине всех случаев ВИЧ вирусы, использующие корецептор CCR5, по-видимому, способствуют немедленной инфекции и передаче, в то время как вирусы, использующие рецептор CXCR4, не проявляются до более поздней стадии иммунологически подавленной болезни. [12]Во время инфекции вирус часто переключается с использования CCR5 на CXCR4, что служит индикатором прогрессирования заболевания. [13] Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые формы ВИЧ также используют большой рецептор интегрина a4b7 для повышения эффективности связывания в тканях слизистой оболочки. [13]

Гепатит C [ править ]

Гепатит С вирусом требует CD81 корецептора для инфекции. Исследования показывают, что белок плотных контактов Claudin-1 (CLDN1) также может играть роль в проникновении HCV. [14] Семейные аномалии Клаудина также часто встречаются при гепатоцеллюлярной карциноме, которая может быть результатом инфекции ВПЧ . [14]

Блокада как лечение аутоиммунитета [ править ]

Можно выполнить блокаду корецептора CD4 с помощью антител , чтобы снизить активацию Т-клеток и противодействовать аутоиммунным нарушениям . [15] Эта блокада, по-видимому, вызывает «доминантный» эффект, то есть после блокировки Т-клетки не восстанавливают свою способность становиться активными. Затем этот эффект распространяется на нативные Т-клетки, которые затем переключаются на регуляторный фенотип CD4 + CD25 + GITR + FoxP3 + T. [15]

Текущие области исследований [ править ]

В настоящее время двумя наиболее важными областями исследований корецепторов являются исследования, касающиеся ВИЧ и рака. Исследования в области ВИЧ сосредоточены на адаптации штаммов ВИЧ к различным корецепторам хозяина. Исследования рака в основном сосредоточены на усилении иммунного ответа на опухолевые клетки, в то время как некоторые исследования также включают изучение рецепторов, экспрессируемых самими раковыми клетками.

ВИЧ [ править ]

Большинство исследований корецепторов на основе ВИЧ сосредоточено на корецепторах CCR5. Большинство штаммов ВИЧ используют рецептор CCR5. [16] Штаммы ВИЧ-2 также могут использовать рецептор CXCR4 [17], хотя рецептор CCR5 является более предпочтительным из двух. Корецепторы CCR5 и CXCR4 представляют собой семимембранные (7TM) рецепторы, связанные с G-белком . [18] Различные штаммы ВИЧ воздействуют на разные корецепторы, хотя вирус может переключаться на использование других корецепторов. [16] Например, рецепторы R5X4 могут стать доминирующей мишенью корецепторов ВИЧ в основных штаммах. И ВИЧ-1, и ВИЧ-2 могут использовать CCR8.ко-рецептор. [17] Пересечение корецепторов-мишеней для разных штаммов и способность штаммов переключаться со своего доминантного корецептора может препятствовать клиническому лечению ВИЧ. Такие препараты, как WR321 mAb, могут ингибировать некоторые штаммы CCR5 HIV-1, предотвращая инфицирование клеток. [18] mAb вызывает высвобождение β-хемокинов, ингибирующих ВИЧ-1, предотвращая инфицирование других клеток.

Рак [ править ]

Раковые исследования корецепторов включают изучение корецепторов, активируемых фактором роста, таких как корецепторы трансформирующего фактора роста ( TGF-β ). Экспрессия корецептора эндоглина , который экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, коррелирует с пластичностью клеток и развитием опухолей. [19] Другой корецептор TGF-β - CD8. [20] Хотя точный механизм до сих пор неизвестен, было показано, что корецепторы CD8 усиливают активацию Т-клеток и опосредованное TGF-β подавление иммунитета. Было показано, что TGF-β влияет на пластичность клеток через интегрин и киназу фокальной адгезии. [19]Корецепторы опухолевых клеток и их взаимодействие с Т-клетками являются важными факторами для иммунотерапии опухолей . Недавние исследования корецепторов для p75 , таких как корецептор сортилина, показали, что сортиллин связан с нейротрофинами , типом фактора роста нервов. [21] Было обнаружено, что рецептор p75 и корецепторы влияют на агрессивность опухолей, в частности, через способность нейротрофинов спасать клетки от определенных форм гибели клеток. [22] Сортилин, корецептор p75, был обнаружен в естественных клетках-киллерах , но с низким уровнем рецептора нейротрофина. [23] Считается, что корецептор сортилина работает с гомологом нейротрофина, который также может вызывать изменение иммунного ответа нейротрофином.

См. Также [ править ]

  • Передача сигнала

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Gomperts, BD .; Крамер, ИМ. Татхам, PER. (2002). Передача сигнала. Академическая пресса. ISBN  0-12-289631-9 ISBN.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Киркбридж, KC, Рэй, BN, Блоб, GC (2005). «Корецепторы клеточной поверхности: новые роли в передаче сигналов и заболеваниях человека». Trends Biochem. Sci. 30 (11): 611–21. DOI : 10.1016 / j.tibs.2005.09.003 . PMID 16185874 . 
  3. ^ а б в Го Д., Цзя К. и др. (1995). «Фактор роста эндотелиальных клеток сосудов способствует фосфорилированию тирозина медиаторов передачи сигнала, которые содержат домены SH2 и связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток». J Biol Chem 270 (12): 6729–6733.
  4. ^ Bobbitt, KR, Justement, LB 2000. Регулирование передачи сигнала MHC класса II корецепторами В-клеток CD19 и CD22.
  5. ^ a b Wang, J., Meihers, R., Xiong, Y., Lui, J., Sakihama, T., Zhang, R., Joachimiak, A., Reinherz, EL 2001. Кристаллическая структура человеческого CD4 N -концевой двухдоменный фрагмент в комплексе с молекулой MHC класса II. Proc. Natl Acad Sci USA: Vol. 98, No. 19, pp. 10799-10804.
  6. ^ a b c Беме, С.А., Чжэн, Л., Ленардо, М.Дж., 1995. Анализ корецептора CD4 и индуцированных активацией костимулирующих молекул в антиген-опосредованной гибели зрелых Т-лимфоцитов. Журнал иммунологии. 155: 1703-1712.
  7. ^ a b c d e f Берсон, Дж. Ф., Домс, Р. В. 1998. Исследования структур-функций корецепторов ВИЧ-1. Семинары по иммунологии, Vol. 10 с. 237–248.
  8. ^ a b Bleul, CC, Wu, L., Hoxie, JA, Springer, TA, Mackay, CR 1996. Рецепторы ВИЧ CXCR4 и CCR5 по-разному экспрессируются и регулируются на Т-клетках человека. Proc. Natl. Акад. Sci. США. Vol. 94, стр. 1925–1930.
  9. ^ Саваками, К., Роблинг, А.Г., Ай, М., Питнер, Н.Д., Лю, Д., Уорден, С.Дж., Ли, Дж., Мэй, П., Роу, Д.В., Дункан, Р.Л., Уорман, М.Л., Тернер, CH (2006). «Корецептор Wnt LRP5 необходим для скелетной механотрансдукции, но не для анаболической реакции кости на лечение паратироидным гормоном». J. Biol. Chem. 281 (33): 23698–711. DOI : 10.1074 / jbc.M601000200 . PMID 16790443 . 
  10. ^ а б Нувион, А.Л., Убаха, М., Леблан, С., Дэвис, Е.К., Ястроу, Х., Каммерер, Р., Бретон, В., Турбид, К., Эргун, С., Граттон, Дж. П., Бошемин, Н. (2010). «CEACAM1: ключевой регулятор проницаемости сосудов». J. Cell Sci. 123 (24): 4221–30. DOI : 10,1242 / jcs.073635 . PMID 21081647 . 
  11. ^ a b Бизе, А.А., Лю, К., Тран-Хан, Н., Саксена, А., Форстенбош, Дж., Финнсон, К.В., Бушманн, М.Д., Филип, А. (2011). «Корецептор TGF-β, CD109, способствует интернализации и деградации рецепторов TGF-β». Биохим. Биофиз. Acta. Epub перед печатью опубликован в феврале 2011 г. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2011.01.028 . PMID 21295082 . 
  12. ^ a b Мариани, С.А., Вичензи, Э., Поли, Г. (2011). «Использование и репликация асимметричного корецептора ВИЧ-1 в CD4 (+) Т-лимфоцитах». J. Transl. Med. 9 (1): S8. DOI : 10.1186 / 1479-5876-9-S1-S8 . PMID 21284907 . 
  13. ^ Б Cicala, С, Arthos, J., Fauci, AS (2011). «Использование оболочки ВИЧ-1, интегринов и корецепторов при передаче ВИЧ через слизистые оболочки». J. Transl. Med. 9 (1): S2. DOI : 10.1186 / 1479-5876-9-S1-S2 . PMID 21284901 . 
  14. ^ a b Эванс, MJ, фон Хан, T., Tscherne, DM, Syder, AJ, Panis, M., Wölk, B., Hatziioannou, T., McKeating, JA, Bieniasz, PD , Rice, CM (2007) . «Клаудин-1 - корецептор вируса гепатита С, необходимый для поздней стадии проникновения». Природа. 446 (7137): 801–5. DOI : 10,1038 / природа05654 . PMID 17325668 . 
  15. ^ a b Вальдманн, Х., Адамс, Э., Кобболд, С. (2008). «Перепрограммирование иммунной системы: блокада корецепторов как парадигма использования механизмов толерантности». Иммунол. Откровение 223: 361–70. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2008.00632.x . PMID 18613847 . 
  16. ^ a b Кутцер, М., Неделлек, Р., Силлиерс, Т., Мейерс, Т., Моррис, Л., Мозье, Делавэр (2011). Для переключения корецепторов у ВИЧ-1 подтипа C. Требуется крайняя генетическая дивергенция. Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита, 56, 9-15.
  17. ^ a b Каладо, М., Матосо, П., Сантос-Коста, К., Эспирито-Санто, М., Мачадо, Дж., Росадо, Л., Антунес, Ф., Мансиньо, К., Лопес, М. М. , Мальтез, Ф., Сантос-Феррейра, Миссури, Азеведо-Перейра, Дж. М. (2010). Использование корецепторов первичными изолятами ВИЧ-1 и ВИЧ-2: значение хемокинового рецептора CCR8 в качестве альтернативного корецептора. Вирусология, 408, 174-182.
  18. ^ а б Матиас, Г. Р., Вичорек, Л., Бансал, Д., Шенин, А., Сандерс-Буэлл, Э., Тованабутра, С., Ким, Дж. Х., Полонис, В., Алвинг, CR (2010). Ингибирование ВИЧ-1 инфекции мононуклеарных клеток периферической крови с помощью моноклональных антител, которые связываются с фосфоинозитидами и индуцируют секрецию бета-хемокинов. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях, 402, 808-812.
  19. ^ a b Pardali, E. van der Schaft, DWJ, Wiercinska, E., Gorter, A., Hogendoorn, PCW, Griffioen, AW, ten Dijke, P. (2011). Критическая роль эндоглина в пластичности опухолевых клеток Юинга саркома и меланома. Онкоген, 30, 334-345.
  20. ^ Zloza А., Jagoda, MC, Lyons, GE, Graves, MC, Kohlhapp, FJ, О'Салливан, JA, Lacek, AT, Нисимура, MI, Guevara-Патиньо, JA (2011). Ко-рецептор CD8 повышает восприимчивость CD8 (+) Т-клеток к подавлению, опосредованному трансформирующим фактором роста-бета (TGF-бета). Иммунология рака, иммунотерапия, 60, 291-297.
  21. ^ Bartkowska, К., Turlejski К., Djavadian, RL (2010). Нейротрофины и их рецепторы в раннем развитии нервной системы млекопитающих. Acta Neurobiologiae Experimentalis (Варшава), 70, 454-467.
  22. ^ Bassili, М., Бирмана, Е., Шор, NF, Сарагова, HU (2010). Различная роль рецепторов нейротрофина Trk и p75 в онкогенезе и химиорезистентности ex vivo и in vivo. Химиотерапия и фармакология рака, 65, 1047-1056.
  23. ^ Роджерс, М., Бейли С., Matusica Д. Николсон, И., Muyderman Х., Pagadala, PC, Неет, KE, Золя, Г., Macardle П., Rush, RA (2010) . ProNGF опосредует гибель клеток Natural Killer посредством активации комплекса p75NTR-сортилин. Журнал нейроиммунологии, 226, 93-103.