Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Т-лимфоцитарная клетка
Healthy Human T Cell.jpg
Сканирующая электронная микрофотография Т-клетки человека
Красные белые кровяные клетки.jpg
Сканирующая электронная микрофотография эритроцита (слева), тромбоцита (в центре) и Т-лимфоцита (справа)
Подробности
СистемаИммунная система
Идентификаторы
латинскийлимфоцит Т
MeSHD013601
THH2.00.04.1.02007
FMA62870
Анатомические термины микроанатомии
3D-рендеринг Т-клетки

Т - клетка представляет собой тип лимфоцита . Т-клетки являются одними из важных лейкоцитов иммунной системы и играют центральную роль в адаптивном иммунном ответе . Т-клетки можно легко отличить от других лимфоцитов по наличию Т-клеточного рецептора (TCR) на их клеточной поверхности .

Т - клетки рождаются из гемопоэтических стволовых клеток , [1] обнаружено в костном мозге. Затем развивающиеся Т-клетки мигрируют в вилочковую железу для созревания. Т-клетки получили свое название от этого органа, в котором они развиваются (или созревают). [2] После миграции в тимус клетки-предшественники созревают в несколько различных типов Т-клеток. Дифференцировка Т-клеток продолжается и после того, как они покинули вилочковую железу. Группы специфических дифференцированных подтипов Т-клеток выполняют множество важных функций по контролю и формированию иммунного ответа .

Одна из этих функций - иммуноопосредованная гибель клеток, и она осуществляется двумя основными подтипами: CD8 + «киллеры» и CD4 + «помощники» Т-клетки. (Они названы в честь присутствия белков клеточной поверхности CD8 или CD4 .) CD8 + Т-клетки, также известные как «Т-киллеры», цитотоксичны - это означает, что они способны напрямую убивать инфицированные вирусом клетки, а также раковые клетки. CD8 + Т-клетки также могут использовать небольшие сигнальные белки, известные как цитокины , для набора других типов клеток при создании иммунного ответа. Другая популяция Т-клеток, CD4+ Т-клетки, функционируют как «клетки-помощники». В отличие от Т-киллеров CD8 +, эти Т-хелперы CD4 + действуют, косвенно убивая клетки, идентифицированные как чужеродные: они определяют, реагируют ли и как другие части иммунной системы на конкретную предполагаемую угрозу. Хелперные Т-клетки также используют передачу сигналов цитокинов для прямого воздействия на регуляторные В-клетки и косвенно на другие клеточные популяции.

Регуляторные Т-клетки представляют собой еще одну особую популяцию Т-клеток, которые обеспечивают критический механизм толерантности , посредством чего иммунные клетки способны отличать вторгшиеся клетки от «себя». Это предотвращает неправильную реакцию иммунных клеток против собственных клеток, известную как « аутоиммунный » ответ. По этой причине эти регуляторные Т-клетки также называют «супрессорными» Т-клетками. Эти же регуляторные Т-клетки также могут быть задействованы раковыми клетками для предотвращения распознавания и иммунного ответа против опухолевых клеток.

Развитие [ править ]

Происхождение, раннее развитие и миграция в тимус [ править ]

Все Т-клетки происходят из c-kit + Sca1 + гемопоэтических стволовых клеток (HSC), которые находятся в костном мозге. В некоторых случаях причиной может быть печень плода во время эмбрионального развития. Затем HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники (MPP), которые сохраняют потенциал превращаться как в миелоидные, так и лимфоидные клетки. Затем процесс дифференцировки переходит к общему лимфоидному предшественнику (CLP), который может дифференцироваться только в Т-, В- или NK-клетки. [3] Эти клетки CLP затем мигрируют через кровь в тимус, где они приживаются. Самые ранние клетки, попавшие в тимус, называются дважды отрицательными, поскольку они не экспрессируют ни корецептор CD4, ни корецептор CD8 . Новоприбывшие клетки CLP - это CD4.- CD8 - CD44 + CD25 - ckit + клетки и называются клетками-предшественниками тимуса (ETP). [4] Эти клетки затем подвергаются раунду деления и подавляют регуляцию c-kit и называются клетками DN1.

Разработка TCR [ править ]

Важным этапом созревания Т-клеток является создание функционального рецептора Т-клеток (TCR). Каждая зрелая Т-клетка в конечном итоге будет содержать уникальный TCR, который реагирует на случайный образец, позволяя иммунной системе распознавать множество различных типов патогенов.

TCR состоит из двух основных компонентов, альфа и бета цепей. Оба они содержат случайные элементы, предназначенные для создания большого количества различных TCR, но также должны быть протестированы, чтобы убедиться, что они вообще работают. Во-первых, Т-клетки пытаются создать функциональную бета-цепь, проверяя ее на фиктивной альфа-цепи. Затем они пытаются создать функциональную альфа-цепочку. После того, как рабочий TCR был произведен, Т-клетки должны показать, что их TCR могут распознавать комплекс MHC организма (положительный отбор) и что он не реагирует на собственные белки (отрицательный отбор).

Выбор TCR-Beta [ править ]

На стадии DN2 (CD44 + CD25 + ) клетки активируют гены рекомбинации RAG1 и RAG2 и перестраивают локус TCRβ, комбинируя гены VDJ и константной области в попытке создать функциональную цепь TCRβ. По мере того, как развивающийся тимоцит прогрессирует до стадии DN3 (CD44 - CD25 + ), Т-клетка экспрессирует инвариантную α-цепь, называемую пре-Tα, рядом с геном TCRβ. Если перестроенная β-цепь успешно соединяется с инвариантной α-цепью, возникают сигналы, которые прекращают перестройку β-цепи (и заглушают альтернативный аллель). [5]Хотя эти сигналы требуют наличия этого пре-TCR на поверхности клетки, они не зависят от связывания лиганда с пре-TCR. Если образуется пре-TCR, то клетка подавляет CD25 и называется клеткой DN4 (CD25 - CD44 - ). Затем эти клетки подвергаются раунду пролиферации и начинают перестраивать локус TCRα.

Положительный выбор [ править ]

Двойные положительные тимоциты (CD4 + / CD8 + ) мигрируют глубоко в кору тимуса , где они представлены аутоантигенами . Эти аутоантигены экспрессируются кортикальными эпителиальными клетками тимуса на MHC.молекулы на поверхности корковых эпителиальных клеток. Только те тимоциты, которые взаимодействуют с MHC-I или MHC-II, получат жизненно важный «сигнал выживания». Все, что не может (если они не взаимодействуют достаточно сильно), умрет «смертью от пренебрежения» (без сигнала выживания). Этот процесс гарантирует, что выбранные Т-клетки будут иметь сродство к МНС, которое может выполнять полезные функции в организме (т. Е. Клетки должны иметь возможность взаимодействовать с МНС и пептидными комплексами, чтобы вызывать иммунные ответы). Подавляющее большинство развивающихся тимоцитов погибнет во время этого процесса. Процесс положительного отбора занимает несколько дней. [6]

Судьба тимоцита определяется во время положительного отбора. Двойные положительные клетки (CD4 + / CD8 + ), которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса II, в конечном итоге становятся клетками CD4 + , тогда как тимоциты, которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса I, созревают в клетки CD8 + . AT-клетка становится CD4 + клеткой за счет подавления экспрессии ее рецепторов на поверхности клетки CD8. Если клетка не потеряет свой сигнал, она продолжит подавлять CD8 и станет CD4 + , единственной положительной клеткой. [7]

Этот процесс не удаляет тимоциты, которые могут вызвать аутоиммунитет . Потенциально аутоиммунные клетки удаляются в процессе отрицательного отбора, который происходит в мозговом веществе тимуса (обсуждается ниже).

Отрицательный выбор [ править ]

Отрицательный отбор удаляет тимоциты, которые способны прочно связываться с «собственными» пептидами MHC. Тимоциты, пережившие положительный отбор, мигрируют к границе коры и продолговатого мозга в тимусе. Находясь в мозговом веществе, они снова представлены аутоантигеном, представленным на комплексе МНС медуллярных эпителиальных клеток тимуса (mTECs). [8] mTEC должны быть AIRE + для правильной экспрессии аутоантигенов из всех тканей тела на своих пептидах MHC класса I. Некоторые mTEC фагоцитируются дендритными клетками тимуса; это позволяет представлять аутоантигены на молекулах MHC класса II (положительно отобранные клетки CD4 + должны взаимодействовать с молекулами MHC класса II, таким образом, APC, которые обладают MHC класса II, должны присутствовать для CD4 +Отрицательный отбор Т-клеток). Тимоциты, которые слишком сильно взаимодействуют с аутоантигеном, получают апоптотический сигнал, который приводит к гибели клеток. Однако некоторые из этих клеток выбираются, чтобы стать Treg- клетками. Оставшиеся клетки покидают тимус в виде зрелых наивных Т-клеток (также известных как недавние эмигранты из тимуса [9] ). Этот процесс является важным компонентом центральной толерантности и служит для предотвращения образования самореактивных Т-клеток, которые способны вызывать аутоиммунные заболевания у хозяина.

β-отбор - это первая контрольная точка, где Т-клетки, которые способны формировать функциональный пре-TCR с инвариантной альфа-цепью и функциональной бета-цепью, получают возможность продолжить развитие в тимусе. Затем положительный отбор проверяет, успешно ли Т-клетки перестроили свой локус TCRα и способны распознавать комплексы пептид-MHC с соответствующей аффинностью. Отрицательный отбор в мозговом веществе затем уничтожает Т-клетки, которые слишком сильно связываются с аутоантигенами, экспрессируемыми на молекулах MHC. Эти процессы отбора учитывают толерантность к себе со стороны иммунной системы. Типичные Т-клетки, которые покидают вилочковую железу (через кортикомедуллярное соединение), являются саморегулирующимися, самотолерантными и однократно положительными.

Тимический вывод [ править ]

Около 98% тимоцитов погибают во время процессов развития в тимусе из-за неудач либо положительного, либо отрицательного отбора, тогда как другие 2% выживают и покидают тимус, чтобы стать зрелыми иммунокомпетентными Т-клетками. В тимусе с возрастом становится меньше клеток. Поскольку тимус сокращается примерно на 3% [10] в год в среднем возрасте, происходит соответствующее снижение выработки тимусом наивных Т-клеток , в результате чего расширение и регенерация периферических Т-клеток играет большую роль в защите пожилых людей.

Типы Т-лимфоцитов [ править ]

Т-клетки сгруппированы в серию подмножеств в зависимости от их функции. CD4 и CD8 Т-клетки отбираются в тимусе, но на периферии подвергаются дальнейшей дифференцировке в специализированные клетки, выполняющие разные функции. Подмножества Т-клеток изначально определялись функцией, но также имели связанные паттерны экспрессии генов или белков.

Изображение различных ключевых подмножеств CD4-положительных Т-клеток с соответствующими ассоциированными цитокинами и факторами транскрипции.

Обычные адаптивные Т-клетки [ править ]

Вспомогательные CD4 + Т-клетки [ править ]

Основная статья: Т-хелперная клетка

Т-хелперные клетки (Т- Н- клетки) помогают другим лимфоцитам, включая созревание В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти , а также активацию цитотоксических Т-клеток и макрофагов . Эти клетки также известны как CD4 + Т-клетки, поскольку они экспрессируют CD4 на своей поверхности. Т - хелперы активируются , когда они представлены пептидных антигенов с помощью МНС класса II молекул, которые экспрессируются на поверхности антиген-презентирующих клеток (АРС). После активации они быстро делятся и выделяют цитокины.которые регулируют или помогают иммунному ответу. Эти клетки могут дифференцироваться на один из нескольких подтипов, которые выполняют разные роли. Цитокины направляют Т-клетки на определенные подтипы. [11]

Подмножества CD4 + вспомогательных Т-клеток
Тип ячейкиЦитокины продуцируютсяКлючевой фактор транскрипцииРоль в иммунной защитеСопутствующие заболевания
Чт1IFNγTbetВызывают воспалительную реакцию, ключевую для защиты от внутриклеточных бактерий, вирусов и рака.РС, диабет 1 типа
Чт2Ил-4ГАТА-3Способствуют дифференцировке и выработке антител В-клеткамиАстма и другие аллергические заболевания
Чт17Ил-17RORγtЗащита от кишечных патогенов и слизистых оболочекРС, ревматоидный артрит, псориаз
Чт9Ил-9ИРФ4, ПУ.1Защита от гельминтов (паразитических глистов)Рассеянный склероз
TfhИл-21, Ил-4Bcl-6Помогите В-клеткам вырабатывать антителаАстма и другие аллергические заболевания

Цитотоксические CD8 + Т-клетки [ править ]

Основная статья: Цитотоксические Т-клетки
Изображение со сверхвысоким разрешением группы цитотоксических Т-клеток, окружающих раковую клетку

Цитотоксические Т-клетки (Т- С- клетки, ЦТЛ, Т-киллерные клетки, киллерные Т-клетки) разрушают инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки, а также участвуют в отторжении трансплантата . Эти клетки определяются экспрессией белка CD8 на их клеточной поверхности. Цитотоксические Т-клетки распознают свои мишени путем связывания с короткими пептидами (длиной 8-11 аминокислот ), связанными с молекулами MHC класса I , присутствующими на поверхности всех ядерных клеток. Цитотоксические Т-клетки также продуцируют ключевые цитокины IL-2 и IFNγ. Эти цитокины влияют на эффекторные функции других клеток, в частности макрофагов и NK-клеток.

Т-клетки памяти [ править ]

Основная статья: Т-клетки памяти

Антиген-наивные Т-клетки расширяются и дифференцируются в Т-клетки памяти и эффекторные Т-клетки после того, как они сталкиваются со своим родственным антигеном в контексте молекулы MHC на поверхности профессиональной антиген-представляющей клетки (например, дендритной клетки). Для того, чтобы этот процесс происходил, во время встречи с антигеном должна присутствовать соответствующая костимуляция. Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторному, либо к подтипу центральной памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности (см. Ниже). [12] Впоследствии были обнаружены многочисленные новые популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm), стволовые клетки памяти TSCM и Т-клетки виртуальной памяти. Единая объединяющая тема для всех Т-клеток памятиподтипов заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро увеличиваться до большого количества эффекторных Т-клеток при повторном воздействии своего родственного антигена. Посредством этого механизма они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов. Т-клетки памяти могут быть CD4 + или CD8 + и обычно экспрессируют CD45RO . [13]

Подтипы Т-клеток памяти:

  • Т-клетки центральной памяти (Т- CM- клетки) экспрессируют CD45RO, CC-хемокиновый рецептор типа 7 (CCR7) и L-селектин (CD62L). Т-клетки центральной памяти также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эта субпопуляция памяти обычно находится в лимфатических узлах и периферическом кровообращении. (Примечание. Экспрессия CD44 обычно используется для отличия наивных мышей от Т-клеток памяти).
  • Эффекторные Т-клетки памяти (Т- ЕМ- клетки и Т- ЕМРА- клетки) экспрессируют CD45RO, но не имеют экспрессии CCR7 и L-селектина . Они также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эти Т-клетки памяти лишены рецепторов, возвращающих к лимфатическим узлам, и поэтому они обнаруживаются в периферическом кровообращении и тканях. [14] T EMRA обозначает терминально дифференцированные эффекторные клетки памяти, повторно экспрессирующие CD45RA, который является маркером, обычно обнаруживаемым на наивных Т-клетках. [15]
  • Резидентные Т-клетки памяти (T RM ) занимают ткани (кожу, легкие и т. Д.) Без рециркуляции. Одним из маркеров клеточной поверхности, который был связан с T RM, является внутренний αeβ7, также известный как CD103. [16]
  • Т-клетки виртуальной памяти отличаются от других подмножеств памяти тем, что они не возникают после сильного события клональной экспансии. Таким образом, хотя эта популяция в целом многочисленна в периферическом кровообращении, отдельные клоны Т-клеток виртуальной памяти располагаются на относительно низких частотах. Одна из теорий состоит в том, что гомеостатическая пролиферация дает начало этой популяции Т-клеток. Хотя Т-клетки виртуальной памяти CD8 были впервые описаны [17], теперь известно, что клетки виртуальной памяти CD4 также существуют. [18]

Регуляторные CD4 + Т-клетки [ править ]

Основная статья: Регуляторные Т-клетки

Регуляторные Т-клетки имеют решающее значение для поддержания иммунологической толерантности . Их основная роль заключается в отключении опосредованного Т-клетками иммунитета к концу иммунной реакции и в подавлении аутореактивных Т-клеток, которые избежали процесса негативного отбора в тимусе.

Два основных класса CD4 + Т рег клеток были описаны - FOXP3 + Т рег клеток и FOXP3 - Т рег клеток.

Регуляторные Т-клетки могут развиваться либо во время нормального развития в тимусе, и тогда они известны как Treg-клетки тимуса, либо могут индуцироваться периферически и называются Treg-клетками периферического происхождения. Эти два подмножества ранее назывались «естественным» и «адаптивным» или «индуцированным» соответственно. [19] Обе субпопуляции требуют экспрессии фактора транскрипции FOXP3, который можно использовать для идентификации клеток. Мутации гена FOXP3 могут предотвращать развитие регуляторных Т-клеток, вызывая фатальное аутоиммунное заболевание IPEX .

Некоторые другие типы Т-клеток обладают подавляющей активностью, но не экспрессируют FOXP3. К ним относятся клетки Tr1 и клетки Th3, которые, как полагают, возникают во время иммунного ответа и действуют, производя супрессивные молекулы. Клетки Tr1 связаны с IL-10, а клетки Th3 связаны с TGF-бета . Недавно в этот список были добавлены клетки Treg17 . [20]

Врожденные Т-клетки [ править ]

Природные Т-клетки-убийцы [ править ]

Основная статья: Естественные Т-клетки-убийцы

Природные Т-клетки-киллеры (NKT-клетки - не путать с естественными клетками -киллерами врожденной иммунной системы) соединяют адаптивную иммунную систему с врожденной иммунной системой . В отличие от обычных T-клеток, которые распознают белковые пептидные антигены, представленные молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), NKT-клетки распознают гликолипидные антигены, представленные CD1d . После активации эти клетки могут выполнять функции, приписываемые как вспомогательным, так и цитотоксическим Т-клеткам: производство цитокинов и высвобождение цитолитических / убивающих клетки молекул. Они также способны распознавать и устранять некоторые опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами герпеса. [21]

Инвариант, связанный со слизистой [ править ]

Основная статья: ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки

Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) обладают врожденными эффекторными качествами. [22] [23] У человека клетки MAIT обнаруживаются в крови, печени, легких и слизистой оболочке , защищая от микробной активности и инфекций. [22] МНС класса I -подобных белков, МР1 , отвечает за представление бактериально производства витамина B метаболитов в Mait клеток. [24] [25] [26] После презентации чужеродного антигена MR1 клетки MAIT секретируют провоспалительные цитокины и способны лизировать инфицированные бактериями клетки. [22] [26]Клетки MAIT также могут быть активированы посредством MR1-независимой передачи сигналов. [26] В дополнение к функциям, подобным врожденным, эта субпопуляция Т-клеток поддерживает адаптивный иммунный ответ и обладает фенотипом, подобным памяти. [22] Кроме того, считается, что клетки MAIT играют роль в аутоиммунных заболеваниях , таких как рассеянный склероз , артрит и воспалительное заболевание кишечника , [27] [28], хотя окончательные доказательства еще не опубликованы. [29] [30] [31] [32]

Гамма-дельта Т-клетки [ править ]

Основная статья: Гамма-дельта-Т-лимфоциты

Гамма-дельта Т-клетки (γδ Т-клетки) представляют собой небольшое подмножество Т-клеток, которые обладают γδ TCR, а не αβ TCR на поверхности клетки. Большинство Т-клеток экспрессируют цепи αβ TCR. Эта группа Т-клеток гораздо реже встречается у людей и мышей (около 2% от общего количества Т-клеток) и обнаруживается в основном в слизистой оболочке кишечника , в популяции интраэпителиальных лимфоцитов . У кроликов, овец и кур количество γδ Т-клеток может достигать 60% от общего количества Т-клеток. Антигенные молекулы, активирующие γδ Т-клетки, по большей части неизвестны. Однако γδ Т-клетки не ограничиваются MHC и, по-видимому, способны распознавать целые белки, а не требовать, чтобы пептиды представлялись молекулами MHC на APC . Некоторые мышиныеγδ Т-клетки распознают молекулы MHC класса IB. Человеческие γδ Т-клетки, которые используют фрагменты генов Vγ9 и Vδ2, составляют основную популяцию γδ Т-клеток в периферической крови и уникальны тем, что они специфически и быстро реагируют на набор непептидных фосфорилированных изопреноидных предшественников, вместе называемых фосфоантигенами , которые продуцируются практически все живые клетки. Наиболее распространенными фосфоантигенами из клеток животных и человека (включая раковые клетки) являются изопентенилпирофосфат (IPP) и его изомер диметилаллилпирофосфат (DMPP). Многие микробы производят высокоактивное соединение гидрокси-DMAPP ( HMB-PP) и соответствующие мононуклеотидные конъюгаты в дополнение к IPP и DMAPP. Клетки растений продуцируют оба типа фосфоантигенов. Лекарства, активирующие человеческие Т-клетки Vγ9 / Vδ2, содержат синтетические фосфоантигены и аминобисфосфонаты , которые активируют эндогенный IPP / DMAPP.

Активация [ править ]

Смотрите также: Т-клеточный рецептор § Сигнальный путь
Путь активации Т-лимфоцитов: Т-клетки вносят вклад в иммунную защиту двумя основными способами; некоторые направляют и регулируют иммунные ответы; другие напрямую атакуют инфицированные или раковые клетки. [33]

Активация CD4 + Т-клеток происходит за счет одновременного взаимодействия Т-клеточного рецептора и костимулирующей молекулы (такой как CD28 или ICOS ) на Т-клетке пептидом главного комплекса гистосовместимости (MHCII) и костимулирующими молекулами на APC. Оба необходимы для выработки эффективного иммунного ответа; в отсутствие костимуляции одна только передача сигналов Т-клеточного рецептора приводит к анергии . Сигнальные пути ниже костимулирующих молекул обычно включают путь PI3K, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий домен PH.содержащие сигнальные молекулы, такие как PDK1 , которые необходимы для активации PKC-θ и возможной продукции IL-2 . Оптимальный ответ CD8 + Т-клеток зависит от передачи сигналов CD4 + . [34] Клетки CD4 + полезны для начальной антигенной активации наивных Т-лимфоцитов CD8 и поддержания CD8 + Т-клеток памяти после острой инфекции. Следовательно, активация CD4 + Т-клеток может способствовать действию CD8 + Т-клеток. [35] [36] [37]

Первый сигнал обеспечивается связыванием рецептора Т-клетки с его родственным пептидом, представленным на MHCII на APC. MHCII ограничен так называемыми профессиональными антигенпрезентирующими клетками , такими как дендритные клетки, В-клетки и макрофаги, и это лишь некоторые из них. Пептиды, представленные CD8 + Т-клеткам молекулами MHC класса I, имеют длину 8-13 аминокислот; пептиды, представленные клеткам CD4 + молекулами MHC класса II, длиннее, обычно 12-25 аминокислот [38], поскольку концы связывающей щели молекулы MHC класса II открыты.

Второй сигнал исходит от костимуляции, при которой поверхностные рецепторы на APC индуцируются относительно небольшим количеством стимулов, обычно продуктов патогенов, но иногда продуктов распада клеток, таких как некротические тела или белки теплового шока . Единственным костимулирующим рецептором, конститутивно экспрессируемым наивными Т-клетками, является CD28, поэтому костимуляция для этих клеток происходит от белков CD80 и CD86 , которые вместе составляют белок B7 (B7.1 и B7.2, соответственно) на APC. Другие рецепторы экспрессируются при активации Т-лимфоцитов, например OX40.и ICOS, но их экспрессия во многом зависит от CD28. Второй сигнал дает разрешение Т-клетке реагировать на антиген. Без него Т-лимфоциты становятся анергическими., и активировать его в будущем станет труднее. Этот механизм предотвращает неадекватные реакции на себя, поскольку самопептиды обычно не проявляются при подходящей костимуляции. После того, как Т-клетка была надлежащим образом активирована (т.е. получила сигнал один и сигнал два), она изменяет экспрессию различных белков на своей клеточной поверхности. Маркеры активации Т-клеток включают CD69, CD71 и CD25 (также маркер для Treg-клеток) и HLA-DR (маркер активации Т-клеток человека). Экспрессия CTLA-4 также повышается на активированных Т-клетках, которые, в свою очередь, опережают CD28 за связывание с белками B7. Это механизм контрольной точки для предотвращения чрезмерной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-клетки также изменяют профиль гликозилирования клеточной поверхности. [39]

Т - клеточный рецептор существует в виде комплекса из нескольких белков. Фактический рецептор Т-клеток состоит из двух отдельных пептидных цепей, которые продуцируются независимыми генами альфа- и бета-рецепторов Т-клеток ( TCRα и TCRβ ). Другими белками в комплексе являются белки CD3 : гетеродимеры CD3εγ и CD3εδ и, что наиболее важно, гомодимер CD3ζ, который имеет всего шесть мотивов ITAM . Мотивы ITAM на CD3ζ могут фосфорилироваться Lck и, в свою очередь, рекрутировать ZAP-70 . Lck и / или ZAP-70 могут также фосфорилировать тирозины многих других молекул, в том числе CD28, LAT и SLP-76., что позволяет агрегировать сигнальные комплексы вокруг этих белков.

Фосфорилированный LAT привлекает SLP-76 к мембране, откуда он может затем вводить PLC-γ , VAV1 , Itk и, возможно, PI3K . PLC-γ расщепляет PI (4,5) P2 на внутренней створке мембраны с образованием активных посредников диацилглицерин ( DAG ), инозитол-1,4,5-трифосфат ( IP3 ); PI3K также действует на PIP2, фосфорилируя его с образованием фосфатидлинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). DAG связывает и активирует некоторые PKC. Наиболее важным в Т-клетках является PKC-θ, критический для активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1. IP3высвобождается из мембраны с помощью PLC-γ и быстро диффундирует, чтобы активировать рецепторы кальциевых каналов на ER , что вызывает высвобождение кальция в цитозоль. Низкий уровень кальция в эндоплазматическом ретикулуме вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ER и приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны, что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Этот агрегированный цитозольный кальций связывает кальмодулин, который затем может активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, активирует NFAT , который затем перемещается в ядро. NFAT - фактор транскрипции который активирует транскрипцию плейотропного набора генов, в первую очередь IL-2, цитокина, который способствует длительной пролиферации активированных Т-клеток.

PLC-γ также может инициировать путь NF-κB . DAG активирует PKC-θ, который затем фосфорилирует CARMA1, заставляя его разворачиваться и функционировать как каркас. Цитозольные домены связывают адаптер BCL10 через домены CARD (домены активации и рекрутирования каспаз ); это затем связывает TRAF6, который убиквитинируется по K63. : 513–523 [40] Эта форма убиквитинирования не приводит к деградации целевых белков. Скорее, он служит для набора NEMO, IKKα и -β и TAB1-2 / TAK1. [41]TAK 1 фосфорилирует IKK-β, который затем фосфорилирует IκB, обеспечивая убиквитинирование K48: приводит к протеасомной деградации. Затем Rel A и p50 могут проникать в ядро ​​и связывать ответный элемент NF-κB. Это в сочетании с передачей сигналов NFAT обеспечивает полную активацию гена IL-2. [40]

Хотя в большинстве случаев активация зависит от распознавания антигена TCR, описаны альтернативные пути активации. Например, было показано, что цитотоксические Т-клетки активируются под действием других Т-лимфоцитов CD8, что приводит к толеризации последних. [42]

Весной 2014 года эксперимент по активации Т-клеток в космосе (TCAS) был запущен на Международной космической станции в рамках миссии SpaceX CRS-3 для изучения того, как «на недостатки иммунной системы человека влияет микрогравитация». [43]

Активация Т-клеток регулируется активными формами кислорода . [44]

Дискриминация по антигену [ править ]

Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать здоровые и аномальные (например, инфицированные или раковые) клетки в организме. [45] Здоровые клетки обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности, и хотя рецептор Т-клеточного антигена может взаимодействовать по крайней мере с подмножеством этих собственных pMHC, Т-клетка обычно игнорирует эти здоровые клетки. Однако, когда те же самые клетки содержат даже незначительные количества pMHC, происходящего от патогена, Т-клетки могут активироваться и инициировать иммунные ответы. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки содержат pMHC, полученную от патогена (или рака), известна как дискриминация антигена. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, противоречивы. [45][46]

Клиническое значение [ править ]

Дефицит [ править ]

Основная статья: дефицит Т-клеток

Причины дефицита Т-клеток включают лимфоцитопению Т-клеток и / или дефекты функции отдельных Т-клеток. Полная недостаточность функции Т-клеток может быть результатом наследственных состояний, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), синдром Оменна и гипоплазия хрящей и волос . [47] Причины частичной недостаточности функции Т-клеток включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и наследственные состояния, такие как синдром ДиДжорджи (DGS), синдромы хромосомного разрыва (CBS) и комбинированные расстройства В-клеток и Т-клеток, такие как атаксия - телеангиэктазия(AT) и синдром Вискотта – Олдрича (WAS). [47]

Основными патогенами, вызывающими дефицит Т-клеток, являются внутриклеточные патогены , включая вирус простого герпеса , Mycobacterium и Listeria . [48] Кроме того, грибковые инфекции также более распространены и тяжелы при дефиците Т-клеток. [48]

Рак [ править ]

Дополнительная информация: Т-клеточная лимфома

Рак Т-клеток называется Т-клеточной лимфомой , и на его долю приходится, возможно, один из десяти случаев неходжкинской лимфомы . [49] Основными формами Т-клеточной лимфомы являются:

  • Экстранодальная Т-клеточная лимфома
  • Кожные Т-клеточные лимфомы : синдром Сезари и грибовидный микоз
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома
  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Истощение [ править ]

Истощение Т-лимфоцитов - это состояние дисфункциональных Т-лимфоцитов. Он характеризуется прогрессирующей потерей функции, изменениями транскрипционных профилей и устойчивой экспрессией ингибирующих рецепторов. Сначала клетки теряют способность продуцировать IL-2 и TNFα, а затем теряют высокую пролиферативную способность и цитотоксический потенциал, что в конечном итоге приводит к их делеции. Истощенные Т-клетки обычно указывают на более высокие уровни CD43 , CD69 и ингибирующих рецепторов в сочетании с более низкой экспрессией CD62L и CD127 . Истощение может развиться при хронических инфекциях, сепсисе и раке. [50]Истощенные Т-клетки сохраняют свое функциональное истощение даже после многократного воздействия антигена. [51]

При хронической инфекции и сепсисе [ править ]

Истощение Т-клеток может быть вызвано несколькими факторами, такими как постоянное воздействие антигена и отсутствие помощи Т-лимфоцитов CD4. [52] Воздействие антигена также влияет на течение истощения, поскольку более длительное время воздействия и более высокая вирусная нагрузка увеличивают тяжесть истощения Т-лимфоцитов. Для установления истощения необходимо воздействие как минимум 2–4 недели. [53] Другим фактором, способным вызвать истощение, являются ингибирующие рецепторы, включая белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD1), CTLA-4 , белок-3 Т-клеточной мембраны (TIM3) и белок гена 3 активации лимфоцитов (LAG3). [54] [55] Растворимые молекулы, такие как цитокины IL-10 или TGF-β.также могут вызвать истощение. [56] [57] Последними известными факторами, которые могут играть роль в истощении Т-клеток, являются регуляторные клетки. Treg- клетки могут быть источником IL-10 и TGF-β, и поэтому они могут играть роль в истощении Т-клеток. [58] Кроме того, истощение Т-лимфоцитов восстанавливается после истощения Т-рег-клеток и блокады PD1. [59] Истощение Т-лимфоцитов также может произойти во время сепсиса в результате цитокинового шторма. Позже, после первичного заражения, противовоспалительные цитокины и проапоптотические белки вступают во владение, чтобы защитить организм от повреждений. Сепсис также несет в себе высокую антигенную нагрузку и воспаление. На этой стадии сепсиса истощение Т-лимфоцитов увеличивается. [60] [61]В настоящее время проводятся исследования, направленные на использование блокад ингибиторных рецепторов при лечении сепсиса. [62] [63] [64]

Во время трансплантации [ править ]

В то время как во время инфекции истощение Т-клеток может развиться после постоянного воздействия антигена после трансплантации трансплантата, аналогичная ситуация возникает с присутствием аллоантигена. [65] Было показано, что ответ Т-клеток снижается со временем после трансплантации почки. [66] Эти данные предполагают, что истощение Т-клеток играет важную роль в толерантности трансплантата, главным образом, за счет истощения аллореактивных Т-лимфоцитов CD8. [61] [67] Несколько исследований показали положительный эффект хронической инфекции на прием трансплантата и его долгосрочное выживание, частично опосредованное истощением Т-клеток. [68] [69] [70] Также было показано, что истощение Т-клеток реципиента обеспечивает достаточные условия для переноса NK-клеток . [71]Хотя есть данные, показывающие, что индукция истощения Т-клеток может быть полезной для трансплантации, она также имеет недостатки, среди которых можно отметить повышенное количество инфекций и риск развития опухоли. [72]

Во время рака [ править ]

Смотрите также: Иммуно-старение

Во время рака истощение Т-клеток играет роль в защите опухоли. Согласно исследованиям, некоторые связанные с раком клетки, а также сами опухолевые клетки могут активно вызывать истощение Т-клеток на месте опухоли. [73] [74] [75] Истощение Т-клеток также может играть роль в рецидивах рака, как было показано на лейкемии. [76] Некоторые исследования даже предположили, что можно предсказать рецидив лейкемии на основе экспрессии Т-клетками ингибирующих рецепторов PD-1 и TIM-3. [77] В последние годы было проведено множество экспериментов и клинических испытаний блокаторов иммунных контрольных точек в терапии рака. Некоторые из них были одобрены как действующие методы лечения и теперь используются в клиниках. [78]Тормозящие рецепторы, на которые нацелены эти медицинские процедуры, жизненно важны для истощения Т-клеток, и их блокирование может обратить эти изменения вспять. [79]

См. Также [ править ]

  • Химерный антигенный рецептор Т-клетки
  • Специфическое для кишечника самонаведение
  • Иммунобласт
  • Иммунное старение

Ссылки [ править ]

  1. ^ «5. Кроветворные стволовые клетки | stemcells.nih.gov» . stemcells.nih.gov . Проверено 21 ноября 2020 .
  2. Перейти ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts k, Walter P (2002) Molecular Biology of the Cell . Garland Science: New York, NY pg 1367. «Т-клетки и В-клетки получили свои названия от органов, в которых они развиваются. Т-клетки развиваются [созревают] в тимусе, а В-клетки у млекопитающих развиваются [созревают] в тимусе. костный мозг у взрослых или печень у плода ».
  3. ↑ Кондо, Мотонари (декабрь 2016 г.). «Единая ниша для управления как поддержанием, так и потерей стволовых клеток в HSC» . Иммунитет . 45 (6): 1177–1179. DOI : 10.1016 / j.immuni.2016.12.003 . PMID 28002722 . 
  4. ^ Осборн, Лиза С .; Дханджи, Салим; Сноу, Джонатан В .; Приатель, Джон Дж .; Ma, Melissa C .; Горняки, М. Джилл; Тех, Хунг-Сиа; Goldsmith, Mark A .; Авраам, Нинан (19 марта 2007 г.). «Нарушение памяти Т-лимфоцитов CD8 и первичные ответы Т-лимфоцитов CD4 у мышей с мутантным IL-7Rα» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (3): 619–631. DOI : 10,1084 / jem.20061871 . PMC 2137912 . PMID 17325202 .  
  5. ^ Джейнвей, Чарльз (2012). Иммунобиология . Наука о гирляндах. С. 301–305. ISBN 9780815342434.
  6. ^ Старр Т.К., Джеймсон СК, Хогквист КА (01.01.2003). «Положительный и отрицательный отбор Т-клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 21 (1): 139–176. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141107 . PMID 12414722 . 
  7. ^ Zerrahn J, Held W, Raulet DH (март 1997). «Реактивность MHC репертуара Т-клеток до положительного и отрицательного отбора». Cell . 88 (5): 627–636. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81905-4 . PMID 9054502 . S2CID 15983629 .  
  8. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres да Кошта O, Voehringer D, Hoffmann R, L Klein (июнь 2010). «Автономная роль медуллярных эпителиальных клеток тимуса в толерантности центральных CD4 (+) Т-клеток» (PDF) . Иммунология природы . 11 (6): 512–519. DOI : 10.1038 / ni.1874 . PMID 20431619 . S2CID 33154019 .   
  9. ^ Pekalski М. Л., Гарсиа А. Р., Феррейра RC, Радуга БД, Смит ди - джей, Машар М, Brady Дж, Савины N, Dopico XC, Mahmood S, Duley S, Стивенс ОН, Уокер Н.М., Катлер AJ, Вальдрон-Линч F, Dunger БД , Шеннон-Лоу C, Коулз AJ, Джонс JL, Уоллес C, Тодд JA, Wicker LS (август 2017 г.). «Новорожденные и взрослые недавние эмигранты из тимуса продуцируют IL-8 и экспрессируют рецепторы комплемента CR1 и CR2» . JCI Insight . 2 (16). DOI : 10,1172 / jci.insight.93739 . PMC 5621870 . PMID 28814669 .  
  10. ^ Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD, Hale LP (2000). «Роль тимуса в восстановлении иммунитета при старении, трансплантации костного мозга и ВИЧ-1 инфекции». Анну. Rev. Immunol . 18 : 529–560. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.18.1.529 . PMID 10837068 . 
  11. ^ Гатчер I, Бехер B (2007). «Цитокины, производные APC, и поляризация Т-клеток при аутоиммунном воспалении» . J. Clin. Инвестируйте . 117 (5): 1119–27. DOI : 10.1172 / JCI31720 . PMC 1857272 . PMID 17476341 .  
  12. ^ Sallusto F, Lenig D, Фёрстера R, Lipp М, Lanzavecchia А (1999). «Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями». Природа . 401 (6754): 708–712. Bibcode : 1999Natur.401..708S . DOI : 10.1038 / 44385 . PMID 10537110 . S2CID 4378970 .  
  13. ^ Акбар Н., Терри L, Timms A, Beverley PC, Яноши G (апрель 1988). «Потеря CD45R и увеличение реактивности UCHL1 - это особенность примированных Т-клеток». J. Immunol . 140 (7): 2171–8. PMID 2965180 . 
  14. Перейти ↑ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (2005). «Молекулярные сигнатуры отличают центральную память человека от субпопуляций Т-лимфоцитов CD8 эффекторной памяти» (PDF) . Журнал иммунологии . 175 (9): 5895–903. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.9.5895 . PMID 16237082 . S2CID 16412760 .   
  15. ^ Коха S, Ларби А, Derhovanessian Е, Ozcelik Д, Е Наумова, Павелец G (2008). «Многопараметрический проточный цитометрический анализ субпопуляций CD4 и CD8 Т-клеток у молодых и пожилых людей» . Иммунитет и старение . 5 (6): 6. DOI : 10,1186 / 1742-4933-5-6 . PMC 2515281 . PMID 18657274 .  
  16. Перейти ↑ Shin H, Iwasaki A (сентябрь 2013 г.). «Резидентные Т-клетки памяти» . Иммунологические обзоры . 255 (1): 165–81. DOI : 10.1111 / imr.12087 . PMC 3748618 . PMID 23947354 .  
  17. ^ Ли YJ, Jameson SC, Hogquist KA (2011). «Альтернативная память в линии CD8 Т-клеток» . Направления иммунологии . 32 (2): 50–56. DOI : 10.1016 / j.it.2010.12.004 . PMC 3039080 . PMID 21288770 .  
  18. ^ Марусина А.И., Оно Y, Мерлеев А.А., Шимода М., Огава Х., Ван Э.А., Кондо К., Олни Л., Люксарди Г., Миямура И., Йилма Т.Д., Виллалобос И.Б., Бергстром Дж. В., Кроненберг Д.Г., Сулика А.М., Адамопулос И.Е., Маверакис E (2017). «Виртуальная память CD4 +: неопытные антигеном Т-клетки располагаются в наивных, регуляторных и Т-клеточных компартментах памяти с аналогичными частотами, что влияет на аутоиммунитет» . Журнал аутоиммунитета . 77 : 76–88. DOI : 10.1016 / j.jaut.2016.11.001 . PMC 6066671 . PMID 27894837 .  
  19. ↑ Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, Campbell DJ, Ghosh S, Hori S, Jiang S, Kuchroo VK, Mathis D, Roncarolo MG, Rudensky A, Sakaguchi S, Shevach EM, Vignali DA, Ziegler SF (2013). «Регуляторные Т-клетки: рекомендации по упрощению номенклатуры» . Nat. Иммунол . 14 (4): 307–8. DOI : 10.1038 / ni.2554 . PMID 23507634 . S2CID 11294516 .  
  20. ^ Singh B, Schwartz JA, Сэндрок C, Bellemore SM, Nikoopour E (2013). «Модуляция аутоиммунных заболеваний с помощью продуцирующих интерлейкин (IL) -17 регуляторных Т-хелперных (Th17) клеток» . Indian J. Med. Res . 138 (5): 591–4. PMC 3928692 . PMID 24434314 .  
  21. ^ Mallevaey Т, Фонтэн Дж, Breuilh л, Педжет С, Кастро-Келлер А, Vendeville С, капроновыми М, Лейте-де-Moraes М, Trottein Ж, Faveeuw С (мая 2007 г.). «Инвариантные и неинвариантные естественные Т-клетки-киллеры оказывают противоположные регуляторные функции на иммунный ответ во время мышиного шистосомоза» . Инфекция и иммунитет . 75 (5): 2171–80. DOI : 10.1128 / IAI.01178-06 . PMC 1865739 . PMID 17353286 .  
  22. ^ a b c d Напье RJ, Адамс EJ, Gold MC, Левинсон DM (2015-07-06). «Роль инвариантных Т-клеток, ассоциированных со слизистой оболочкой в ​​противомикробном иммунитете» . Границы иммунологии . 6 : 344. DOI : 10.3389 / fimmu.2015.00344 . PMC 4492155 . PMID 26217338 .  
  23. ^ Gold MC, Левинсон DM (август 2011 г.). «Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки и иммунный ответ на инфекцию» . Микробы и инфекции . 13 (8–9): 742–8. DOI : 10.1016 / j.micinf.2011.03.007 . PMC 3130845 . PMID 21458588 .  
  24. ^ Eckle СО, Корбетта А.Ю., Келлера А.Н., Чен Z, Годфри Д.И., Лю L, Мак JY, Фэрли ДП, Rossjohn J, J Маккласки (декабрь 2015). «Распознавание предшественников и побочных продуктов витамина B инвариантными Т-клетками, связанными со слизистой оболочкой» . Журнал биологической химии . 290 (51): 30204–11. DOI : 10.1074 / jbc.R115.685990 . PMC 4683245 . PMID 26468291 .  
  25. ^ Ussher JE, Klenerman P, Willberg CB (2014-10-08). «Ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки: новые игроки в антибактериальном иммунитете» . Границы иммунологии . 5 : 450. DOI : 10.3389 / fimmu.2014.00450 . PMC 4189401 . PMID 25339949 .  
  26. ^ а б в Хоусон LJ, Salio M, Cerundolo V (2015-06-16). "MR1-ограниченные связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки и их активация во время инфекционных заболеваний" . Границы иммунологии . 6 : 303. DOI : 10.3389 / fimmu.2015.00303 . PMC 4468870 . PMID 26136743 .  
  27. ^ Хинкс TS (май 2016). «Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки при аутоиммунных заболеваниях, иммуноопосредованных заболеваниях и заболеваниях дыхательных путей» . Иммунология . 148 (1): 1–12. DOI : 10.1111 / imm.12582 . PMC 4819138 . PMID 26778581 .  
  28. ^ Бьянкини E, De Biasi S, Simone AM, Ферраро D, Sola P, Cossarizza A, Pinti M (март 2017). «Инвариантные естественные Т-клетки-киллеры и инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой при рассеянном склерозе». Письма иммунологии . 183 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.imlet.2017.01.009 . PMID 28119072 . 
  29. ^ Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, Lion J, Fumery M, Marcelo P, Chatelain D, Barre A, Nguyen-Khac E, Lantz O, Dupas JL, Treiner E (май 2014 г.). «Врожденные инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой (MAIT), активируются при воспалительных заболеваниях кишечника» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 176 (2): 266–74. DOI : 10.1111 / cei.12277 . PMC 3992039 . PMID 24450998 .  
  30. ^ Huang S, Мартин E, Ким S, Ю.Л., Soudais C, Fremont DH, Ланц O, Hansen TH (май 2009). «Презентация антигена MR1 ассоциированным со слизистой оболочкой инвариантным Т-клеткам была высококонсервативной в процессе эволюции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (20): 8290–5. Bibcode : 2009PNAS..106.8290H . DOI : 10.1073 / pnas.0903196106 . PMC 2688861 . PMID 19416870 .  
  31. ^ Чуа WJ, Hansen TH (ноябрь 2010). «Бактерии, инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, и MR1» . Иммунология и клеточная биология . 88 (8): 767–9. DOI : 10.1038 / icb.2010.104 . PMID 20733595 . S2CID 27717815 .  
  32. ^ Кьер-Нильсен л, Пател О, Корбетта AJ, Ле Nours Дж, Михан В, Лю L, Бхати М, Z Чен, Костенко л, Reantragoon R, Виллиэмсон Н.А., Перселла AW, Дудек Н.Л., McConville МДж, O'Hair Р.А. , Хайралла Г.Н., Годфри Д.И., Фэрли Д.П., Россджон Дж., Маккласки Дж. (Ноябрь 2012 г.). "MR1 представляет микробные метаболиты витамина B клеткам MAIT" (PDF) . Природа . 491 (7426): 717–23. Bibcode : 2012Natur.491..717K . DOI : 10.1038 / nature11605 . PMID 23051753 . S2CID 4419703 .   
  33. ^ Информационныйбуклет NIAID «Понимание иммунной системы (pdf)» .
  34. Перейти ↑ Williams MA, Bevan MJ (2007-01-01). «Эффекторная дифференциация ЦТЛ памяти». Ежегодный обзор иммунологии . 25 (1): 171–92. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141548 . PMID 17129182 . 
  35. ↑ Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, Christen U, von Herrath MG, Schoenberger SP (февраль 2003 г.). «CD4 + Т-клетки необходимы для вторичной экспансии и памяти в CD8 + Т-лимфоцитах». Природа . 421 (6925): 852–6. Bibcode : 2003Natur.421..852J . DOI : 10,1038 / природа01441 . PMID 12594515 . S2CID 574770 .  
  36. ^ Shedlock DJ, Shen H (апрель 2003). «Потребность в помощи Т-лимфоцитов CD4 в создании функциональной памяти Т-лимфоцитов CD8». Наука . 300 (5617): 337–9. Bibcode : 2003Sci ... 300..337S . DOI : 10.1126 / science.1082305 . PMID 12690201 . S2CID 38040377 .  
  37. ↑ Sun JC, Williams MA, Bevan MJ (сентябрь 2004 г.). «CD4 + Т-клетки необходимы для поддержания, а не программирования, CD8 + Т-клеток памяти после острой инфекции» . Иммунология природы . 5 (9): 927–33. DOI : 10.1038 / ni1105 . PMC 2776074 . PMID 15300249 .  
  38. ^ Дженнифер Ролланд и Робин О'Хехир, «Отключение Т-лимфоцитов: пептиды для лечения аллергических заболеваний», Today's Life Science Publishing, 1999, стр. 32
  39. ^ Maverakis Е, Ким К, Шимода М, Гершвин М, Пател Ж, Уилкен R, S Raychaudhuri, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015). «Гликаны в иммунной системе и измененная теория аутоиммунитета гликанов» . J Autoimmun . 57 (6): 1–13. DOI : 10.1016 / j.jaut.2014.12.002 . PMC 4340844 . PMID 25578468 .  
  40. ^ а б Татам П., Гомпертс Б.Д., Крамер И.М. (2003). Передача сигнала . Амстердам: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-289632-3.
  41. ↑ Wu H, Arron JR (ноябрь 2003 г.). «TRAF6, молекулярный мост, соединяющий адаптивный иммунитет, врожденный иммунитет и остеоиммунологию». BioEssays . 25 (11): 1096–105. DOI : 10.1002 / bies.10352 . PMID 14579250 . S2CID 28521713 .  
  42. ^ Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y (январь 2011 г.). «CTL реагируют активацией и секрецией гранул, когда служат мишенями для распознавания Т-клеток» . Кровь . 117 (3): 1042–52. DOI : 10.1182 / кровь-2010-05-283770 . PMC 3035066 . PMID 21045195 .  
  43. ^ Грэм, Уильям (2014-04-14). «SpaceX готова к запуску CRS-3 Dragon и новым этапам» . NASAspaceflight.com . Проверено 14 апреля 2014 .
  44. ^ Беликов А.В., Schraven B, Simeoni L (октябрь 2015). «Т-клетки и активные формы кислорода» . Журнал биомедицинских наук . 22 : 85. DOI : 10,1186 / s12929-015-0194-3 . PMC 4608155 . PMID 26471060 .  
  45. ^ а б Файнерман О., Жермен Р. Н., Альтан-Бонне Г. (2008). «Количественные проблемы в понимании дискриминации лиганда Т-лимфоцитами» . Мол. Иммунол . 45 (3): 619–31. DOI : 10.1016 / j.molimm.2007.03.028 . PMC 2131735 . PMID 17825415 .  
  46. ^ Dushek О, ван дер Мерве PA (2014). «Модель индуцированного повторного связывания дискриминации антигена» . Trends Immunol . 35 (4): 153–8. DOI : 10.1016 / j.it.2014.02.002 . PMC 3989030 . PMID 24636916 .  
  47. ^ a b Medscape> Т-клеточные расстройства . Автор: Роберт А. Шварц, доктор медицины, магистр здравоохранения; Главный редактор: Харуми Джионучи, доктор медицины. Обновлено: 16 мая 2011 г.
  48. ^ a b Джонс Дж., Баннистер Б.А., Гиллеспи С.Х., ред. (2006). Инфекция: микробиология и менеджмент . Вили-Блэквелл. п. 435. ISBN 978-1-4051-2665-6.
  49. ^ "Лимфомы" (PDF) . Общество лейкемии и лимфомы. Май 2006. с. 2 . Проверено 7 апреля 2008 .
  50. ↑ Yi JS, Cox MA, Zajac AJ (апрель 2010 г.). «Истощение Т-клеток: характеристики, причины и конверсия» . Иммунология . 129 (4): 474–81. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2010.03255.x . PMC 2842494 . PMID 20201977 .  
  51. ^ Ван Кью, Пан В, Лю И, Ло Дж, Чжу Д., Лу И, Фэн Х, Ян Х, Диттмер У, Лу М, Ян Д., Лю Дж (2018). «Специфические CD8 + Т-клетки вируса гепатита В поддерживают функциональное истощение после повторного воздействия антигена в иммунной среде с острой активацией» . Фронт Иммунол . 9 : 219. DOI : 10.3389 / fimmu.2018.00219 . PMC 5816053 . PMID 29483916 .  
  52. ^ Matloubian M, Concepcion RJ, Ahmed R (декабрь 1994). «CD4 + Т-клетки необходимы для поддержания CD8 + цитотоксических Т-клеточных ответов во время хронической вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 68 (12): 8056–63. DOI : 10,1128 / JVI.68.12.8056-8063.1994 . PMC 237269 . PMID 7966595 .  
  53. ^ Angelosanto JM, Blackburn SD, Кроуфорд A, Wherry EJ (август 2012). «Прогрессирующая потеря потенциала Т-клеток памяти и стремление к истощению во время хронической вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 86 (15): 8161–70. DOI : 10,1128 / JVI.00889-12 . PMC 3421680 . PMID 22623779 .  
  54. ^ Wherry EJ (июнь 2011). «Истощение Т-клеток». Иммунология природы . 12 (6): 492–9. DOI : 10.1038 / ni.2035 . PMID 21739672 . S2CID 11052693 .  
  55. ^ Okagawa Т, Konnai S, Нисимори А, Маекава N, S Гото, Ikebuchi R, Кохара J, Suzuki Y, Ямада S, Като Y, Murata S, Охаши К (июнь 2018). «+ Т-клетки при инфицировании вирусом лейкемии крупного рогатого скота» . Ветеринарные исследования . 49 (1): 50. DOI : 10,1186 / s13567-018-0543-9 . PMC 6006750 . PMID 29914540 .  
  56. ^ Brooks DG, Trifilo MJ, Эдельман KH, Teyton L, McGavern DB, Олдстоун MB (ноябрь 2006). «Интерлейкин-10 определяет вирусный клиренс или персистентность in vivo» . Природная медицина . 12 (11): 1301–9. DOI : 10.1038 / nm1492 . PMC 2535582 . PMID 17041596 .  
  57. ^ Тиноко R, Alcalde В, Ян У, Sauer К, Зунига Е.И. (июль 2009 г.). «Внутренняя передача сигналов трансформирующего фактора роста-бета опосредует вирус-специфическую делецию Т-лимфоцитов CD8 + и вирусную персистентность in vivo» . Иммунитет . 31 (1): 145–57. DOI : 10.1016 / j.immuni.2009.06.015 . PMC 3039716 . PMID 19604493 .  
  58. ^ Veiga-Parga T, Sehrawat S, Раус BT (сентябрь 2013). «Роль регуляторных Т-клеток при вирусной инфекции» . Иммунологические обзоры . 255 (1): 182–96. DOI : 10.1111 / imr.12085 . PMC 3748387 . PMID 23947355 .  
  59. ^ Peñaloza-Макмастер Р, Kamphorst А.О., Wieland А, Араки К, Ийер СС, Западный Е.Е., О'Мара л, Ян S, Konieczny БТ, Шарп AH, Freeman ГДж, Руденский А.Ю., Ахмед R (август 2014). «Взаимодействие между регуляторными Т-клетками и PD-1 в модулировании истощения Т-клеток и вирусном контроле во время хронической инфекции LCMV» . Журнал экспериментальной медицины . 211 (9): 1905–18. DOI : 10,1084 / jem.20132577 . PMC 4144726 . PMID 25113973 .  
  60. ^ Отто GP, Sossdorf M, Claus RA, Родел J, K Менге, Рейнхарт K, M Bauer, Riedemann NC (июль 2011). «Поздняя фаза сепсиса характеризуется повышенной микробиологической нагрузкой и смертностью» . Критическая помощь . 15 (4): R183. DOI : 10.1186 / cc10332 . PMC 3387626 . PMID 21798063 .  
  61. ^ a b Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, Bricker TL, Jarman SD, Kreisel D, Krupnick AS, Srivastava A, Swanson PE, Green JM, Hotchkiss RS (декабрь 2011 г.). «Иммуносупрессия у пациентов, умирающих от сепсиса и полиорганной недостаточности» . ДЖАМА . 306 (23): 2594–605. DOI : 10,1001 / jama.2011.1829 . PMC 3361243 . PMID 22187279 .  
  62. ↑ Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, Ramachandra M, Sasikumar PG, Hotchkiss RS (февраль 2017 г.). «Пептид Anti-PD-L1 улучшает выживаемость при сепсисе» . Журнал хирургических исследований . 208 : 33–39. DOI : 10.1016 / j.jss.2016.08.099 . PMC 5535083 . PMID 27993215 .  
  63. ^ Патера AC, Друри AM, Chang K, Beiter ER, Osborne D, Hotchkiss RS (декабрь 2016). «Передовая наука: дефекты иммунной функции у пациентов с сепсисом связаны с экспрессией PD-1 или PD-L1 и могут быть восстановлены антителами, нацеленными на PD-1 или PD-L1» . Журнал биологии лейкоцитов . 100 (6): 1239–1254. DOI : 10,1189 / jlb.4hi0616-255r . PMC 5110001 . PMID 27671246 .  
  64. ^ Вэй З, Ли П, Яо И, Дэн Х, Йи С, Чжан Ц, Ву Х, Се Х, Ся М, Хе Р, Ян XP, Тан Чж (июль 2018). «Альфа-лактоза устраняет повреждение печени посредством блокады Тим-3-опосредованного апоптоза CD8 при сепсисе». Клиническая иммунология . 192 : 78–84. DOI : 10.1016 / j.clim.2018.04.010 . PMID 29689313 . 
  65. Перейти ↑ Wells AD, Li XC, Strom TB, Turka LA (май 2001 г.). «Роль делеции периферических Т-клеток в толерантности к трансплантации» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 356 (1409): 617–23. DOI : 10.1098 / rstb.2001.0845 . PMC 1088449 . PMID 11375065 .  
  66. ^ Халлоран ПФ, Чанг Дж, Famulski К, Идальго Л.Г., Салазар ID, меринос Лопес М, Мейтас А, Пиктон М, де Фрейтас D, Бромберг J, D, Seron Sellarés J, Einecke G, J Рив (июля 2015). «Исчезновение опосредованного Т-клетками отторжения, несмотря на продолжающееся опосредованное антителами отторжение у пациентов с поздней трансплантацией почки» . Журнал Американского общества нефрологов . 26 (7): 1711–20. DOI : 10,1681 / ASN.2014060588 . PMC 4483591 . PMID 25377077 .  
  67. ^ Штегер U, Денеке C, Sawitzki B, Karim M, Джонс Д. Вуд KJ (май 2008). «Исчерпывающая дифференцировка аллореактивных CD8 + Т-клеток: критически важна для определения принятия или отторжения трансплантата» (PDF) . Трансплантация . 85 (9): 1339–47. DOI : 10.1097 / TP.0b013e31816dd64a . PMID 18475193 . S2CID 33409478 .   
  68. ^ Де Маре-Bredemeijer Е.Л., Ши XL, Mancham S, ван Гент Р, ван - дер - Хайде-Mulder М, де Бур R, Heemskerk MH, де Йонг J, ван - дер - Лан LJ, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (август 2015 г.). «Вызванная цитомегаловирусом экспрессия CD244 после трансплантации печени связана с гипореактивностью CD8 + Т-клеток к аллоантигену» . Журнал иммунологии . 195 (4): 1838–48. DOI : 10.4049 / jimmunol.1500440 . PMID 26170387 . 
  69. ^ Gassa А, Цзянь Ж, Kalkavan Н, Духан В, Honke Н, Shaabani Н, Ф. С. К., Dolff S, Wahlers Т, Kribben А, Хардт С, Ланг П.А., Витцке О, Ланг К. (2016). «IL-10 вызывает истощение Т-клеток во время трансплантации сердец, инфицированных вирусом» . Клеточная физиология и биохимия . 38 (3): 1171–81. DOI : 10.1159 / 000443067 . PMID 26963287 . 
  70. ^ Ши XL, де Маре-Бредемейер Э.Л., Тапирдамаз Ö, Хансен Б.Э., ван Гент Р., ван Кампенхаут MJ, Манчам С., Литдженс Н.Х., Бетджес М.Г., ван дер Эйк А.А., Ся Q, ван дер Лаан Л.Дж., де Йонге Дж., Metselaar HJ, Kwekkeboom J (сентябрь 2015 г.). «Первичная инфекция ЦМВ связана с гипореактивностью донорских Т-лимфоцитов и меньшим количеством поздних острых отторжений после трансплантации печени» . Американский журнал трансплантологии . 15 (9): 2431–42. DOI : 10.1111 / ajt.13288 . PMID 25943855 . S2CID 5348557 .  
  71. ^ Williams RL, Cooley S, Bachanova V, Blazar BR, Weisdorf DJ, Миллер JS, Verneris MR (март 2018). «Истощение реципиентных Т-клеток и успешный перенос гаплоидентичных естественных киллерных клеток» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 24 (3): 618–622. DOI : 10.1016 / j.bbmt.2017.11.022 . PMC 5826878 . PMID 29197679 .  
  72. ^ Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA (февраль 2012 г.). «Иммунные ингибирующие молекулы LAG-3 и PD-1 синергетически регулируют функцию Т-клеток, способствуя ускользанию от опухолевого иммунитета» . Исследования рака . 72 (4): 917–27. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-1620 . PMC 3288154 . PMID 22186141 .  
  73. ^ Zelle-Ризер С, Thangavadivel S, Biedermann R, Бруннер А, Stoitzner Р, Willenbacher Е, Грейл Р, К Johrer (ноябрь 2016). «Т-клетки при множественной миеломе проявляют признаки истощения и старения в месте опухоли» . Журнал гематологии и онкологии . 9 (1): 116. DOI : 10,1186 / s13045-016-0345-3 . PMC 5093947 . PMID 27809856 .  
  74. ^ Lakins М.А., Ghorani E, H Мунир, Martins CP, Щитки JD (март 2018). «+ Т-клетки для защиты опухолевых клеток» . Nature Communications . 9 (1): 948. DOI : 10.1038 / s41467-018-03347-0 . PMC 5838096 . PMID 29507342 .  
  75. ^ Конфорти, Лаура (2012-02-10). «Сеть ионных каналов в Т-лимфоцитах, мишень для иммунотерапии». Клиническая иммунология . 142 (2): 105–106. DOI : 10.1016 / j.clim.2011.11.009 . PMID 22189042 . 
  76. ^ Лю Л., Чанг YJ, Сюй LP, Чжан XH, Ван Y, Лю KY, Хуан XJ (май 2018). «Истощение Т-клеток, характеризующееся нарушением цитотоксической активности класса I и II по МНС, ассоциируется с острым рецидивом В-лимфобластного лейкоза после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток». Клиническая иммунология . 190 : 32–40. DOI : 10.1016 / j.clim.2018.02.009 . PMID 29477343 . 
  77. ^ Конг У, Чжан J, Клэкстон DF, Ehmann туалет, Рыбка ВБ, Чжу л, Цзэн Н, Шелл ТД, Чжэн Н (июль 2015). «PD-1 (hi) TIM-3 (+) T-клетки связываются с и предсказывают рецидив лейкемии у пациентов с AML после трансплантации аллогенных стволовых клеток» . Журнал рака крови . 5 (7): e330. DOI : 10.1038 / bcj.2015.58 . PMC 4526784 . PMID 26230954 .  
  78. ^ «Утвержденные FDA США ингибиторы иммунных контрольных точек и иммунотерапия» . Агентство медицинских писателей | 香港 醫學 作家 | MediPR | MediPaper Гонконг . 2018-08-21 . Проверено 22 сентября 2018 .
  79. ^ Bhadra R, Gigley JP, Вайс Л.М., Хан И.А. (май 2011). «Контроль реактивации токсоплазмы путем восстановления дисфункционального ответа CD8 + Т-клеток посредством блокады PD-1-PDL-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (22): 9196–201. Bibcode : 2011PNAS..108.9196B . DOI : 10.1073 / pnas.1015298108 . PMC 3107287 . PMID 21576466 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Иммунобиология , 5-е издание
  • Иммунная система в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний
  • Группа Т-клеток - Кардиффский университет