Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Регуляторные B-клетки (Breg или B reg- клетки) представляют собой небольшую популяцию B-клеток, которая участвует в иммуномодуляции и подавлении иммунных ответов. Эти клетки регулируют иммунную систему с помощью разных механизмов. Основной механизм - выработка противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 (ИЛ-10). Регуляторные эффекты Breg были описаны на различных моделях воспаления , аутоиммунных заболеваний , трансплантационных реакций и противоопухолевого иммунитета.

История [ править ]

В 1970-х годах было замечено, что Bregs могут подавлять иммунную реакцию независимо от выработки антител . [1] В 1996 году группа Джейнвей наблюдала иммуномодуляцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) с помощью В-клеток. [2] Год спустя аналогичные результаты были показаны на модели хронического колита . [3] Затем роль Breg была обнаружена во многих моделях у мышей аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит [4] или системная красная волчанка (СКВ). [5]

Развитие и популяции [ править ]

Breg могут развиваться из разных подмножеств B-клеток. Являются ли клетки Breg уникальным происхождением от определенного предшественника или происходят из обычных подмножеств B-клеток, все еще остается открытым вопросом. [6] Breg имеют много общих маркеров с различными подмножествами B-клеток из-за их происхождения. Breg мыши были в основном CD5 и CD1d положительными в модели EAE или после экспозиции Leishmania major . [7] [8] Напротив, мышиные Bregs в модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) были в основном CD21 и CD23-положительными. [9] Брэги были найдены и у человека. Маркерами Breg периферической крови были молекулы CD24 и CD38. [10]Однако Breg периферической крови были в основном CD24 и CD27-положительными после культивирования с антителом против CD40 и бактериальной ДНК CpG . [11] Они также были положительными по CD25, CD71 и PD-L1 после стимуляции бактериальной ДНК CpG и через TLR9. [12]

Механизмы действия [ править ]

Структура интерлейкина 10 (ИЛ-10). Ключевой игрок в биологии Брега.

Есть несколько механизмов действия Breg. Тем не менее, наиболее изученным механизмом является продукция IL-10. IL-10 обладает сильным противовоспалительным действием. [13] [14] и ингибирует или подавляет воспалительные реакции, опосредованные Т-клетками , особенно иммунные реакции типа Th1 . Это было показано, например, в модели EAE, [15] CIA [16] или контактной гиперчувствительности. [17] Аналогичным образом было продемонстрировано, что субпопуляции регуляторных B-клеток ингибируют ответы Th1 посредством продукции IL-10 во время хронических инфекционных заболеваний, таких как висцеральный лейшманиоз. [18] Следующим механизмом подавления Breg является производство трансформирующего фактора роста.(TGF-β), еще один противовоспалительный цитокин. [13] Роль Bregs, продуцирующих TGF-β, была обнаружена у мышей на моделях СКВ [5] и диабета . [19] Другой механизм действия Breg включает поверхностные молекулы, например FasL [20] или PD-L1, [18] [21], которые вызывают гибель клеток-мишеней.

Активация [ править ]

Покоящиеся В-лимфоциты не производят цитокинов. После стимуляции липополисахаридом ( LPS ) продуцируются TNFα, IL-1β, IL-10 и IL-6. Это указывает на то, что Breg необходимо стимулировать для выработки супрессивных цитокинов. Есть два типа сигналов для активации Breg: сигналы, генерируемые внешними патогенами, и эндогенные сигналы, производимые клетками организма. Структуры, характерные для патогенных микроорганизмов, распознают рецепторы TLR, которые запускают сигнальный каскад, в конце которого происходит выработка эффекторных цитокинов. Основной эндогенный сигнал - это стимуляция поверхностной молекулы CD40 . [22]

Модели действия [ править ]

Аутоиммунные заболевания [ править ]

При аутоиммунных заболеваниях описано множество моделей вовлечения Breg в подавление или облегчение аутоиммунной патологии. Наиболее известный механизм действия Bregs - это выработка противовоспалительных цитокинов, в основном IL-10. Этот механизм был описан в модели EAE [15], но также и при красной волчанке. [23] Другой цитокин, обладающий противовоспалительным действием, - это TGF-β, который играет роль в подавлении Т-лимфоцитов, например, при диабете. [19] Не только цитокины могут вызывать противовоспалительное состояние. Есть еще и второй вариант. Существуют также поверхностные молекулы (которые могут быть FasL), которые после связывания с рецептором клетки-мишени вызывают апоптоз. Повышение экспрессии этой молекулы было описано в модели артрита, индуцированного коллагеном. [24]

Опухоли [ править ]

Чтобы подавить иммунные ответы, возможно, что при распространении рака используется Breg для его утечки из иммунной системы. В-клетки лейкемии спонтанно продуцируют большое количество IL-10. [25] Точно так же секреция В-клеток TNF-α способствует развитию карциномы кожи. [26] Однако также описано положительное влияние Breg на лечение рака. У пациентов с метастатическим раком вероятность выживания выше у пациентов с большим количеством CD20-положительных В-лимфоцитов в лимфатических узлах. [27]

Трансплантация [ править ]

Иммуносупрессивные свойства Breg играют важную роль в аллотрансплантатах. Необходимо смягчить иммунный ответ на трансплантат, и Брег может это сделать. [28] Для других типов трансплантатов В-клетки могут участвовать как в толерантности, так и чаще в отторжении трансплантата, в зависимости от происхождения субпопуляций Breg.

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Katz SI, Parker D, Turk JL (октябрь 1974). «В-клеточное подавление реакций гиперчувствительности замедленного типа». Природа . 251 (5475): 550–1. DOI : 10.1038 / 251550a0 . PMID  4547522 .
  2. ^ Wolf SD, Dittel BN, Hardardottir F, Джейнуэй CA (декабрь 1996). «Экспериментальная индукция аутоиммунного энцефаломиелита у мышей с генетическим дефицитом В-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 184 (6): 2271–8. DOI : 10,1084 / jem.184.6.2271 . PMC 2196394 . PMID 8976182 .  
  3. ^ Мидзогути A, Мидзогути E, Smith RN, Preffer FI, Bhan А.К. (ноябрь 1997). «Подавляющая роль В-клеток в хроническом колите мышей с мутантным альфа-рецептором Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 186 (10): 1749–56. DOI : 10,1084 / jem.186.10.1749 . PMC 2199135 . PMID 9362534 .  
  4. ^ Korganow А.С., Джи Н, Mangialaio S, Duchatelle В, Pelanda Р, Мартин Т, Degott С, Kikutani Н, Rajewsky К, Pasquali ДЛ, Benoist С, D Матис (апрель 1999 г.). «От системной самореактивности Т-лимфоцитов до органоспецифических аутоиммунных заболеваний через иммуноглобулины». Иммунитет . 10 (4): 451–61. DOI : 10.1016 / s1074-7613 (00) 80045-X . PMID 10229188 . 
  5. ^ a b Дуглас Р.С., Ву Е.Ю., Capocasale RJ, Tarshis AD, Nowell PC, Moore JS (август 1997 г.). «Измененный ответ и производство TGF-бета B-клетками аутоиммунных мышей NZB». Клеточная иммунология . 179 (2): 126–37. DOI : 10,1006 / cimm.1997.1149 . PMID 9268496 . 
  6. ↑ Vitale G, Mion F, Pucillo C (ноябрь – декабрь 2010 г.). «Регуляторные В-клетки: доказательства, происхождение и популяционное разнообразие». Молекулярная иммунология . 48 (1–3): 1–8. DOI : 10.1016 / j.molimm.2010.09.010 . PMID 20950861 . 
  7. ^ Matsushita T, Yanaba K, Буазиз JD, Фудзимото M, Грабли TF (октябрь 2008). «Регуляторные В-клетки ингибируют инициирование ЕАЕ у мышей, в то время как другие В-клетки способствуют прогрессированию заболевания» . Журнал клинических исследований . 118 (10): 3420–30. DOI : 10.1172 / JCI36030 . PMC 2542851 . PMID 18802481 .  
  8. ^ Ronet С, Hauyon-La Torre Y, Реваз-Бретон М, Mastelic В, Таккини-Котье F, Луис Дж, Launois Р (январь 2010). «Регуляторные В-клетки формируют развитие иммунных ответов Th2 у мышей BALB / c, инфицированных Leishmania major, через продукцию IL-10» . Журнал иммунологии . 184 (2): 886–94. DOI : 10.4049 / jimmunol.0901114 . PMID 19966209 . 
  9. ^ Эванс JG, Чавес-Руэда К.А., Eddaoudi А, Майер-Bahlburg A, Роулингс DJ, Ehrenstein MR, Маури C (июнь 2007). «Новая подавляющая функция переходных 2 В-клеток при экспериментальном артрите» . Журнал иммунологии . 178 (12): 7868–78. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.12.7868 . PMID 17548625 . 
  10. ↑ Blair PA, Noreña LY, Flores-Borja F, Rawlings DJ, Isenberg DA, Ehrenstein MR, Mauri C (январь 2010). «CD19 (+) CD24 (hi) CD38 (hi) B-клетки обладают регуляторной способностью у здоровых людей, но функционально нарушены у пациентов с системной красной волчанкой». Иммунитет . 32 (1): 129–40. DOI : 10.1016 / j.immuni.2009.11.009 . PMID 20079667 . 
  11. ^ Iwata Y, Matsushita T, Horikawa M, Dilillo DJ, Yanaba K, Venturi GM, Сабольч PM Бернштейн SH, Magro CM, Williams AD, Hall RP, St Clair EW, Грабли TF (январь 2011). «Характеристика редкой подгруппы IL-10-компетентных B-клеток у людей, которая соответствует регуляторным клеткам B10 мыши» . Кровь . 117 (2): 530–41. DOI : 10.1182 / кровь-2010-07-294249 . PMC 3031478 . PMID 20962324 .  
  12. ↑ van de Veen W, Stanic B, Yaman G, Wawrzyniak M, Söllner S, Akdis DG, Rückert B, Akdis CA, Akdis M (апрель 2013 г.). «Продукция IgG4 ограничена регуляторными В-клетками человека, продуцирующими ИЛ-10, которые подавляют антиген-специфические иммунные ответы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 131 (4): 1204–12. DOI : 10.1016 / j.jaci.2013.01.014 . PMID 23453135 . 
  13. ^ а б Бертло Дж. М., Жамин С., Амруш К., Ле Гофф Б., Маугарс И., Юину П. (январь 2013 г.). «Регуляторные В-клетки играют ключевую роль в балансе иммунной системы». Сустав, кость, позвоночник . 80 (1): 18–22. DOI : 10.1016 / j.jbspin.2012.04.010 . PMID 22858147 . 
  14. ^ Asseman C, Mauze S, Лич МВт, Кофман RL, Powrie F (октябрь 1999). «Существенная роль интерлейкина 10 в функции регуляторных Т-клеток, подавляющих воспаление кишечника» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (7): 995–1004. DOI : 10,1084 / jem.190.7.995 . PMC 2195650 . PMID 10510089 .  
  15. ^ a b Филлатро С., Суини С.Х., Макгичи М.Дж., Грей Д., Андертон С.М. (октябрь 2002 г.). «В-клетки регулируют аутоиммунитет с помощью ИЛ-10». Иммунология природы . 3 (10): 944–50. DOI : 10.1038 / ni833 . PMID 12244307 . 
  16. ^ Маури C, D Gray, Mushtaq N, Londei M (февраль 2003). «Профилактика артрита с помощью В-клеток, продуцирующих интерлейкин 10» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (4): 489–501. DOI : 10.1084 / jem.20021293 . PMC 2193864 . PMID 12591906 .  
  17. ^ Yanaba K, Буазиз JD, Haas К.М., Poe JC, Фудзимото M, Грабли TF (май 2008). «Подмножество регуляторных В-клеток с уникальным фенотипом CD1dhiCD5 + контролирует Т-клеточно-зависимые воспалительные реакции». Иммунитет . 28 (5): 639–50. DOI : 10.1016 / j.immuni.2008.03.017 . PMID 18482568 . 
  18. ^ a b Schaut RG, Lamb IM, Toepp AJ, Scott B, Mendes-Aguiar CO, Coutinho JF, Jeronimo SM, Wilson ME, Harty JT, Waldschmidt TJ, Petersen CA (май 2016 г.). «Регулирующие В-клетки IgDhi подавляют функцию Т-клеток через IL-10 и PD-L1 во время прогрессирующего висцерального лейшманиоза» . Журнал иммунологии . 196 (10): 4100–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.1502678 . PMC 4868652 . PMID 27076677 .  
  19. ^ a b Тиан Дж., Зекзер Д., Ханссен Л., Лу И, Олькотт А., Кауфман Д.Л. (июль 2001 г.). «Активированные липополисахаридом В-клетки подавляют иммунитет Th1 и предотвращают аутоиммунный диабет у мышей, не страдающих ожирением» . Журнал иммунологии . 167 (2): 1081–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.167.2.1081 . PMID 11441119 . 
  20. Перейти ↑ Lundy SK, Boros DL (февраль 2002 г.). «Fas-лиганд-экспрессирующие лимфоциты B-1a опосредуют CD4 (+) - апоптоз Т-клеток во время шистосомной инфекции: индукция интерлейкином 4 (IL-4) и IL-10» . Инфекция и иммунитет . 70 (2): 812–9. DOI : 10.1128 / iai.70.2.812-819.2002 . PMC 127725 . PMID 11796615 .  
  21. ^ Картер Л.Л., Лич МВт, Азоитей М.Л., Цуй Дж., Пелкер Дж. В., Юссиф Дж., Бенуа С., Ирландия Дж., Люксенберг Д., Аскью Г. Р., Миларски К. Л., Гровс С., Браун Т., Карито Б. А., Персиваль К., Каррено Б. М., Коллинз M, Marusic S (январь 2007 г.). «Взаимодействия PD-1 / PD-L1, но не PD-1 / PD-L2 регулируют тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита». Журнал нейроиммунологии . 182 (1–2): 124–34. DOI : 10.1016 / j.jneuroim.2006.10.006 . PMID 17182110 . 
  22. ^ Rosser EC, Маури C (апрель 2015). «Регуляторные В-клетки: происхождение, фенотип и функция» . Иммунитет . 42 (4): 607–12. DOI : 10.1016 / j.immuni.2015.04.005 . PMID 25902480 . 
  23. ↑ Blair PA, Chavez-Rueda KA, Evans JG, Shlomchik MJ, Eddaoudi A, Isenberg DA, Ehrenstein MR, Mauri C (март 2009 г.). «Селективное нацеливание на В-клетки с помощью агонистических анти-CD40 является эффективной стратегией для создания индуцированных регуляторных Т2-подобных В-клеток и для подавления волчанки у мышей MRL / lpr» . Журнал иммунологии . 182 (6): 3492–3502. DOI : 10.4049 / jimmunol.0803052 . PMC 4082659 . PMID 19265127 .  
  24. Перейти ↑ Lundy SK, Fox DA (2009). «Снижение экспрессии Fas-лиганд-экспрессирующих CD5 + B лимфоцитов селезенки при тяжелом коллаген-индуцированном артрите» . Исследования и терапия артрита . 11 (4): R128. DOI : 10,1186 / ar2795 . PMC 2745812 . PMID 19706160 .  
  25. ^ Wang X, Yuling H, Yanping J, Xinti T, Yaofang Y, Feng Y, Ruijin X, Li W, Lang C, Jingyi L, Zhiqing T, Jingping O, Bing X, Li Q, Chang AE, Sun Z, Youxin Дж., Цзиньцюань Т. (сентябрь 2007 г.). «CCL19 и CXCL13 синергетически регулируют взаимодействие между В-клетками острого лимфоцитарного лейкоза CD23 + CD5 + В-клетками и CD8 + Т-клетками» . Журнал иммунологии . 179 (5): 2880–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.5.2880 . PMID 17709502 . 
  26. ^ Скиоппа Т., Мур Р., Томпсон Р.Г., Россер Э.К., Кульбе Х., Недоспасов С., Маури С., Куссенс Л.М., Балквилл FR (июнь 2011 г.). «В-регуляторные клетки и опухолевые действия TNF-α во время плоскоклеточного канцерогенеза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (26): 10662–7. DOI : 10.1073 / pnas.1100994108 . PMC 3127875 . PMID 21670304 .  
  27. ^ Pretscher D, Distel Л.В., Grabenbauer Г.Г., Wittlinger M, Buettner M, Niedobitek G (август 2009). «Распределение иммунных клеток при раке головы и шеи: CD8 + T-клетки и CD20 + B-клетки в метастатических лимфатических узлах связаны с благоприятным исходом у пациентов с карциномой ротоглотки и гортани» . BMC Рак . 9 (1): 292. DOI : 10.1186 / 1471-2407-9-292 . PMC 2739224 . PMID 19698134 .  
  28. ↑ Silva HM, Takenaka MC, Moraes-Vieira PM, Monteiro SM, Hernandez MO, Chaara W, Six A, Agena F, Sesterheim P, Barbé-Tuana FM, Saitovitch D, Lemos F, Kalil J, Coelho V (июль 2012 г.) . «Сохранение компартмента В-клеток способствует операционной толерантности при трансплантации почки человеку» (PDF) . Молекулярная медицина . 18 (5): 733–43. DOI : 10,2119 / molmed.2011.00281 . PMC 3409285 . PMID 22252714 .