Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Т-клеток )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Т-лимфоцитарная клетка
Healthy Human T Cell.jpg
Сканирующая электронная микрофотография Т-клетки человека
Red White Blood cells.jpg
Сканирующая электронная микрофотография эритроцита (слева), тромбоцита (в центре) и Т-лимфоцита (справа); раскрашенный
Подробности
СистемаИммунная система
Идентификаторы
латинскийлимфоцит Т
MeSHD013601
THH2.00.04.1.02007
FMA62870
Анатомические термины микроанатомии
3D-рендеринг Т-клетки

Т - клетка представляет собой тип лимфоцита . Т-клетки являются одними из важных лейкоцитов иммунной системы и играют центральную роль в адаптивном иммунном ответе . Т-клетки можно легко отличить от других лимфоцитов по наличию Т-клеточного рецептора (TCR) на их клеточной поверхности .

Т - клетки рождаются из гемопоэтических стволовых клеток , [1] обнаружено в костном мозге. Затем развивающиеся Т-клетки мигрируют в вилочковую железу для созревания. Т-клетки получили свое название от этого органа, в котором они развиваются (или созревают). [2] После миграции в тимус клетки-предшественники созревают в несколько различных типов Т-клеток. Дифференцировка Т-клеток продолжается и после того, как они покинули вилочковую железу. Группы специфических дифференцированных подтипов Т-клеток выполняют множество важных функций по контролю и формированию иммунного ответа .

Одна из этих функций - иммуноопосредованная гибель клеток, и она осуществляется двумя основными подтипами: CD8 + «киллеры» и CD4 + «помощники» Т-клетки. (Они названы в честь присутствия белков клеточной поверхности CD8 или CD4 .) CD8 + Т-клетки, также известные как «Т-клетки-киллеры», цитотоксичны - это означает, что они способны напрямую убивать инфицированные вирусом клетки, а также раковые клетки. CD8 + Т-клетки также могут использовать небольшие сигнальные белки, известные как цитокины , для набора других типов клеток при создании иммунного ответа. Другая популяция Т-клеток, CD4+ Т-клетки, функционируют как «клетки-помощники». В отличие от Т-киллеров CD8 +, эти Т-хелперы CD4 + функционируют, косвенно убивая клетки, идентифицированные как чужеродные: они определяют, реагируют ли и как другие части иммунной системы на конкретную предполагаемую угрозу. Хелперные Т-клетки также используют передачу сигналов цитокинов для прямого воздействия на регуляторные В-клетки и косвенно на другие клеточные популяции.

Регуляторные Т-клетки представляют собой еще одну особую популяцию Т-клеток, которые обеспечивают критический механизм толерантности , посредством чего иммунные клетки способны отличать вторгшиеся клетки от «себя». Это предотвращает неправильную реакцию иммунных клеток против собственных клеток, известную как « аутоиммунный » ответ. По этой причине эти регуляторные Т-клетки также называют «супрессорными» Т-клетками. Эти же регуляторные Т-клетки также могут быть задействованы раковыми клетками для предотвращения распознавания и иммунного ответа против опухолевых клеток.

Развитие [ править ]

Происхождение, раннее развитие и миграция в тимус [ править ]

Все Т-клетки происходят из c-kit + Sca1 + гемопоэтических стволовых клеток (HSC), которые находятся в костном мозге. В некоторых случаях причиной может быть печень плода во время эмбрионального развития. Затем HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники (MPP), которые сохраняют потенциал превращаться как в миелоидные, так и лимфоидные клетки. Затем процесс дифференцировки переходит к общему лимфоидному предшественнику (CLP), который может дифференцироваться только в Т-, В- или NK-клетки. [3] Эти клетки CLP затем мигрируют через кровь в тимус, где они приживаются. Самые ранние клетки, попавшие в тимус, называются дважды отрицательными, поскольку они не экспрессируют ни CD4, ни CD8.ко-рецептор. Новоприбывшие клетки CLP представляют собой клетки CD4 - CD8 - CD44 + CD25 - ckit + и называются клетками-предшественниками тимуса (ETP). [4] Эти клетки затем подвергаются раунду деления и подавляют регуляцию c-kit и называются клетками DN1.

Разработка TCR [ править ]

Важным этапом созревания Т-клеток является создание функционального рецептора Т-клеток (TCR). Каждая зрелая Т-клетка в конечном итоге будет содержать уникальный TCR, который реагирует на случайный образец, позволяя иммунной системе распознавать множество различных типов патогенов.

TCR состоит из двух основных компонентов, альфа и бета цепей. Оба они содержат случайные элементы, предназначенные для создания большого количества различных TCR, но также должны быть протестированы, чтобы убедиться, что они вообще работают. Во-первых, Т-клетки пытаются создать функциональную бета-цепь, проверяя ее на фиктивной альфа-цепи. Затем они пытаются создать функциональную альфа-цепочку. После того, как рабочий TCR был произведен, Т-клетки должны показать, что их TCR могут распознавать комплекс MHC организма (положительный отбор) и что он не реагирует на собственные белки (отрицательный отбор).

Выбор TCR-Beta [ править ]

На стадии DN2 (CD44 + CD25 + ) клетки активируют гены рекомбинации RAG1 и RAG2 и перестраивают локус TCRβ, комбинируя гены VDJ и константной области в попытке создать функциональную цепь TCRβ. По мере того, как развивающийся тимоцит прогрессирует до стадии DN3 (CD44 - CD25 + ), Т-клетка экспрессирует инвариантную α-цепь, называемую пре-Tα, рядом с геном TCRβ. Если перестроенная β-цепь успешно соединяется с инвариантной α-цепью, возникают сигналы, которые прекращают перестройку β-цепи (и заглушают альтернативный аллель). [5]Хотя эти сигналы требуют наличия этого пре-TCR на поверхности клетки, они не зависят от связывания лиганда с пре-TCR. Если образуется пре-TCR, то клетка подавляет CD25 и называется клеткой DN4 (CD25 - CD44 - ). Затем эти клетки подвергаются раунду пролиферации и начинают перестраивать локус TCRα.

Положительный выбор [ править ]

Двойные положительные тимоциты (CD4 + / CD8 + ) мигрируют глубоко в кору тимуса , где они представлены аутоантигенами . Эти аутоантигены экспрессируются кортикальными эпителиальными клетками тимуса на MHC.молекулы на поверхности корковых эпителиальных клеток. Только те тимоциты, которые взаимодействуют с MHC-I или MHC-II, получат жизненно важный «сигнал выживания». Все, что не может (если они не взаимодействуют достаточно сильно), умрет «смертью от пренебрежения» (без сигнала выживания). Этот процесс гарантирует, что выбранные Т-клетки будут иметь сродство к МНС, которое может выполнять полезные функции в организме (т. Е. Клетки должны иметь возможность взаимодействовать с МНС и пептидными комплексами, чтобы влиять на иммунные ответы). Подавляющее большинство развивающихся тимоцитов погибнет во время этого процесса. Процесс положительного отбора занимает несколько дней. [6]

Судьба тимоцита определяется во время положительного отбора. Двойные положительные клетки (CD4 + / CD8 + ), которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса II, в конечном итоге становятся клетками CD4 + , тогда как тимоциты, которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса I, созревают в клетки CD8 + . AT-клетка становится CD4 + клеткой за счет подавления экспрессии ее рецепторов на поверхности клетки CD8. Если клетка не потеряет свой сигнал, она продолжит подавлять CD8 и станет CD4 + , единственной положительной клеткой. [7]

Этот процесс не удаляет тимоциты, которые могут вызвать аутоиммунитет . Потенциально аутоиммунные клетки удаляются в процессе отрицательного отбора, который происходит в мозговом веществе тимуса (обсуждается ниже).

Отрицательный выбор [ править ]

Отрицательный отбор удаляет тимоциты, которые способны прочно связываться с «собственными» пептидами MHC. Тимоциты, пережившие положительный отбор, мигрируют к границе коры и продолговатого мозга в тимусе. Находясь в мозговом веществе, они снова представлены аутоантигеном, представленным на комплексе МНС медуллярных эпителиальных клеток тимуса (mTECs). [8] mTEC должны быть AIRE + для правильной экспрессии аутоантигенов из всех тканей тела на своих пептидах MHC класса I. Некоторые mTEC фагоцитируются дендритными клетками тимуса; это позволяет представлять аутоантигены на молекулах MHC класса II (положительно выбранные клетки CD4 + должны взаимодействовать с молекулами MHC класса II, таким образом, APC, которые обладают MHC класса II, должны присутствовать для CD4 +Отрицательный отбор Т-клеток). Тимоциты, которые слишком сильно взаимодействуют с аутоантигеном, получают апоптотический сигнал, который приводит к гибели клеток. Однако некоторые из этих клеток выбираются, чтобы стать Treg- клетками. Оставшиеся клетки покидают тимус в виде зрелых наивных Т-клеток (также известных как недавние эмигранты из тимуса [9] ). Этот процесс является важным компонентом центральной толерантности и служит для предотвращения образования самореактивных Т-клеток, которые способны вызывать аутоиммунные заболевания у хозяина.

β-отбор - это первая контрольная точка, где Т-клетки, которые способны формировать функциональный пре-TCR с инвариантной альфа-цепью и функциональной бета-цепью, получают возможность продолжить развитие в тимусе. Затем положительный отбор проверяет, успешно ли Т-клетки перестроили свой локус TCRα и способны распознавать комплексы пептид-MHC с соответствующей аффинностью. Отрицательный отбор в мозговом веществе затем уничтожает Т-клетки, которые слишком сильно связываются с аутоантигенами, экспрессируемыми на молекулах MHC. Эти процессы отбора учитывают толерантность к себе со стороны иммунной системы. Типичные Т-клетки, которые покидают вилочковую железу (через кортикомедуллярное соединение), являются саморегулирующимися, самотолерантными и однократно положительными.

Тимический вывод [ править ]

Около 98% тимоцитов погибают во время процессов развития в тимусе из-за неудач либо положительного, либо отрицательного отбора, тогда как другие 2% выживают и покидают тимус, чтобы стать зрелыми иммунокомпетентными Т-клетками. В тимусе с возрастом становится меньше клеток. Поскольку тимус сокращается примерно на 3% [10] в год в среднем возрасте, происходит соответствующее снижение выработки тимусом наивных Т-клеток , в результате чего расширение и регенерация периферических Т-клеток играет большую роль в защите пожилых людей.

Типы Т-лимфоцитов [ править ]

Т-клетки сгруппированы в серию подмножеств в зависимости от их функции. CD4 и CD8 Т-клетки отбираются в тимусе, но на периферии подвергаются дальнейшей дифференцировке в специализированные клетки, выполняющие разные функции. Подмножества Т-клеток изначально определялись функцией, но также имели связанные паттерны экспрессии генов или белков.

Изображение различных ключевых подмножеств CD4-положительных Т-клеток с соответствующими ассоциированными цитокинами и факторами транскрипции.

Обычные адаптивные Т-клетки [ править ]

Вспомогательные CD4 + Т-клетки [ править ]

Основная статья: Т-хелперная клетка

Т-хелперные клетки (Т- Н- клетки) помогают другим лимфоцитам, включая созревание В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти , а также активацию цитотоксических Т-клеток и макрофагов . Эти клетки также известны как CD4 + Т-клетки, поскольку они экспрессируют CD4 на своей поверхности. Т - хелперы активируются , когда они представлены пептидных антигенов с помощью МНС класса II молекул, которые экспрессируются на поверхности антиген-презентирующих клеток (АРС). После активации они быстро делятся и выделяют цитокины.которые регулируют или помогают иммунному ответу. Эти клетки могут дифференцироваться на один из нескольких подтипов, которые выполняют разные роли. Цитокины направляют Т-клетки на определенные подтипы. [11]

Подмножества CD4 + вспомогательных Т-клеток
Тип ячейкиЦитокины продуцируютсяКлючевой фактор транскрипцииРоль в иммунной защитеСопутствующие заболевания
Чт1IFNγTbetВызывают воспалительную реакцию, ключевую для защиты от внутриклеточных бактерий, вирусов и рака.РС, диабет 1 типа
Чт2Ил-4ГАТА-3Способствуют дифференцировке и выработке антител В-клеткамиАстма и другие аллергические заболевания
Чт17Ил-17RORγtЗащита от кишечных патогенов и слизистых оболочекРС, ревматоидный артрит, псориаз
Чт9Ил-9ИРФ4, ПУ.1Защита от гельминтов (паразитических глистов)Рассеянный склероз
TfhИл-21, Ил-4Bcl-6Помогите В-клеткам вырабатывать антителаАстма и другие аллергические заболевания

Цитотоксические CD8 + Т-клетки [ править ]

Основная статья: Цитотоксические Т-клетки
Изображение со сверхвысоким разрешением группы цитотоксических Т-клеток, окружающих раковую клетку

Цитотоксические Т-клетки (Т- С- клетки, ЦТЛ, Т-киллерные клетки, киллерные Т-клетки) разрушают инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки, а также участвуют в отторжении трансплантата . Эти клетки определяются экспрессией белка CD8 на их клеточной поверхности. Цитотоксические Т-клетки распознают свои мишени путем связывания с короткими пептидами (длиной 8-11 аминокислот ), связанными с молекулами MHC класса I , присутствующими на поверхности всех ядерных клеток. Цитотоксические Т-клетки также продуцируют ключевые цитокины IL-2 и IFNγ. Эти цитокины влияют на эффекторные функции других клеток, в частности макрофагов и NK-клеток.

Т-клетки памяти [ править ]

Основная статья: Т-клетки памяти

Антиген-наивные Т-клетки расширяются и дифференцируются в Т-клетки памяти и эффекторные Т-клетки после того, как они сталкиваются со своим родственным антигеном в контексте молекулы MHC на поверхности профессиональной антиген-представляющей клетки (например, дендритной клетки). Чтобы этот процесс происходил, во время встречи с антигеном должна присутствовать соответствующая костимуляция. Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторным, либо к центральным подтипам памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности (см. Ниже). [12] Впоследствии были обнаружены многочисленные новые популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm), стволовые клетки памяти TSCM и Т-клетки виртуальной памяти. Единая объединяющая тема для всех Т-клеток памятиподтипов заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро увеличиваться до большого количества эффекторных Т-клеток при повторном воздействии своего родственного антигена. Посредством этого механизма они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов. Т-клетки памяти могут быть CD4 + или CD8 + и обычно экспрессируют CD45RO . [13]

Подтипы Т-клеток памяти:

  • Т-клетки центральной памяти (Т- СМ- клетки) экспрессируют CD45RO, CC-хемокиновый рецептор типа 7 (CCR7) и L-селектин (CD62L). Т-клетки центральной памяти также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эта субпопуляция памяти обычно находится в лимфатических узлах и периферическом кровообращении. (Примечание. Экспрессия CD44 обычно используется для отличия наивных мышей от Т-клеток памяти).
  • Эффекторные Т-клетки памяти (Т- ЕМ- клетки и Т- ЕМРА- клетки) экспрессируют CD45RO, но не имеют экспрессии CCR7 и L-селектина . Они также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эти Т-клетки памяти лишены рецепторов, возвращающих к лимфатическим узлам, и поэтому они обнаруживаются в периферическом кровообращении и тканях. [14] T EMRA обозначает терминально дифференцированные эффекторные клетки памяти, повторно экспрессирующие CD45RA, который является маркером, обычно обнаруживаемым на наивных Т-клетках. [15]
  • Резидентные Т-клетки памяти (T RM ) занимают ткани (кожу, легкие и т. Д.) Без рециркуляции. Одним из маркеров клеточной поверхности, который был связан с T RM, является внутренний αeβ7, также известный как CD103. [16]
  • Т-клетки виртуальной памяти отличаются от других подмножеств памяти тем, что они не возникают после сильного события клональной экспансии. Таким образом, хотя эта популяция в целом многочисленна в периферическом кровообращении, отдельные клоны Т-клеток виртуальной памяти располагаются на относительно низких частотах. Одна из теорий состоит в том, что гомеостатическая пролиферация дает начало этой популяции Т-клеток. Хотя Т-клетки виртуальной памяти CD8 были впервые описаны [17], теперь известно, что клетки виртуальной памяти CD4 также существуют. [18]

Регуляторные CD4 + Т-клетки [ править ]

Основная статья: Регуляторные Т-клетки

Регуляторные Т-клетки имеют решающее значение для поддержания иммунологической толерантности . Их основная роль заключается в отключении опосредованного Т-клетками иммунитета к концу иммунной реакции и в подавлении аутореактивных Т-клеток, которые избежали процесса негативного отбора в тимусе.

Два основных класса CD4 + Т рег клеток были описаны - FOXP3 + Т рег клеток и FOXP3 - Т рег клеток.

Регуляторные Т-клетки могут развиваться либо во время нормального развития в тимусе, и тогда они известны как Treg-клетки тимуса, либо могут индуцироваться периферически и называются Treg-клетками периферического происхождения. Эти два подмножества ранее назывались «естественным» и «адаптивным» (или «индуцированным») соответственно. [19] Обе субпопуляции требуют экспрессии фактора транскрипции FOXP3, который можно использовать для идентификации клеток. Мутации гена FOXP3 могут предотвращать развитие регуляторных Т-клеток, вызывая фатальное аутоиммунное заболевание IPEX .

Некоторые другие типы Т-клеток обладают подавляющей активностью, но не экспрессируют FOXP3 конститутивно. К ним относятся клетки Tr1 и Th3 , которые, как полагают, возникают во время иммунного ответа и действуют, производя супрессивные молекулы. Клетки Tr1 связаны с IL-10, а клетки Th3 связаны с TGF-бета . Недавно в этот список были добавлены клетки Treg17 . [20]

Врожденные Т-клетки [ править ]

Природные Т-клетки-убийцы [ править ]

Основная статья: Естественные Т-клетки-убийцы

Природные Т-клетки-киллеры (NKT-клетки - не путать с естественными клетками -киллерами врожденной иммунной системы) соединяют адаптивную иммунную систему с врожденной иммунной системой . В отличие от обычных T-клеток, которые распознают белковые пептидные антигены, представленные молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), NKT-клетки распознают гликолипидные антигены, представленные CD1d . После активации эти клетки могут выполнять функции, приписываемые как вспомогательным, так и цитотоксическим Т-клеткам: производство цитокинов и высвобождение цитолитических / убивающих клетки молекул. Они также способны распознавать и устранять некоторые опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами герпеса. [21]

Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки [ править ]

Основная статья: ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки

Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) обладают врожденными эффекторными качествами. [22] [23] У человека клетки MAIT обнаруживаются в крови, печени, легких и слизистой оболочке , защищая от микробной активности и инфекций. [22] МНС класса I -подобных белков, МР1 , отвечает за представление бактериально производства витамина B метаболитов в Mait клеток. [24] [25] [26] После презентации чужеродного антигена MR1 клетки MAIT секретируют провоспалительные цитокины и способны лизировать инфицированные бактериями клетки. [22] [26]Клетки MAIT также могут быть активированы посредством MR1-независимой передачи сигналов. [26] В дополнение к функциям, подобным врожденным, эта субпопуляция Т-клеток поддерживает адаптивный иммунный ответ и обладает фенотипом, подобным памяти. [22] Кроме того, считается, что клетки MAIT играют роль в аутоиммунных заболеваниях , таких как рассеянный склероз , артрит и воспалительное заболевание кишечника , [27] [28], хотя окончательные доказательства еще не опубликованы. [29] [30] [31] [32]

Гамма-дельта Т-клетки [ править ]

Основная статья: Гамма-дельта-Т-лимфоциты

Гамма-дельта Т-клетки (γδ Т-клетки) представляют собой небольшое подмножество Т-клеток, которые обладают γδ TCR, а не αβ TCR на поверхности клетки. Большинство Т-клеток экспрессируют цепи αβ TCR. Эта группа Т-клеток гораздо реже встречается у людей и мышей (около 2% от общего количества Т-клеток) и обнаруживается в основном в слизистой оболочке кишечника , в популяции интраэпителиальных лимфоцитов . У кроликов, овец и кур количество γδ Т-клеток может достигать 60% от общего количества Т-клеток. Антигенные молекулы, активирующие γδ Т-клетки, по большей части неизвестны. Однако γδ Т-клетки не ограничиваются MHC и, по-видимому, способны распознавать целые белки, а не требовать, чтобы пептиды представлялись молекулами MHC на APC . Некоторые мышиныеγδ Т-клетки распознают молекулы MHC класса IB. Человеческие γδ Т-клетки, которые используют фрагменты генов Vγ9 и Vδ2, составляют основную популяцию γδ Т-клеток в периферической крови и уникальны тем, что они специфически и быстро реагируют на набор непептидных фосфорилированных изопреноидных предшественников, вместе называемых фосфоантигенами , которые продуцируются практически все живые клетки. Наиболее распространенными фосфоантигенами из клеток животных и человека (включая раковые клетки) являются изопентенилпирофосфат (IPP) и его изомер диметилаллилпирофосфат (DMPP). Многие микробы производят высокоактивное соединение гидрокси-DMAPP ( HMB-PP) и соответствующие мононуклеотидные конъюгаты в дополнение к IPP и DMAPP. Клетки растений продуцируют оба типа фосфоантигенов. Лекарства, активирующие человеческие Т-клетки Vγ9 / Vδ2, содержат синтетические фосфоантигены и аминобисфосфонаты , которые активируют эндогенный IPP / DMAPP.

Активация [ править ]

Смотрите также: Т-клеточный рецептор § Сигнальный путь
Путь активации Т-лимфоцитов: Т-клетки вносят вклад в иммунную защиту двумя основными способами; некоторые направляют и регулируют иммунные ответы; другие напрямую атакуют инфицированные или раковые клетки. [33]

Активация CD4 + Т-клеток происходит за счет одновременного взаимодействия Т-клеточного рецептора и костимулирующей молекулы (такой как CD28 или ICOS ) на Т-клетке пептидом главного комплекса гистосовместимости (MHCII) и костимулирующими молекулами на APC. Оба необходимы для выработки эффективного иммунного ответа; в отсутствие костимуляции одна только передача сигналов Т-клеточного рецептора приводит к анергии . Сигнальные пути ниже костимулирующих молекул обычно включают путь PI3K, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий домен PH.содержащие сигнальные молекулы, такие как PDK1 , которые необходимы для активации PKC-θ и возможной продукции IL-2 . Оптимальный ответ CD8 + Т-клеток зависит от передачи сигналов CD4 + . [34] Клетки CD4 + полезны для начальной антигенной активации наивных Т-лимфоцитов CD8 и поддержания CD8 + Т-клеток памяти после острой инфекции. Следовательно, активация CD4 + Т-клеток может способствовать действию CD8 + Т-клеток. [35] [36] [37]

Первый сигнал обеспечивается связыванием рецептора Т-клетки с его родственным пептидом, представленным на MHCII на APC. MHCII ограничен так называемыми профессиональными антигенпрезентирующими клетками , такими как дендритные клетки, В-клетки и макрофаги, и это лишь некоторые из них. Пептиды, представленные CD8 + Т-клеткам молекулами MHC класса I, имеют длину 8-13 аминокислот; пептиды, представленные клеткам CD4 + молекулами MHC класса II, длиннее, обычно 12-25 аминокислот [38], поскольку концы связывающей щели молекулы MHC класса II открыты.

Второй сигнал исходит от костимуляции, при которой поверхностные рецепторы на APC индуцируются относительно небольшим количеством стимулов, обычно продуктов патогенов, но иногда продуктов распада клеток, таких как некротические тела или белки теплового шока . Единственный костимулирующий рецептор, конститутивно экспрессируемый наивными Т-клетками, - это CD28, поэтому костимуляция для этих клеток происходит от белков CD80 и CD86 , которые вместе составляют белок B7 (B7.1 и B7.2, соответственно) на APC. Другие рецепторы экспрессируются при активации Т-лимфоцитов, такие как OX40.и ICOS, но их экспрессия во многом зависит от CD28. Второй сигнал дает разрешение Т-клетке реагировать на антиген. Без него Т-лимфоциты становятся анергическими., и активировать его в будущем станет труднее. Этот механизм предотвращает неадекватные реакции на себя, поскольку самопептиды обычно не проявляются при подходящей костимуляции. После того, как Т-клетка была надлежащим образом активирована (т.е. получила сигнал один и сигнал два), она изменяет экспрессию различных белков на своей клеточной поверхности. Маркеры активации Т-клеток включают CD69, CD71 и CD25 (также маркер для Treg-клеток) и HLA-DR (маркер активации Т-клеток человека). Экспрессия CTLA-4 также повышается на активированных Т-клетках, которые, в свою очередь, опережают CD28 за связывание с белками B7. Это механизм контрольной точки для предотвращения чрезмерной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-клетки также изменяют профиль гликозилирования клеточной поверхности. [39]

Т - клеточный рецептор существует в виде комплекса из нескольких белков. Фактический рецептор Т-клеток состоит из двух отдельных пептидных цепей, которые продуцируются независимыми генами альфа- и бета-рецепторов Т-клеток ( TCRα и TCRβ ). Другими белками в комплексе являются белки CD3 : гетеродимеры CD3εγ и CD3εδ и, что наиболее важно, гомодимер CD3ζ, который имеет всего шесть мотивов ITAM . Мотивы ITAM на CD3ζ могут фосфорилироваться Lck и, в свою очередь, рекрутировать ZAP-70 . Lck и / или ZAP-70 могут также фосфорилировать тирозины многих других молекул, в том числе CD28, LAT и SLP-76., что делает возможной агрегацию сигнальных комплексов вокруг этих белков.

Фосфорилированный LAT привлекает SLP-76 к мембране, откуда он затем может вводить PLC-γ , VAV1 , Itk и, возможно, PI3K . PLC-γ расщепляет PI (4,5) P2 на внутренней створке мембраны с образованием активных посредников диацилглицерин ( DAG ), инозитол-1,4,5-трифосфат ( IP3 ); PI3K также действует на PIP2, фосфорилируя его с образованием фосфатидлинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). DAG связывает и активирует некоторые PKC. Наиболее важным в Т-клетках является PKC-θ, критический для активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1. IP3высвобождается из мембраны с помощью PLC-γ и быстро диффундирует, чтобы активировать рецепторы кальциевых каналов на ER , что вызывает высвобождение кальция в цитозоль. Низкий уровень кальция в эндоплазматическом ретикулуме вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ER и приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны, что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Этот агрегированный цитозольный кальций связывает кальмодулин, который затем может активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, активирует NFAT , который затем перемещается в ядро. NFAT - фактор транскрипции который активирует транскрипцию плейотропного набора генов, в первую очередь IL-2, цитокина, который способствует длительной пролиферации активированных Т-клеток.

PLC-γ также может инициировать путь NF-κB . DAG активирует PKC-θ, который затем фосфорилирует CARMA1, заставляя его разворачиваться и функционировать как каркас. Цитозольные домены связывают адаптер BCL10 через домены CARD (домены активации и рекрутирования каспаз ); это затем связывает TRAF6, который убиквитинируется по K63. : 513–523 [40] Эта форма убиквитинирования не приводит к деградации целевых белков. Скорее, он служит для набора NEMO, IKKα и -β и TAB1-2 / TAK1. [41]TAK 1 фосфорилирует IKK-β, который затем фосфорилирует IκB, обеспечивая убиквитинирование K48: приводит к протеасомной деградации. Затем Rel A и p50 могут проникать в ядро ​​и связывать ответный элемент NF-κB. Это в сочетании с передачей сигналов NFAT обеспечивает полную активацию гена IL-2. [40]

Хотя в большинстве случаев активация зависит от распознавания антигена TCR, описаны альтернативные пути активации. Например, было показано, что цитотоксические Т-клетки активируются под действием других Т-лимфоцитов CD8, что приводит к толеризации последних. [42]

Весной 2014 года эксперимент по активации Т-клеток в космосе (TCAS) был запущен на Международной космической станции в рамках миссии SpaceX CRS-3 для изучения того, как «на недостатки иммунной системы человека влияет микрогравитация». [43]

Активация Т-клеток регулируется активными формами кислорода . [44]

Дискриминация по антигену [ править ]

Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать здоровые и аномальные (например, инфицированные или раковые) клетки в организме. [45] Здоровые клетки обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности, и хотя рецептор Т-клеточного антигена может взаимодействовать по крайней мере с подмножеством этих собственных pMHC, Т-клетка обычно игнорирует эти здоровые клетки. Однако, когда те же самые клетки содержат даже незначительные количества pMHC, происходящего от патогена, Т-клетки могут активироваться и инициировать иммунные ответы. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки содержат pMHC, полученную от патогена (или рака), известна как дискриминация антигена. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, противоречивы. [45][46]

Клиническое значение [ править ]

Дефицит [ править ]

Основная статья: дефицит Т-клеток

Причины дефицита Т-клеток включают лимфоцитопению Т-клеток и / или дефекты функции отдельных Т-клеток. Полная недостаточность функции Т-клеток может быть результатом наследственных состояний, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), синдром Оменна и гипоплазия хрящей и волос . [47] Причины частичной недостаточности функции Т-клеток включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и наследственные состояния, такие как синдром ДиДжорджи (DGS), синдромы хромосомного разрыва (CBS) и комбинированные расстройства В-клеток и Т-клеток, такие как атаксия - телеангиэктазия(AT) и синдром Вискотта – Олдрича (WAS). [47]

Основными патогенами, вызывающими дефицит Т-клеток, являются внутриклеточные патогены , включая вирус простого герпеса , Mycobacterium и Listeria . [48] Кроме того, грибковые инфекции также более распространены и тяжелы при дефиците Т-клеток. [48]

Рак [ править ]

Дополнительная информация: Т-клеточная лимфома

Рак Т-клеток называется Т-клеточной лимфомой , и на его долю приходится, возможно, один из десяти случаев неходжкинской лимфомы . [49] Основными формами Т-клеточной лимфомы являются:

  • Экстранодальная Т-клеточная лимфома
  • Кожные Т-клеточные лимфомы : синдром Сезари и грибовидный микоз
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома
  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Истощение [ править ]

Истощение Т-лимфоцитов - это состояние дисфункциональных Т-лимфоцитов. Он характеризуется прогрессирующей потерей функции, изменениями транскрипционных профилей и устойчивой экспрессией ингибирующих рецепторов. Сначала клетки теряют способность продуцировать IL-2 и TNFα, а затем теряют высокую пролиферативную способность и цитотоксический потенциал, что в конечном итоге приводит к их делеции. Истощенные Т-клетки обычно указывают на более высокие уровни CD43 , CD69 и ингибирующих рецепторов в сочетании с более низкой экспрессией CD62L и CD127 . Истощение может развиться при хронических инфекциях, сепсисе и раке. [50]Истощенные Т-клетки сохраняют свое функциональное истощение даже после многократного воздействия антигена. [51]

При хронической инфекции и сепсисе [ править ]

Истощение Т-клеток может быть вызвано несколькими факторами, такими как постоянное воздействие антигена и отсутствие помощи Т-лимфоцитов CD4. [52] Воздействие антигена также влияет на течение истощения, поскольку более длительное время воздействия и более высокая вирусная нагрузка увеличивают тяжесть истощения Т-клеток. Для установления истощения необходимо воздействие как минимум 2–4 недели. [53] Другим фактором, способным вызвать истощение, являются ингибирующие рецепторы, включая белок 1 программируемой гибели клеток (PD1), CTLA-4 , белок-3 Т-клеточной мембраны (TIM3) и белок гена 3 активации лимфоцитов (LAG3). [54] [55] Растворимые молекулы, такие как цитокины IL-10 или TGF-β.также могут вызвать истощение. [56] [57] Последними известными факторами, которые могут играть роль в истощении Т-клеток, являются регуляторные клетки. Treg- клетки могут быть источником IL-10 и TGF-β, и поэтому они могут играть роль в истощении Т-клеток. [58] Кроме того, истощение Т-лимфоцитов восстанавливается после истощения Т-рег-клеток и блокады PD1. [59] Истощение Т-лимфоцитов также может произойти во время сепсиса в результате цитокинового шторма. Позже, после первичного заражения, противовоспалительные цитокины и проапоптотические белки вступают во владение, чтобы защитить организм от повреждений. Сепсис также несет в себе высокую антигенную нагрузку и воспаление. На этой стадии сепсиса истощение Т-лимфоцитов увеличивается. [60] [61]В настоящее время проводятся исследования, направленные на использование блокады ингибирующих рецепторов при лечении сепсиса. [62] [63] [64]

Во время трансплантации [ править ]

В то время как во время инфекции истощение Т-клеток может развиться после стойкого воздействия антигена после трансплантации трансплантата, аналогичная ситуация возникает с присутствием аллоантигена. [65] Было показано, что ответ Т-клеток снижается со временем после трансплантации почки. [66] Эти данные предполагают, что истощение Т-клеток играет важную роль в толерантности трансплантата, главным образом, за счет истощения аллореактивных Т-лимфоцитов CD8. [61] [67] Несколько исследований показали положительный эффект хронической инфекции на принятие трансплантата и его долгосрочное выживание, частично опосредованное истощением Т-клеток. [68] [69] [70] Также было показано, что истощение Т-клеток реципиента обеспечивает достаточные условия для переноса NK-клеток . [71]Хотя есть данные, показывающие, что индукция истощения Т-клеток может быть полезной для трансплантации, она также несет в себе недостатки, среди которых можно отметить увеличение числа инфекций и риск развития опухоли. [72]

Во время рака [ править ]

Смотрите также: Иммуно-старение

Во время рака истощение Т-клеток играет роль в защите опухоли. Согласно исследованиям, некоторые связанные с раком клетки, а также сами опухолевые клетки могут активно вызывать истощение Т-клеток в месте опухоли. [73] [74] [75] Истощение Т-клеток также может играть роль в рецидивах рака, как было показано на лейкемии. [76] Некоторые исследования показали, что можно предсказать рецидив лейкемии на основе экспрессии Т-клетками ингибирующих рецепторов PD-1 и TIM-3. [77] Многие эксперименты и клинические испытания были сосредоточены на блокаторах иммунных контрольных точек в терапии рака, при этом некоторые из них были одобрены в качестве эффективных методов лечения, которые в настоящее время используются в клинической практике. [78] Inhibitory receptors targeted by those medical procedures are vital in T cell exhaustion and blocking them can reverse these changes.[79]

See also[edit]

  • Chimeric antigen receptor T cell
  • Gut-specific homing
  • Immunoblast
  • Immunosenescence
  • Parafollicular cell also called C cell

References[edit]

  1. ^ "5. Hematopoietic Stem Cells | stemcells.nih.gov". stemcells.nih.gov. Retrieved 2020-11-21.
  2. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts k, Walter P (2002) Molecular Biology of the Cell. Garland Science: New York, NY pg 1367. "T cells and B cells derive their names from the organs in which they develop. T cells develop [mature] in the thymus, and B cells, in mammals, develop [mature] in the bone marrow in adults or the liver in fetuses."
  3. ^ Kondo, Motonari (December 2016). "One Niche to Rule Both Maintenance and Loss of Stemness in HSCs". Immunity. 45 (6): 1177–1179. doi:10.1016/j.immuni.2016.12.003. PMID 28002722.
  4. ^ Osborne, Lisa C.; Dhanji, Salim; Snow, Jonathan W.; Priatel, John J.; Ma, Melissa C.; Miners, M. Jill; Teh, Hung-Sia; Goldsmith, Mark A.; Abraham, Ninan (19 March 2007). "Impaired CD8 T cell memory and CD4 T cell primary responses in IL-7Rα mutant mice". The Journal of Experimental Medicine. 204 (3): 619–631. doi:10.1084/jem.20061871. PMC 2137912. PMID 17325202.
  5. ^ Janeway, Charles (2012). Immunobiology. Garland Science. pp. 301–305. ISBN 9780815342434.
  6. ^ Starr TK, Jameson SC, Hogquist KA (2003-01-01). "Positive and negative selection of T cells". Annual Review of Immunology. 21 (1): 139–176. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107. PMID 12414722.
  7. ^ Zerrahn J, Held W, Raulet DH (March 1997). "The MHC reactivity of the T cell repertoire prior to positive and negative selection". Cell. 88 (5): 627–636. doi:10.1016/S0092-8674(00)81905-4. PMID 9054502. S2CID 15983629.
  8. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (June 2010). "Autonomous role of medullary thymic epithelial cells in central CD4(+) T cell tolerance" (PDF). Nature Immunology. 11 (6): 512–519. doi:10.1038/ni.1874. PMID 20431619. S2CID 33154019.
  9. ^ Pekalski ML, García AR, Ferreira RC, Rainbow DB, Smyth DJ, Mashar M, Brady J, Savinykh N, Dopico XC, Mahmood S, Duley S, Stevens HE, Walker NM, Cutler AJ, Waldron-Lynch F, Dunger DB, Shannon-Lowe C, Coles AJ, Jones JL, Wallace C, Todd JA, Wicker LS (August 2017). "Neonatal and adult recent thymic emigrants produce IL-8 and express complement receptors CR1 and CR2". JCI Insight. 2 (16). doi:10.1172/jci.insight.93739. PMC 5621870. PMID 28814669.
  10. ^ Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD, Hale LP (2000). "The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection". Annu. Rev. Immunol. 18: 529–560. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.529. PMID 10837068.
  11. ^ Gutcher I, Becher B (2007). "APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation". J. Clin. Invest. 117 (5): 1119–27. doi:10.1172/JCI31720. PMC 1857272. PMID 17476341.
  12. ^ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (1999). "Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions". Nature. 401 (6754): 708–712. Bibcode:1999Natur.401..708S. doi:10.1038/44385. PMID 10537110. S2CID 4378970.
  13. ^ Akbar AN, Terry L, Timms A, Beverley PC, Janossy G (April 1988). "Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells". J. Immunol. 140 (7): 2171–8. PMID 2965180.
  14. ^ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (2005). "Molecular signatures distinguish human central memory from effector memory CD8 T cell subsets" (PDF). Journal of Immunology. 175 (9): 5895–903. doi:10.4049/jimmunol.175.9.5895. PMID 16237082. S2CID 16412760.
  15. ^ Koch S, Larbi A, Derhovanessian E, Özcelik D, Naumova E, Pawelec G (2008). "Multiparameter flow cytometric analysis of CD4 and CD8 T cell subsets in young and old people". Immunity & Ageing. 5 (6): 6. doi:10.1186/1742-4933-5-6. PMC 2515281. PMID 18657274.
  16. ^ Shin H, Iwasaki A (September 2013). "Tissue-resident memory T cells". Immunological Reviews. 255 (1): 165–81. doi:10.1111/imr.12087. PMC 3748618. PMID 23947354.
  17. ^ Lee YJ, Jameson SC, Hogquist KA (2011). "Alternative memory in the CD8 T cell lineage". Trends in Immunology. 32 (2): 50–56. doi:10.1016/j.it.2010.12.004. PMC 3039080. PMID 21288770.
  18. ^ Marusina AI, Ono Y, Merleev AA, Shimoda M, Ogawa H, Wang EA, Kondo K, Olney L, Luxardi G, Miyamura Y, Yilma TD, Villalobos IB, Bergstrom JW, Kronenberg DG, Soulika AM, Adamopoulos IE, Maverakis E (2017). "CD4+ virtual memory: Antigen-inexperienced T cells reside in the naïve, regulatory, and memory T cell compartments at similar frequencies, implications for autoimmunity". Journal of Autoimmunity. 77: 76–88. doi:10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671. PMID 27894837.
  19. ^ Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, Campbell DJ, Ghosh S, Hori S, Jiang S, Kuchroo VK, Mathis D, Roncarolo MG, Rudensky A, Sakaguchi S, Shevach EM, Vignali DA, Ziegler SF (2013). "Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature". Nat. Immunol. 14 (4): 307–8. doi:10.1038/ni.2554. PMID 23507634. S2CID 11294516.
  20. ^ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (2013). "Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells". Indian J. Med. Res. 138 (5): 591–4. PMC 3928692. PMID 24434314.
  21. ^ Mallevaey T, Fontaine J, Breuilh L, Paget C, Castro-Keller A, Vendeville C, Capron M, Leite-de-Moraes M, Trottein F, Faveeuw C (May 2007). "Invariant and noninvariant natural killer T cells exert opposite regulatory functions on the immune response during murine schistosomiasis". Infection and Immunity. 75 (5): 2171–80. doi:10.1128/IAI.01178-06. PMC 1865739. PMID 17353286.
  22. ^ a b c d Napier RJ, Adams EJ, Gold MC, Lewinsohn DM (2015-07-06). "The Role of Mucosal Associated Invariant T Cells in Antimicrobial Immunity". Frontiers in Immunology. 6: 344. doi:10.3389/fimmu.2015.00344. PMC 4492155. PMID 26217338.
  23. ^ Gold MC, Lewinsohn DM (August 2011). "Mucosal associated invariant T cells and the immune response to infection". Microbes and Infection. 13 (8–9): 742–8. doi:10.1016/j.micinf.2011.03.007. PMC 3130845. PMID 21458588.
  24. ^ Eckle SB, Corbett AJ, Keller AN, Chen Z, Godfrey DI, Liu L, Mak JY, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (December 2015). "Recognition of Vitamin B Precursors and Byproducts by Mucosal Associated Invariant T Cells". The Journal of Biological Chemistry. 290 (51): 30204–11. doi:10.1074/jbc.R115.685990. PMC 4683245. PMID 26468291.
  25. ^ Ussher JE, Klenerman P, Willberg CB (2014-10-08). "Mucosal-associated invariant T-cells: new players in anti-bacterial immunity". Frontiers in Immunology. 5: 450. doi:10.3389/fimmu.2014.00450. PMC 4189401. PMID 25339949.
  26. ^ a b c Howson LJ, Salio M, Cerundolo V (2015-06-16). "MR1-Restricted Mucosal-Associated Invariant T Cells and Their Activation during Infectious Diseases". Frontiers in Immunology. 6: 303. doi:10.3389/fimmu.2015.00303. PMC 4468870. PMID 26136743.
  27. ^ Hinks TS (May 2016). "Mucosal-associated invariant T cells in autoimmunity, immune-mediated diseases and airways disease". Immunology. 148 (1): 1–12. doi:10.1111/imm.12582. PMC 4819138. PMID 26778581.
  28. ^ Bianchini E, De Biasi S, Simone AM, Ferraro D, Sola P, Cossarizza A, Pinti M (March 2017). "Invariant natural killer T cells and mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis". Immunology Letters. 183: 1–7. doi:10.1016/j.imlet.2017.01.009. PMID 28119072.
  29. ^ Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, Lion J, Fumery M, Marcelo P, Chatelain D, Barre A, Nguyen-Khac E, Lantz O, Dupas JL, Treiner E (May 2014). "Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases". Clinical and Experimental Immunology. 176 (2): 266–74. doi:10.1111/cei.12277. PMC 3992039. PMID 24450998.
  30. ^ Huang S, Martin E, Kim S, Yu L, Soudais C, Fremont DH, Lantz O, Hansen TH (May 2009). "MR1 antigen presentation to mucosal-associated invariant T cells was highly conserved in evolution". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (20): 8290–5. Bibcode:2009PNAS..106.8290H. doi:10.1073/pnas.0903196106. PMC 2688861. PMID 19416870.
  31. ^ Chua WJ, Hansen TH (November 2010). "Bacteria, mucosal-associated invariant T cells and MR1". Immunology and Cell Biology. 88 (8): 767–9. doi:10.1038/icb.2010.104. PMID 20733595. S2CID 27717815.
  32. ^ Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O'Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (November 2012). "MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells" (PDF). Nature. 491 (7426): 717–23. Bibcode:2012Natur.491..717K. doi:10.1038/nature11605. PMID 23051753. S2CID 4419703.
  33. ^ The NIAID resource booklet "Understanding the Immune System (pdf)".
  34. ^ Williams MA, Bevan MJ (2007-01-01). "Effector and memory CTL differentiation". Annual Review of Immunology. 25 (1): 171–92. doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141548. PMID 17129182.
  35. ^ Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, Christen U, von Herrath MG, Schoenberger SP (February 2003). "CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes". Nature. 421 (6925): 852–6. Bibcode:2003Natur.421..852J. doi:10.1038/nature01441. PMID 12594515. S2CID 574770.
  36. ^ Shedlock DJ, Shen H (April 2003). "Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory". Science. 300 (5617): 337–9. Bibcode:2003Sci...300..337S. doi:10.1126/science.1082305. PMID 12690201. S2CID 38040377.
  37. ^ Sun JC, Williams MA, Bevan MJ (September 2004). "CD4+ T cells are required for the maintenance, not programming, of memory CD8+ T cells after acute infection". Nature Immunology. 5 (9): 927–33. doi:10.1038/ni1105. PMC 2776074. PMID 15300249.
  38. ^ Jennifer Rolland and Robyn O'Hehir, "Turning off the T cells: Peptides for treatment of allergic Diseases," Today's life science publishing, 1999, Page 32
  39. ^ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015). "Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity". J Autoimmun. 57 (6): 1–13. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844. PMID 25578468.
  40. ^ a b Tatham P, Gomperts BD, Kramer IM (2003). Signal transduction. Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-289632-3.
  41. ^ Wu H, Arron JR (November 2003). "TRAF6, a molecular bridge spanning adaptive immunity, innate immunity and osteoimmunology". BioEssays. 25 (11): 1096–105. doi:10.1002/bies.10352. PMID 14579250. S2CID 28521713.
  42. ^ Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y (January 2011). "CTLs respond with activation and granule secretion when serving as targets for T cell recognition". Blood. 117 (3): 1042–52. doi:10.1182/blood-2010-05-283770. PMC 3035066. PMID 21045195.
  43. ^ Graham, William (2014-04-14). "SpaceX ready for CRS-3 Dragon launch and new milestones". NASAspaceflight.com. Retrieved 2014-04-14.
  44. ^ Belikov AV, Schraven B, Simeoni L (October 2015). "T cells and reactive oxygen species". Journal of Biomedical Science. 22: 85. doi:10.1186/s12929-015-0194-3. PMC 4608155. PMID 26471060.
  45. ^ a b Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (2008). "Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells". Mol. Immunol. 45 (3): 619–31. doi:10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID 17825415.
  46. ^ Dushek O, van der Merwe PA (2014). "An induced rebinding model of antigen discrimination". Trends Immunol. 35 (4): 153–8. doi:10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID 24636916.
  47. ^ a b Medscape > T-cell Disorders. Author: Robert A Schwartz, MD, MPH; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD. Updated: May 16, 2011
  48. ^ a b Jones J, Bannister BA, Gillespie SH, eds. (2006). Infection: Microbiology and Management. Wiley-Blackwell. p. 435. ISBN 978-1-4051-2665-6.
  49. ^ "The Lymphomas" (PDF). The Leukemia & Lymphoma Society. May 2006. p. 2. Retrieved 2008-04-07.
  50. ^ Yi JS, Cox MA, Zajac AJ (April 2010). "T-cell exhaustion: characteristics, causes and conversion". Immunology. 129 (4): 474–81. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x. PMC 2842494. PMID 20201977.
  51. ^ Wang Q, Pan W, Liu Y, Luo J, Zhu D, Lu Y, Feng X, Yang X, Dittmer U, Lu M, Yang D, Liu J (2018). "Hepatitis B Virus-Specific CD8+ T Cells Maintain Functional Exhaustion after Antigen Reexposure in an Acute Activation Immune Environment". Front Immunol. 9: 219. doi:10.3389/fimmu.2018.00219. PMC 5816053. PMID 29483916.
  52. ^ Matloubian M, Concepcion RJ, Ahmed R (December 1994). "CD4+ T cells are required to sustain CD8+ cytotoxic T-cell responses during chronic viral infection". Journal of Virology. 68 (12): 8056–63. doi:10.1128/JVI.68.12.8056-8063.1994. PMC 237269. PMID 7966595.
  53. ^ Angelosanto JM, Blackburn SD, Crawford A, Wherry EJ (August 2012). "Progressive loss of memory T cell potential and commitment to exhaustion during chronic viral infection". Journal of Virology. 86 (15): 8161–70. doi:10.1128/JVI.00889-12. PMC 3421680. PMID 22623779.
  54. ^ Wherry EJ (June 2011). "T cell exhaustion". Nature Immunology. 12 (6): 492–9. doi:10.1038/ni.2035. PMID 21739672. S2CID 11052693.
  55. ^ Okagawa T, Konnai S, Nishimori A, Maekawa N, Goto S, Ikebuchi R, Kohara J, Suzuki Y, Yamada S, Kato Y, Murata S, Ohashi K (June 2018). "+ T cells during bovine leukemia virus infection". Veterinary Research. 49 (1): 50. doi:10.1186/s13567-018-0543-9. PMC 6006750. PMID 29914540.
  56. ^ Brooks DG, Trifilo MJ, Edelmann KH, Teyton L, McGavern DB, Oldstone MB (November 2006). "Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo". Nature Medicine. 12 (11): 1301–9. doi:10.1038/nm1492. PMC 2535582. PMID 17041596.
  57. ^ Tinoco R, Alcalde V, Yang Y, Sauer K, Zuniga EI (July 2009). "Cell-intrinsic transforming growth factor-beta signaling mediates virus-specific CD8+ T cell deletion and viral persistence in vivo". Immunity. 31 (1): 145–57. doi:10.1016/j.immuni.2009.06.015. PMC 3039716. PMID 19604493.
  58. ^ Veiga-Parga T, Sehrawat S, Rouse BT (September 2013). "Role of regulatory T cells during virus infection". Immunological Reviews. 255 (1): 182–96. doi:10.1111/imr.12085. PMC 3748387. PMID 23947355.
  59. ^ Penaloza-MacMaster P, Kamphorst AO, Wieland A, Araki K, Iyer SS, West EE, O'Mara L, Yang S, Konieczny BT, Sharpe AH, Freeman GJ, Rudensky AY, Ahmed R (August 2014). "Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cell exhaustion and viral control during chronic LCMV infection". The Journal of Experimental Medicine. 211 (9): 1905–18. doi:10.1084/jem.20132577. PMC 4144726. PMID 25113973.
  60. ^ Otto GP, Sossdorf M, Claus RA, Rödel J, Menge K, Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC (July 2011). "The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate". Critical Care. 15 (4): R183. doi:10.1186/cc10332. PMC 3387626. PMID 21798063.
  61. ^ a b Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, Bricker TL, Jarman SD, Kreisel D, Krupnick AS, Srivastava A, Swanson PE, Green JM, Hotchkiss RS (December 2011). "Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure". JAMA. 306 (23): 2594–605. doi:10.1001/jama.2011.1829. PMC 3361243. PMID 22187279.
  62. ^ Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, Ramachandra M, Sasikumar PG, Hotchkiss RS (February 2017). "Anti-PD-L1 peptide improves survival in sepsis". The Journal of Surgical Research. 208: 33–39. doi:10.1016/j.jss.2016.08.099. PMC 5535083. PMID 27993215.
  63. ^ Patera AC, Drewry AM, Chang K, Beiter ER, Osborne D, Hotchkiss RS (December 2016). "Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1". Journal of Leukocyte Biology. 100 (6): 1239–1254. doi:10.1189/jlb.4hi0616-255r. PMC 5110001. PMID 27671246.
  64. ^ Wei Z, Li P, Yao Y, Deng H, Yi S, Zhang C, Wu H, Xie X, Xia M, He R, Yang XP, Tang ZH (July 2018). "Alpha-lactose reverses liver injury via blockade of Tim-3-mediated CD8 apoptosis in sepsis". Clinical Immunology. 192: 78–84. doi:10.1016/j.clim.2018.04.010. PMID 29689313.
  65. ^ Wells AD, Li XC, Strom TB, Turka LA (May 2001). "The role of peripheral T-cell deletion in transplantation tolerance". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1409): 617–23. doi:10.1098/rstb.2001.0845. PMC 1088449. PMID 11375065.
  66. ^ Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino Lopez M, Matas A, Picton M, de Freitas D, Bromberg J, Serón D, Sellarés J, Einecke G, Reeve J (July 2015). "Disappearance of T Cell-Mediated Rejection Despite Continued Antibody-Mediated Rejection in Late Kidney Transplant Recipients". Journal of the American Society of Nephrology. 26 (7): 1711–20. doi:10.1681/ASN.2014060588. PMC 4483591. PMID 25377077.
  67. ^ Steger U, Denecke C, Sawitzki B, Karim M, Jones ND, Wood KJ (May 2008). "Exhaustive differentiation of alloreactive CD8+ T cells: critical for determination of graft acceptance or rejection" (PDF). Transplantation. 85 (9): 1339–47. doi:10.1097/TP.0b013e31816dd64a. PMID 18475193. S2CID 33409478.
  68. ^ de Mare-Bredemeijer EL, Shi XL, Mancham S, van Gent R, van der Heide-Mulder M, de Boer R, Heemskerk MH, de Jonge J, van der Laan LJ, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (August 2015). "Cytomegalovirus-Induced Expression of CD244 after Liver Transplantation Is Associated with CD8+ T Cell Hyporesponsiveness to Alloantigen". Journal of Immunology. 195 (4): 1838–48. doi:10.4049/jimmunol.1500440. PMID 26170387.
  69. ^ Gassa A, Jian F, Kalkavan H, Duhan V, Honke N, Shaabani N, Friedrich SK, Dolff S, Wahlers T, Kribben A, Hardt C, Lang PA, Witzke O, Lang KS (2016). "IL-10 Induces T Cell Exhaustion During Transplantation of Virus Infected Hearts". Cellular Physiology and Biochemistry. 38 (3): 1171–81. doi:10.1159/000443067. PMID 26963287.
  70. ^ Shi XL, de Mare-Bredemeijer EL, Tapirdamaz Ö, Hansen BE, van Gent R, van Campenhout MJ, Mancham S, Litjens NH, Betjes MG, van der Eijk AA, Xia Q, van der Laan LJ, de Jonge J, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (September 2015). "CMV Primary Infection Is Associated With Donor-Specific T Cell Hyporesponsiveness and Fewer Late Acute Rejections After Liver Transplantation". American Journal of Transplantation. 15 (9): 2431–42. doi:10.1111/ajt.13288. PMID 25943855. S2CID 5348557.
  71. ^ Williams RL, Cooley S, Bachanova V, Blazar BR, Weisdorf DJ, Miller JS, Verneris MR (March 2018). "Recipient T Cell Exhaustion and Successful Adoptive Transfer of Haploidentical Natural Killer Cells". Biology of Blood and Marrow Transplantation. 24 (3): 618–622. doi:10.1016/j.bbmt.2017.11.022. PMC 5826878. PMID 29197679.
  72. ^ Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA (February 2012). "Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape". Cancer Research. 72 (4): 917–27. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMC 3288154. PMID 22186141.
  73. ^ Zelle-Rieser C, Thangavadivel S, Biedermann R, Brunner A, Stoitzner P, Willenbacher E, Greil R, Jöhrer K (November 2016). "T cells in multiple myeloma display features of exhaustion and senescence at the tumor site". Journal of Hematology & Oncology. 9 (1): 116. doi:10.1186/s13045-016-0345-3. PMC 5093947. PMID 27809856.
  74. ^ Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (March 2018). "+ T Cells to protect tumour cells". Nature Communications. 9 (1): 948. doi:10.1038/s41467-018-03347-0. PMC 5838096. PMID 29507342.
  75. ^ Conforti, Laura (2012-02-10). "The ion channel network in T lymphocytes, a target for immunotherapy". Clinical Immunology. 142 (2): 105–106. doi:10.1016/j.clim.2011.11.009. PMID 22189042.
  76. ^ Liu L, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Liu KY, Huang XJ (May 2018). "T cell exhaustion characterized by compromised MHC class I and II restricted cytotoxic activity associates with acute B lymphoblastic leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation". Clinical Immunology. 190: 32–40. doi:10.1016/j.clim.2018.02.009. PMID 29477343.
  77. ^ Kong Y, Zhang J, Claxton DF, Ehmann WC, Rybka WB, Zhu L, Zeng H, Schell TD, Zheng H (July 2015). "PD-1(hi)TIM-3(+) T cells associate with and predict leukemia relapse in AML patients post allogeneic stem cell transplantation". Blood Cancer Journal. 5 (7): e330. doi:10.1038/bcj.2015.58. PMC 4526784. PMID 26230954.
  78. ^ "U.S. FDA Approved Immune-Checkpoint Inhibitors and Immunotherapies". Medical Writer Agency | 香港醫學作家 | MediPR | MediPaper Hong Kong. 2018-08-21. Retrieved 2018-09-22.
  79. ^ Bhadra R, Gigley JP, Weiss LM, Khan IA (May 2011). "Control of Toxoplasma reactivation by rescue of dysfunctional CD8+ T-cell response via PD-1-PDL-1 blockade". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (22): 9196–201. Bibcode:2011PNAS..108.9196B. doi:10.1073/pnas.1015298108. PMC 3107287. PMID 21576466.

External links[edit]

  • Immunobiology, 5th Edition
  • The Immune System at the National Institute of Allergy and Infectious Diseases
  • T-cell Group – Cardiff University