Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эти регуляторные Т - клетки ( Tregs / т я г ɛ ɡ / или Т - рег - клеток), ранее известный как супрессорных Т - клеток , являются субпопуляции Т - клеток , которые модулируют систему иммунной , поддерживать толерантность к собственным антигенам , и предотвратить аутоиммунное заболевание . Treg являются иммунодепрессивными и обычно подавляют или подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных Т-клеток . [1] Tregs экспрессируют биомаркеры CD4 , FOXP3., и CD25, и считается, что они происходят от того же происхождения, что и наивные клетки CD4 . [2] Поскольку эффекторные Т-клетки также экспрессируют CD4 и CD25, Treg очень трудно эффективно отличить от эффекторных CD4 +, что затрудняет их изучение. Недавние исследования показали, что цитокин TGFβ необходим для дифференциации Treg от наивных клеток CD4 + и важен для поддержания гомеостаза Treg . [3]

Мышиные модели показали, что модуляция Tregs может лечить аутоиммунные заболевания и рак и может способствовать трансплантации органов [4] и заживлению ран . [5] Их последствия для рака сложны. Tregs, как правило, активируются у людей с раком, и, по-видимому, они рекрутируются на место многих опухолей . Исследования как на людях, так и на животных моделях показали, что большое количество Treg в микроокружении опухоли указывает на плохой прогноз , и считается, что Treg подавляют иммунитет опухоли, тем самым препятствуя врожденной способности организма контролировать рост раковых клеток. [6] НедавниеИсследования в области иммунотерапии изучают, как регулирование Т-клеток может быть использовано при лечении рака. [7]

Популяции [ править ]

Т-регуляторные клетки - это компонент иммунной системы, подавляющий иммунные ответы других клеток. Это важная «самопроверка», встроенная в иммунную систему для предотвращения чрезмерных реакций. Регуляторные Т-клетки бывают разных форм, из которых наиболее хорошо изучены те, которые экспрессируют CD4, CD25 и FOXP3 (CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки). Эти «Tregs» отличаются от хелперных Т-клеток . [8] Другой подгруппой регуляторных Т-клеток являются клетки Treg17 . [9] Регуляторные Т-клетки участвуют в отключении иммунных ответов после того, как они успешно уничтожили вторгшиеся организмы, а также в предотвращении аутоиммунитета. [10]

Регуляторные Т-клетки CD4 + Foxp3 + CD25 (высокий уровень) были названы «естественными» регуляторными Т-клетками [11], чтобы отличить их от популяций «супрессорных» Т-клеток, которые генерируются in vitro. Дополнительные популяции регуляторных Т-клеток включают Т-клетки, рестриктированные по Tr1 , Th3, CD8 + CD28- и Qa-1. Вклад этих популяций в самотолерантность и иммунный гомеостаз определен менее четко. Foxp3 можно использовать в качестве хорошего маркера CD4 + CD25 + T-клеток мыши, хотя недавние исследования также показали доказательства экспрессии Foxp3 в CD4 + CD25-T-клетках. У людей Foxp3 также экспрессируется недавно активированными обычными Т-клетками и, таким образом, не определяет специфически человеческие Treg. [12]

Развитие [ править ]

Все Т-клетки происходят из клеток-предшественников в костном мозге , которые становятся преданными своему происхождению в тимусе . Все Т-клетки начинаются как CD4 - CD8 - TCR - клетки на стадии DN (дважды отрицательной), когда отдельная клетка перестраивает гены своих Т-клеточных рецепторов, чтобы сформировать уникальную функциональную молекулу, которую они, в свою очередь, тестируют против клеток. в коре тимуса для минимального уровня взаимодействия с само- MHC . Если они получают эти сигналы, они пролиферируют и экспрессируют как CD4, так и CD8, становясь дважды положительными клетками. Отбор Treg происходит на радиоустойчивых гематопоэтических клетках, экспрессирующих MHC класса II, в продолговатом мозге или тельцах Хассаля.в тимусе. На стадии DP (двойной положительный результат) они выбираются путем взаимодействия с клетками в тимусе, начинают транскрипцию Foxp3 и становятся Treg-клетками, хотя они могут не начать экспрессировать Foxp3 до одноположительной стадии, т.е. в каком смысле они являются функциональными Tregs. Treg не обладают ограниченной экспрессией TCR NKT или γδ Т-клеток; Tregs имеют большее разнообразие TCR, чем эффекторные Т-клетки, склонные к самопептидам.

Процесс отбора Treg определяется аффинностью взаимодействия с самопептидным комплексом MHC. Отбор для того, чтобы стать Treg - это процесс « Златовласки » - то есть не слишком высокий, не слишком низкий, но в самый раз; [13] Т-клетка, которая получает очень сильные сигналы, подвергнется апоптотической смерти; клетка, которая получает слабый сигнал, выживет и станет эффекторной клеткой. Если Т-клетка получает промежуточный сигнал, она становится регуляторной клеткой. Из-за стохастической природы процесса активации Т-лимфоцитов все популяции Т-лимфоцитов с данным TCR в конечном итоге будут иметь смесь Т эфф.и Treg - относительные пропорции, определяемые сродством Т-клетки к собственному пептиду-MHC. Даже в моделях мышей с TCR-трансгенными клетками, отобранными на специфически-секретирующей антиген строме, делеция или преобразование не завершаются.

Генерация Foxp3 + Treg в тимусе задерживается на несколько дней по сравнению с T eff- клетками и не достигает взрослых уровней ни в тимусе, ни на периферии примерно до трех недель после родов. Клеткам Treg требуется костимуляция CD28, а экспрессия B7.2 в значительной степени ограничена мозговым веществом, развитие которого, по-видимому, идет параллельно развитию клеток Foxp3 + . Было высказано предположение, что эти два аспекта связаны, но окончательной связи между процессами пока не было выявлено. TGF-β не требуется для функциональности Treg в тимусе, поскольку Treg-клетки тимуса от TGF-β- нечувствительных мышей TGFβRII-DN являются функциональными.

Рециркуляция в тимусе [ править ]

Было замечено, что некоторые Foxp3 + Treg-клетки рециркулируют обратно в тимус, где они и развиваются. Эти Treg в основном присутствовали в медуле тимуса, который является основным местом дифференцировки Treg-клеток. [14] Присутствие этих клеток в тимусе или добавление в культуру ткани тимуса плода подавляет развитие новых Treg-клеток на 34-60% [15], но Tconv-клетки не затрагиваются. Это означает, что рециркуляция Treg-клеток в тимус подавляла развитие Treg-клеток только de novo . Молекулярный механизм этого процесса работает благодаря способности Treg адсорбировать ИЛ-2 из микроокружения, таким образом, будучи способным индуцировать апоптоз других Т-клеток, которые нуждаются в ИЛ-2 в качестве основного фактора роста. [16]Рециркулирующие T reg клетки в тимусе экспрессируют высокое количество α-цепи высокоаффинного рецептора IL-2 ( CD25 ), кодируемой геном Il2ra , который собирает IL-2 из мозгового вещества тимуса и снижает его концентрацию. Новые генерированные Foxp3 + Treg-клетки в тимусе не обладают столь высокой экспрессией Il2ra . [17] IL-2 является цитокином, необходимым для развития Treg-клеток в тимусе. Он важен для пролиферации и выживания Т-клеток, но в случае его дефицита может быть заменен ИЛ-15. Однако развитие Treg-клеток зависит от IL-2. [18] У людей была обнаружена популяция CD31- отрицательных Treg-клеток в тимусе. [19]CD31 может быть использован в качестве маркера новых генерируемых Treg-клеток, как и другие Т-лимфоциты. Зрелые и периферические Treg-клетки снизили свою экспрессию. [20] Таким образом, возможно, что этот регуляторный механизм развития Treg-клеток тимуса также функционирует у человека.

Вероятно, существует также положительная регуляция развития Treg-клеток тимуса, вызванная рециркуляцией Treg-клеток в тимус. Была обнаружена популяция CD24 с низким Foxp3 + в тимусе с повышенной экспрессией IL-1R2 ( Il1r2 ) по сравнению с периферическими Treg-клетками. [21] [22] Высокая концентрация IL-1β, вызванная воспалением, снижает de novo развитие Treg-клеток в тимусе. [22] Присутствие рециркулирующих Treg-клеток в тимусе с высокой экспрессией IL1R2 во время воспалительных состояний помогает поглощать IL1β и снижать его концентрацию в микросреде мозгового вещества, таким образом, они способствуют развитию de novoTreg-клетки. [22] Высокая концентрация IL-1β, вызванная воспалением, снижает de novo развитие Treg-клеток в тимусе. [22] Связывание IL-1β с IL1R2 на поверхности Treg-клеток не вызывает какой-либо передачи сигнала, поскольку отсутствует внутрицеллюлярный ( TIR ) Toll-рецепторный домен Toll-интерлейкина-1, который обычно присутствует в клетках врожденного иммунитета. [23]

Функция [ править ]

Система Иммунная должна быть в состоянии различать между собой и несамостоятельного. Когда само / несамо-различение не удается, иммунная система разрушает клетки и ткани тела и в результате вызывает аутоиммунные заболевания . Регуляторные Т-клетки активно подавляют активацию иммунной системы и предотвращают патологическую самореактивность, то есть аутоиммунное заболевание. Критическая роль регуляторных Т-клеток в иммунной системе подтверждается тяжелым аутоиммунным синдромом, который возникает в результате генетического дефицита регуляторных Т-клеток ( синдром IPEX - см. Также ниже).

Диаграмма регуляторных Т-клеток, эффекторных Т-клеток и дендритных клеток, показывающая предполагаемые механизмы подавления регуляторными Т-клетками.

Молекулярный механизм, с помощью которого регуляторные Т-клетки проявляют свою супрессорную / регуляторную активность, окончательно не охарактеризован и является предметом интенсивных исследований. Эксперименты in vitro дали смешанные результаты относительно необходимости межклеточного контакта с подавляемой клеткой. Ниже представлены некоторые из предложенных механизмов подавления иммунитета:

  • Регуляторные Т-клетки продуцируют ряд ингибирующих цитокинов. Они включают в себя трансформирующий фактор роста бета , [24] интерлейкин 35 , [25] и интерлейкин 10 . [26] Также кажется, что регуляторные Т-клетки могут побуждать другие типы клеток к экспрессии интерлейкина-10. [27]
  • Регуляторные Т-клетки могут продуцировать гранзим В , который, в свою очередь, может индуцировать апоптоз эффекторных клеток. Сообщается, что регуляторные Т-клетки от мышей с дефицитом гранзима В являются менее эффективными супрессорами активации эффекторных Т-клеток. [28]
  • Обратная передача сигналов посредством прямого взаимодействия с дендритными клетками и индукции иммуносупрессивной индоламин-2,3-диоксигеназы . [29]
  • Передача сигналов через эктоферменты CD39 и CD73 с выработкой иммуносупрессивного аденозина . [30] [31]
  • Посредством прямого взаимодействия с дендритными клетками посредством LAG3 и TIGIT . [32] [33]
  • Другой механизм управления - через контур обратной связи ИЛ-2. Активированные антигеном Т-клетки продуцируют ИЛ-2, который затем воздействует на рецепторы ИЛ-2 на регуляторные Т-клетки, предупреждая их о том, что в этом регионе наблюдается высокая активность Т-клеток, и они вызывают супрессивный ответ против них. Это цикл отрицательной обратной связи, позволяющий избежать чрезмерной реакции. Если присутствует реальная инфекция, другие воспалительные факторы снижают подавление. Нарушение петли приводит к гиперреактивности, регуляция может изменять силу иммунного ответа. [34] Родственное предположение относительно интерлейкина 2 состоит в том, что активированные регуляторные Т-клетки поглощают интерлейкин 2 настолько сильно, что они лишают эффекторные Т-клетки достаточного количества, чтобы избежать апоптоза. [16]
  • Основным механизмом подавления регуляторными Т-клетками является предотвращение костимуляции посредством CD28 на эффекторных Т-клетках под действием молекулы CTLA-4 . [35]

Индуцированные регуляторные Т-клетки [ править ]

Индуцированные регуляторные T (iTreg) клетки (CD4 + CD25 + Foxp3 + ) являются клетками-супрессорами, участвующими в толерантности. Было показано, что клетки iTreg подавляют пролиферацию Т-клеток и экспериментальные аутоиммунные заболевания. Эти клетки включают клетки Treg17 . Клетки iTreg развиваются из зрелых CD4 + обычных Т-клеток вне тимуса: определяющее различие между естественными регуляторными T (nTreg) -клетками и клетками iTreg. Хотя клетки iTreg и nTreg обладают схожей функцией, недавно было показано, что клетки iTreg являются «важным неизбыточным регуляторным подмножеством, которое дополняет клетки nTreg, частично за счет увеличения разнообразия TCR в рамках регуляторных ответов». [36]Острое истощение пула клеток iTreg на моделях мышей привело к воспалению и потере веса. Вклад клеток nTreg по сравнению с клетками iTreg в поддержании толерантности неизвестен, но оба важны. Эпигенетические различия наблюдались между клетками nTreg и iTreg, причем первые имели более стабильную экспрессию Foxp3 и более широкое деметилирование .

Окружающая среда тонкого кишечника богата витамином А и является местом, где вырабатывается ретиноевая кислота. [37] Ретиноевая кислота и TGF-бета, продуцируемые дендритными клетками в этой области, служат сигналом для производства регуляторных Т-клеток. [37] Витамин А и TGF-бета способствуют дифференцировке Т-клеток в регуляторные Т-клетки, противоположные клеткам Th17 , даже в присутствии IL-6 . [38] [39] Кишечная среда может приводить к индуцированным регуляторным Т-клеткам (iTregs) с TGF-бета и ретиноевой кислотой, [40] некоторые из которых экспрессируют лектин-подобный рецептор CD161 и специализируются на поддержании целостности барьера за счет ускорения ран. выздоровление. [41]Treg в кишечнике дифференцируются от наивных Т-клеток после введения антигена. [42]

Болезнь [ править ]

Важным вопросом в области иммунологии является то, как модулируется иммуносупрессивная активность регуляторных Т-клеток в ходе продолжающегося иммунного ответа. Хотя иммуносупрессивная функция регуляторных Т-клеток предотвращает развитие аутоиммунного заболевания, это нежелательно во время иммунных ответов на инфекционные микроорганизмы. Существующие гипотезы предполагают, что при встрече с инфекционными микроорганизмами активность регуляторных Т-клеток может прямо или косвенно подавляться другими клетками для облегчения устранения инфекции. Экспериментальные данные, полученные на мышиных моделях, предполагают, что некоторые патогены, возможно, эволюционировали, чтобы манипулировать регуляторными Т-клетками, подавляя иммунитет хозяина и тем самым усиливая свое собственное выживание. Например,сообщалось, что активность регуляторных Т-клеток увеличивается в некоторых инфекционных контекстах, таких какретровирусные инфекции (наиболее известной из которых является ВИЧ ), микобактериальные инфекции (например, туберкулез ) и различные паразитарные инфекции, включая лейшманию и малярию .

Treg играют важную роль во время ВИЧ- инфекции. Они подавляют иммунную систему, тем самым ограничивая клетки-мишени и уменьшая воспаление, но это одновременно нарушает клиренс вируса клеточно-опосредованным иммунным ответом и увеличивает резервуар, переводя CD4 + Т-клетки в состояние покоя, включая инфицированные клетки. Кроме того, Treg могут быть инфицированы ВИЧ, что напрямую увеличивает размер резервуара ВИЧ. Таким образом, Treg исследуются как цели для исследований по лечению ВИЧ. [43] Некоторые стратегии истощения Treg были протестированы на нечеловеческих приматах , инфицированных SIV , и показали, что они вызывают реактивацию вируса и усиление специфичных для SIV ответов CD8 + Т-клеток. [44]

Регуляторные Т-клетки играют большую роль в патологии висцерального лейшманиоза и в предотвращении чрезмерного воспаления у пациентов, излеченных от висцерального лейшманиоза.

Регуляторные Т-клетки CD4 + часто связаны с солидными опухолями как у людей, так и у мышей. Повышенное количество регуляторных Т-клеток при раке молочной железы, колоректального рака и яичников связано с худшим прогнозом. [45]

CD70 + В-клетки неходжкинской лимфомы индуцируют экспрессию Foxp3 и регулирующую функцию во внутриопухолевых CD4 + CD25- Т-клетках. [46]

Недавнее исследование показывает, что церебральная ишемия может увеличивать CD4 (+) CD25 (+) Foxp3 (+) регуляторные Т-клетки костного мозга через сигналы симпатической нервной системы. [47]

Есть некоторые свидетельства того, что Tregs могут быть дисфункциональными и приводить к нейровоспалению при боковом амиотрофическом склерозе из-за более низкой экспрессии Foxp3. [48] Экспансия Ex vivo Treg для последующей аутотрансплантации в настоящее время исследуется после получения многообещающих результатов в ходе клинических испытаний I фазы. [49]

Кроме того, хотя было показано, что регуляторные Т-клетки увеличиваются посредством поликлональной экспансии как системно, так и локально во время здоровой беременности, чтобы защитить плод от материнского иммунного ответа (процесс, называемый материнской иммунной толерантностью), есть доказательства того, что это поликлональное разрастание нарушается при преэклампсии. матери и их потомство. [50] Исследования показывают, что снижение выработки и развития регуляторных Т-клеток во время преэклампсии может ухудшить материнскую иммунную толерантность, что приведет к гиперактивному иммунному ответу, характерному для преэклампсии. [51]

Рак [ править ]

Набор и поддержание Treg-клеток в микросреде опухоли

Большинство опухолей вызывают у хозяина иммунный ответ, опосредованный опухолевыми антигенами, что позволяет отличить опухоль от других незлокачественных клеток. Это приводит к обнаружению большого количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в микросреде опухоли. [52] Хотя это не совсем понятно, считается, что эти лимфоциты нацелены на раковые клетки и, следовательно, замедляют или останавливают развитие опухоли. Однако этот процесс сложен, поскольку кажется, что Treg преимущественно доставляются в микросреду опухоли. Хотя Treg обычно составляют только около 4% CD4 + Т-клеток, они могут составлять до 20–30% от общей популяции CD4 + вокруг микроокружения опухоли. [53]

Хотя изначально считалось, что высокие уровни TIL важны для определения иммунного ответа против рака, в настоящее время широко признано, что соотношение Treg к Teffectors в микроокружении опухоли является определяющим фактором успеха иммунного ответа против рака. Высокие уровни Treg в микросреде опухоли связаны с плохим прогнозом многих видов рака [54], таких как рак яичников, груди, почек и поджелудочной железы. [53]Это указывает на то, что Treg подавляют клетки Teffector и препятствуют иммунному ответу организма против рака. Однако при некоторых типах рака верно обратное, и высокие уровни Treg связаны с положительным прогнозом. Эта тенденция наблюдается при раке, таком как колоректальная карцинома и фолликулярная лимфома. Это может быть связано со способностью Treg подавлять общее воспаление, которое, как известно, запускает пролиферацию клеток и метастазирование. [53] Эти противоположные эффекты указывают на то, что роль Treg в развитии рака сильно зависит как от типа, так и от местоположения опухоли.

Хотя до сих пор не совсем понятно, каким образом Treg предпочтительно доставляются в микроокружение опухоли, хемотаксис, вероятно, обусловлен производством хемокинов опухолью. Проникновение Treg в микроокружение опухоли облегчается связыванием хемокинового рецептора CCR4, который экспрессируется на Treg, с его лигандом CCL22, который секретируется многими типами опухолевых клеток. [55] Экспансия Treg в месте опухоли также может объяснить повышение уровня Treg. Известно, что цитокин TGF-β, который обычно продуцируется опухолевыми клетками, вызывает дифференцировку и экспансию Treg. [55]

В целом, иммуносупрессия микросреды опухоли в значительной степени способствовала неудачным результатам многих видов иммунотерапевтического лечения рака. Истощение Treg на животных моделях показало повышенную эффективность иммунотерапевтического лечения, и поэтому многие иммунотерапевтические методы лечения теперь включают истощение Treg. [2]

Молекулярная характеристика [ править ]

Подобно другим Т-клеткам, регуляторные Т-клетки развиваются в тимусе . Последние исследования показывают, что регуляторные Т-клетки определяются экспрессией фактора транскрипции Foxp3 семейства вилочных головок ( вилка p3). Экспрессия Foxp3 необходима для развития регуляторных Т-клеток и, по-видимому, контролирует генетическую программу, определяющую судьбу этой клетки. [56] Значительное большинство Foxp3-экспрессирующих регуляторных Т - клеток находятся внутри главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II , ограничено CD 4-выражающую (CD4 + ) население и экспрессируют высокие уровни интерлейкина-2рецепторная альфа-цепь (CD25). В дополнение к Foxp3-экспрессирующим CD4 + CD25 + , также, по-видимому, существует небольшая популяция ограниченных MHC класса I CD8 + Foxp3-экспрессирующих регуляторных Т-клеток. Эти Foxp3-экспрессирующие CD8 + Т-клетки, по-видимому, не функционируют у здоровых людей, но индуцируются при аутоиммунных болезненных состояниях стимуляцией Т-клеточного рецептора для подавления ИЛ-17-опосредованных иммунных ответов. [57] В отличие от обычных Т-клеток, регуляторные Т-клетки не продуцируют ИЛ-2 и, следовательно, являются анергическими на исходном уровне.

В исследованиях используется ряд различных методов для идентификации и мониторинга Treg-клеток. Первоначально использовалась высокая экспрессия поверхностных маркеров CD25 и CD4 ( клетки CD4 + CD25 + ). Это проблематично, поскольку CD25 также экспрессируется на нерегулирующих Т-клетках в условиях иммунной активации, например, во время иммунного ответа на патоген. Согласно определению экспрессии CD4 и CD25, регуляторные Т-клетки составляют около 5-10% субпопуляции зрелых CD4 + Т-клеток у мышей и людей, в то время как около 1-2% Treg можно измерить в цельной крови. Дополнительное измерение клеточной экспрессии белка Foxp3 позволило провести более специфический анализ клеток Treg (CD4 + CD25 + Foxp3 +ячеек). Однако Foxp3 также временно экспрессируется в активированных эффекторных Т-клетках человека, что затрудняет правильный анализ Treg с использованием CD4, CD25 и Foxp3 в качестве маркеров у людей. Поэтому некоторые исследовательские группы используют другой маркер - отсутствие или низкий уровень экспрессии поверхностного белка CD127 в сочетании с присутствием CD4 и CD25. Было описано несколько дополнительных маркеров, например, высокие уровни CTLA-4 (молекула-4, ассоциированная с цитотоксическими Т-лимфоцитами) и GITR.(рецептор TNF, индуцированный глюкокортикоидами) также экспрессируются на регуляторных Т-клетках, однако функциональное значение этой экспрессии еще предстоит определить. Существует большой интерес к идентификации маркеров клеточной поверхности, которые уникально и специфически экспрессируются на всех экспрессирующих Foxp3 регуляторных Т-клетках. Однако на сегодняшний день такая молекула не идентифицирована.

Помимо поиска новых белковых маркеров, в литературе был описан другой метод более точного анализа и мониторинга Treg-клеток. Этот метод основан на анализе метилирования ДНК . Только в Treg-клетках, но не в любом другом типе клеток, включая активированные эффекторные Т-клетки, определенная область в пределах гена Foxp3 (TSDR, Treg-специфически-деметилированная область) обнаруживается деметилированной, что позволяет контролировать Treg-клетки с помощью реакции ПЦР. или другие методы анализа на основе ДНК. [58] Взаимодействие между клетками Th17 и регуляторными Т-клетками важно при многих заболеваниях, таких как респираторные заболевания. [59]

Недавние данные свидетельствуют о том, что тучные клетки могут быть важными медиаторами Treg-зависимой периферической толерантности. [60]

Эпитопы [ править ]

Регуляторные Т-клеточные эпитопы («Трегитопы») были открыты в 2008 году и состоят из линейных последовательностей аминокислот, содержащихся в моноклональных антителах и иммуноглобулинах G (IgG). С момента их открытия данные показали, что трегитопы могут иметь решающее значение для активации естественных регуляторных Т-клеток. [61] [62] [63]

Были выдвинуты гипотезы о возможном применении регуляторных Т-клеточных эпитопов: толеризация трансплантатов, белковые препараты, терапия с переносом крови и диабет I типа, а также снижение иммунного ответа при лечении аллергии . [64] [65] [66] [67] [68] [69] [63]

Генетический дефицит [ править ]

Генетические мутации в гене, кодирующем Foxp3, были идентифицированы как у людей, так и у мышей на основании наследственного заболевания, вызванного этими мутациями. Это заболевание является наиболее ярким свидетельством того, что регуляторные Т-клетки играют решающую роль в поддержании нормальной функции иммунной системы. Люди с мутациями в Foxp3 страдают от сильного и быстро со смертельным исходом аутоиммунного расстройства , известным как I mmune дизрегуляции, P olyendocrinopathy, Е nteropathy Х -связанный ( IPEX ) синдром. [70] [71]

IPEX синдром характеризуется развитием подавляющего системного аутоиммунитета в первый год жизни, в результате чего часто наблюдается триады водянистой диареи, экзематозный дерматит, и эндокринопатии видел чаще всего , как инсулин-зависимого сахарного диабета . У большинства людей есть другие аутоиммунные явления, включая гемолитическую анемию с положительным результатом по Кумбсу, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунную нейтропению и тубулярную нефропатию. Большинство заболевших мужчин умирают в течение первого года жизни либо от метаболических нарушений, либо от сепсиса. Аналогичное заболевание также наблюдается у спонтанных мутантных по Foxp3 мышей, известных как «scurfy».

Ссылки [ править ]

  1. ^ Bettelli E, Carrier Y, W Гао, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo В.К. (май 2006). «Взаимные пути развития для генерации патогенных эффекторных TH17 и регуляторных Т-клеток». Природа . 441 (7090): 235–8. Bibcode : 2006Natur.441..235B . DOI : 10,1038 / природа04753 . PMID  16648838 . S2CID  4391497 .
  2. ^ a b Curiel TJ (май 2007 г.). «Tregs и переосмысление иммунотерапии рака» . Журнал клинических исследований . 117 (5): 1167–74. DOI : 10.1172 / JCI31202 . PMC 1857250 . PMID 17476346 .  
  3. ↑ Chen W (август 2011). «Треги в иммунотерапии: возможности и проблемы» . Иммунотерапия . 3 (8): 911–4. DOI : 10.2217 / imt.11.79 . PMID 21843075 . 
  4. ^ Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, L Мюссе, Сакагучи S, Amoura Z (октябрь 2011). «Человеческие FoxP3 + регуляторные Т-клетки при системных аутоиммунных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 10 (12): 744–55. DOI : 10.1016 / j.autrev.2011.05.004 . PMID 21621000 . 
  5. ^ Nosbaum A, Prevel N Чыонг HA, Мехта P, Эттингер M, Scharschmidt TC Али NH, Pauli ML, Abbas AK, Розенблюм MD (март 2016). «Передний край: регуляторные Т-клетки способствуют заживлению кожных ран» . J Immunol . 196 (5): 2010–4. DOI : 10.4049 / jimmunol.1502139 . PMC 4761457 . PMID 26826250 .  
  6. ^ Adeegbe DO, Нисикав H (2013). «Природные и индуцированные Т-регуляторные клетки при раке» . Границы иммунологии . 4 : 190. DOI : 10.3389 / fimmu.2013.00190 . PMC 3708155 . PMID 23874336 .  
  7. ^ Curiel TJ (апрель 2008). «Регуляторные Т-клетки и лечение рака» . Текущее мнение в иммунологии . 20 (2): 241–6. DOI : 10.1016 / j.coi.2008.04.008 . PMC 3319305 . PMID 18508251 .  
  8. Перейти ↑ Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3». Наука . 299 (5609): 1057–61. Bibcode : 2003Sci ... 299.1057H . DOI : 10.1126 / science.1079490 . PMID 12522256 . S2CID 9697928 .  
  9. ^ Singh B, Schwartz JA, Сэндрок C, Bellemore С.М., Nikoopour E (ноябрь 2013). «Модуляция аутоиммунных заболеваний с помощью продуцирующих интерлейкин (IL) -17 регуляторных Т-хелперных (Th17) клеток» . Индийский журнал медицинских исследований . 138 (5): 591–4. PMC 3928692 . PMID 24434314 .  
  10. ^ Шевач Е.М. (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете *» . Ежегодный обзор иммунологии . 18 : 423–49. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.18.1.423 . PMID 10837065 . S2CID 15160752 .  
  11. ^ Шметтерер, Клаус Г .; Нойнкирхнер, Алина; Пикл, Винфрид Ф. (июнь 2012 г.). «Природные регуляторные Т-клетки: маркеры, механизмы и манипуляции». Журнал FASEB . 26 (6): 2253–2276. DOI : 10.1096 / fj.11-193672 . PMID 22362896 . S2CID 36277557 .  
  12. Перейти ↑ Sakaguchi S (2004). «Естественно возникающие регуляторные Т-клетки CD4 + для иммунологической толерантности и отрицательного контроля иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии . 22 : 531–62. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141122 . PMID 15032588 . 
  13. ↑ Li M (август 2016 г.). «Передача сигналов рецептора Т-клеток в контроле дифференцировки и функции регуляторных Т-клеток» . Обзоры природы Иммунология . 16 (4): 220–233. DOI : 10.1038 / nri.2016.26 . PMC 4968889 . PMID 27026074 .  
  14. ^ Тио, Николя; Дарригес, Джули; Аду, Вероник; Gros, Marine; Бине, Бенедикт; Пералс, Корин; Леобон, Бертран; Фазилло, Николя; Жоффр, Оливье П.; Роби, Эллен А; ван Мервейк, Joost PM; Романьоли, Паола (4 мая 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Иммунология природы . 16 (6): 628–634. DOI : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .  
  15. ^ Тио, Николя; Дарригес, Джули; Аду, Вероник; Gros, Marine; Бине, Бенедикт; Пералс, Корин; Леобон, Бертран; Фазилло, Николя; Жоффр, Оливье П.; Роби, Эллен А; ван Мервейк, Joost PM; Романьоли, Паола (4 мая 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Иммунология природы . 16 (6): 628–634. DOI : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .  
  16. ^ а б Пандиян, Пушпа; Чжэн, Лисинь; Исихара, Сатору; Рид, Дженнифер; Ленардо, Майкл Дж (4 ноября 2007 г.). «CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторные Т-клетки индуцируют апоптоз эффекторных CD4 + Т-клеток, опосредованный депривацией цитокинов». Иммунология природы . 8 (12): 1353–1362. DOI : 10.1038 / ni1536 . PMID 17982458 . S2CID 8925488 .  
  17. ^ Тио, Николя; Дарригес, Джули; Аду, Вероник; Gros, Marine; Бине, Бенедикт; Пералс, Корин; Леобон, Бертран; Фазилло, Николя; Жоффр, Оливье П.; Роби, Эллен А; ван Мервейк, Joost PM; Романьоли, Паола (4 мая 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Иммунология природы . 16 (6): 628–634. DOI : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .  
  18. ^ Чэн, Гоянь; Ю, Айсинь; Малек, Томас Р. (май 2011 г.). «Т-клеточная толерантность и многофункциональная роль передачи сигналов IL-2R в Т-регуляторных клетках» . Иммунологические обзоры . 241 (1): 63–76. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2011.01004.x . PMC 3101713 . PMID 21488890 .  
  19. ^ Тио, Николя; Дарригес, Джули; Аду, Вероник; Gros, Marine; Бине, Бенедикт; Пералс, Корин; Леобон, Бертран; Фазилло, Николя; Жоффр, Оливье П.; Роби, Эллен А; ван Мервейк, Joost PM; Романьоли, Паола (4 мая 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Иммунология природы . 16 (6): 628–634. DOI : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .  
  20. ^ Киммиг, Соня; Przybylski, Grzegorz K .; Schmidt, Christian A .; Лауриш, Катя; Möwes, Беате; Радбрух, Андреас; Тиль, Андреас (18 марта 2002 г.). «Два подмножества наивных Т-хелперов с различным содержанием круга вырезания Т-клеточного рецептора в периферической крови взрослого человека» . Журнал экспериментальной медицины . 195 (6): 789–794. DOI : 10,1084 / jem.20011756 . PMC 2193736 . PMID 11901204 .  
  21. ^ Токер, Арас; Энгельберт, Дирк; Гарг, Гарима; Поланский, Юлия К .; Флоесс, Стефан; Мияо, Такахиса; Барон, Удо; Дюбер, Сандра; Гефферс, Роберт; Гир, Паскаль; Шалленберг, Соня; Кречмер, Карстен; Олек, Свен; Вальтер, Йорн; Вайс, Зигфрид; Хори, Шохей; Хаманн, Альф; Хуэн, Йохен (1 апреля 2013 г.). «Активное деметилирование локуса Foxp3 приводит к образованию стабильных регуляторных Т-клеток в тимусе» . Журнал иммунологии . 190 (7): 3180–3188. DOI : 10.4049 / jimmunol.1203473 . PMID 23420886 . 
  22. ^ a b c d Николули, Эйрини; Эльфаки, Ясин; Херппич, Сюзанна; Шельбауэр, Карстен; Делакер, Майкл; Фальк, Кристина; Муфазалов, Ильгиз А .; Вайсман, Ари; Feuerer, Маркус; Хуэн, Йохен (27 января 2020 г.). «Рециркулирующие IL-1R2 + Treg точно регулируют развитие интратимических Treg при воспалительных условиях». Клеточная и молекулярная иммунология . DOI : 10.1038 / s41423-019-0352-8 . ЛВП : 10033/622148 . PMID 31988493 . S2CID 210913733 .  
  23. ^ Петерс, Ванесса А .; Джостинг, Дженнифер Дж .; Фройнд, Грегори Г. (2013). «Рецептор 2 IL-1 (IL-1R2) и его роль в иммунной регуляции» . Мозг, поведение и иммунитет . 32 : 1–8. DOI : 10.1016 / j.bbi.2012.11.006 . PMC 3610842 . PMID 23195532 .  
  24. ^ Чтение S, Мальстр В, Powrie F (июль 2000 г.). «Цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 играет важную роль в функции CD25 (+) CD4 (+) регуляторных клеток, которые контролируют воспаление кишечника» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 295–302. DOI : 10,1084 / jem.192.2.295 . PMC 2193261 . PMID 10899916 .  
  25. ↑ Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA (ноябрь 2007 г.). «Ингибирующий цитокин IL-35 способствует регуляторной функции Т-клеток». Природа . 450 (7169): 566–9. Bibcode : 2007Natur.450..566C . DOI : 10,1038 / природа06306 . PMID 18033300 . S2CID 4425281 .  
  26. ^ Annacker O, Asseman C, чтение S, Powrie F (июнь 2003). «Интерлейкин-10 в регуляции Т-клеточного колита». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 277–9. DOI : 10.1016 / s0896-8411 (03) 00045-3 . PMID 12791312 . 
  27. ^ Kearley J, Баркер JE, Робинсон Д. Ллойд CM (декабрь 2005). «Разрешение воспаления дыхательных путей и гиперреактивности после переноса in vivo CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток зависит от интерлейкина 10» . Журнал экспериментальной медицины . 202 (11): 1539–47. DOI : 10,1084 / jem.20051166 . PMC 1350743 . PMID 16314435 .  
  28. ^ Гондек DC, Lu LF, Кесада SA, Сакагучи S, Ноэль RJ (февраль 2005). «Передний край: опосредованное контактом подавление регуляторными клетками CD4 + CD25 + включает гранзим B-зависимый, перфорин-независимый механизм» . Журнал иммунологии . 174 (4): 1783–6. DOI : 10.4049 / jimmunol.174.4.1783 . PMID 15699103 . 
  29. ^ Puccetti P, Grohmann U (октябрь 2007). «IDO и регуляторные Т-клетки: роль в обратной передаче сигналов и неканонической активации NF-kappaB». Обзоры природы. Иммунология . 7 (10): 817–23. DOI : 10.1038 / nri2163 . PMID 17767193 . S2CID 5544429 .  
  30. ^ Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A, Diamantini A, Giometto R, Höpner S, Centonze D, Bernardi G, Dell'Acqua ML, Rossini PM, Battistini L, Rötzschke O, Falk K (август 2007). «Экспрессия эктонуклеотидазы CD39 клетками Foxp3 + Treg: гидролиз внеклеточного АТФ и подавление иммунитета» . Кровь . 110 (4): 1225–32. DOI : 10.1182 / кровь-2006-12-064527 . PMID 17449799 . 
  31. ^ Kobie JJ, Shah PR, Ян L, Rebhahn JA, Fowell DJ, Mosmann TR (ноябрь 2006). «Т-регуляторные и примированные незафиксированные CD4-Т-клетки экспрессируют CD73, который подавляет эффекторные Т-лимфоциты CD4, превращая 5'-аденозинмонофосфат в аденозин» . Журнал иммунологии . 177 (10): 6780–6. DOI : 10.4049 / jimmunol.177.10.6780 . PMID 17082591 . 
  32. ^ Хуанг CT, Уоркман CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (октябрь 2004 г.). «Роль LAG-3 в регуляторных Т-клетках». Иммунитет . 21 (4): 503–13. DOI : 10.1016 / j.immuni.2004.08.010 . PMID 15485628 . 
  33. ↑ Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, Tom I, Ivelja S, Refino CJ, Clark H, Eaton D, Grogan JL (январь 2009 г.). «Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток». Иммунология природы . 10 (1): 48–57. DOI : 10.1038 / ni.1674 . PMID 19011627 . S2CID 205361984 .  
  34. Перейти ↑ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (май 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность» . Cell . 133 (5): 775–87. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923 . 
  35. Перейти ↑ Walker LS, Sansom DM (ноябрь 2011 г.). «Возникающая роль CTLA4 как внешнего регулятора Т-клеточных ответов». Обзоры природы. Иммунология . 11 (12): 852–63. DOI : 10.1038 / nri3108 . PMID 22116087 . S2CID 9617595 .  
  36. ^ Haribhai D, Williams JB, Цзя S, Никерсон D, Шмитта Е.Г., Эдвардс В, Ziegelbauer Дж, Yassai М, Ли SH, Relland Л.М., Wise вечера, Чен, Чжэн YQ, Симпсон П.М., Горски Дж, Зальцман NH, Hessner MJ, Chatila TA, Williams CB (июль 2011 г.). «Необходимая роль индуцированных регуляторных Т-клеток в толерантности, основанная на расширении разнообразия рецепторов антигена» . Иммунитет . 35 (1): 109–22. DOI : 10.1016 / j.immuni.2011.03.029 . PMC 3295638 . PMID 21723159 .  
  37. ^ a b Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y (август 2007 г.). «Собственная пластинка тонкой кишки дендритные клетки способствуют de novo генерации клеток Foxp3 T reg через ретиноевую кислоту» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1775–85. DOI : 10,1084 / jem.20070602 . PMC 2118682 . PMID 17620362 .  
  38. ^ Mucida D, Парк Y, Ким G, Туровская O, Scott I, Кроненберг M, Cheroutre H (июль 2007). «Реципрокная дифференцировка TH17 и регуляторных Т-клеток, опосредованная ретиноевой кислотой». Наука . 317 (5835): 256–60. Bibcode : 2007Sci ... 317..256M . DOI : 10.1126 / science.1145697 . PMID 17569825 . S2CID 24736012 .  
  39. ^ Erkelens MN, Мебиус RE (март 2017). «Ретиноевая кислота и иммунный гомеостаз: баланс». Направления иммунологии . 38 (3): 168–180. DOI : 10.1016 / j.it.2016.12.006 . PMID 28094101 . 
  40. Перейти ↑ Ziegler SF, Buckner JH (апрель 2009 г.). «FOXP3 и регуляция дифференцировки Treg / Th17» . Микробы и инфекции . 11 (5): 594–8. DOI : 10.1016 / j.micinf.2009.04.002 . PMC 2728495 . PMID 19371792 .  
  41. ^ Поволери, Джованни AM; Нова-Ламперти, Эстефания; Скотта, Криштиану; Фанелли, Джорджия; Чен, Юнь-Цзин; Беккер, Пабло Д.; Бордман, Доминик; Костантини, Бенедетта; Романо, Марко; Павлидис, Полихронис; МакГрегор, Рубен; Пантази, Эйрини; Чаусс, Даниэль; Сунь, Хун-Вэй; Ши, Хан-Ю; Казинс, Дэвид Дж .; Купер, Николай; Пауэлл, Ник; Кемпер, Клаудиа; Пирожня, Мехди; Лоуренс, Ариан; Кордасти, Шахрам; Каземян, Маджид; Ломбарди, Джованна; Афзали, Бехдад (5 ноября 2018 г.). «Человеческие регулируемые ретиноевой кислотой CD161 + регуляторные Т-клетки поддерживают заживление ран в слизистой оболочке кишечника» . Иммунология природы . 19 (12): 1403–1414. DOI : 10.1038 / s41590-018-0230-Z . PMC 6474659 . PMID  30397350 .
  42. ^ Кумбс JL, Сиддики KR, Arancibia-Carcamo CV, зал J, ВС CM, Belkaid Y, Powrie F (август 2007). «Функционально специализированная популяция CD103 + DC слизистой оболочки индуцирует Foxp3 + регуляторные Т-клетки посредством TGF-бета и механизма, зависимого от ретиноевой кислоты» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1757–64. DOI : 10,1084 / jem.20070590 . PMC 2118683 . PMID 17620361 .  
  43. ^ Кляйнман AJ, Sivanandham R, Pandrea я, Chougnet СА, Apetrei С (2018). «Регуляторные Т-клетки как потенциальные мишени для исследований по лечению ВИЧ» . Границы иммунологии . 9 : 734. DOI : 10.3389 / fimmu.2018.00734 . PMC 5908895 . PMID 29706961 .  
  44. ^ Шиванандхам, Ранджит; Клейнман, Адам Дж .; Сетте, Паола; Брокка-Кофано, Эджидио; Килапандал Венкатраман, Синдхуджа Мурали; Policicchio, Benjamin B .; Он, Тяньюй; Сюй, Куйлинг; Swarthout, Джулия; Ван, Чжируй; Пандреа, Ивона (15.07.2020). «Тестирование нечеловеческих приматов воздействия различных стратегий истощения Treg на реактивацию и устранение скрытого вируса иммунодефицита обезьян» . Журнал вирусологии . 94 (19): JVI.00533–20, jvi, JVI.00533–20v1. DOI : 10,1128 / JVI.00533-20 . ISSN 0022-538X . PMC 7495362 . PMID 32669326 . S2CID 220579402 .    
  45. ^ Dranoff G (декабрь 2005). «Терапевтические последствия внутриопухолевых регуляторных Т-клеток» . Клинические исследования рака . 11 (23): 8226–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2035 . PMID 16322278 . 
  46. ^ Ян ZZ, Новак AJ, Ziesmer SC, Witzig TE, Ansell SM (октябрь 2007). «CD70 + В-клетки неходжкинской лимфомы индуцируют экспрессию Foxp3 и регулирующую функцию во внутриопухолевых CD4 + CD25 Т-клетках» . Кровь . 110 (7): 2537–44. DOI : 10.1182 / кровь-2007-03-082578 . PMC 1988926 . PMID 17615291 .  
  47. ↑ Wang J, Yu L, Jiang C, Fu X, Liu X, Wang M, Ou C, Cui X, Zhou C, Wang J (январь 2015). «Церебральная ишемия увеличивает CD4 + CD25 + FoxP3 + регуляторные Т-клетки костного мозга у мышей посредством сигналов симпатической нервной системы» . Мозг, поведение и иммунитет . 43 : 172–83. DOI : 10.1016 / j.bbi.2014.07.022 . PMC 4258426 . PMID 25110149 .  
  48. ^ Пиво, Дэвид Р .; Чжао, Вэйхуа; Ван, Цзинхун; Чжан, Сюцзюнь; Вэнь, Шисян; Нил, Дэн; Тонхофф, Джейсон Р .; Alsuliman, Abdullah S .; Шпалл, Элизабет Дж .; Резвани, Кэти; Аппель, Стэнли Х. (9 марта 2017 г.). «Регуляторные Т-лимфоциты пациентов с БАС дисфункциональны и коррелируют со скоростью и тяжестью прогрессирования заболевания» . JCI Insight . 2 (5): e89530. DOI : 10,1172 / jci.insight.89530 . PMC 5333967 . PMID 28289705 .  
  49. ^ Тонхофф, Джейсон Р .; Пиво, Дэвид Р .; Чжао, Вэйхуа; Плейтез, Мильвия; Симпсон, Эрика П .; Берри, Джеймс Д .; Cudkowicz, Merit E .; Аппель, Стэнли Х. (18 мая 2018 г.). «Расширенные инфузии аутологичных регуляторных Т-лимфоцитов при БАС» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 5 (4): e465. DOI : 10.1212 / NXI.0000000000000465 . PMC 5961523 . PMID 29845093 .  
  50. ^ Цуда, Саяка; Накашима, Акитоши; Сима, Томоко; Сайто, Сигэру (2019). «Новая парадигма в роли регуляторных Т-клеток во время беременности» . Границы иммунологии . 10 . DOI : 10.3389 / fimmu.2019.00573 . ISSN 1664-3224 . 
  51. ^ Ху, Минцзин; Эвистон, Дэвид; Сюй, Питер; Мариньо, Элиана; Чиджи, Энн; Сантнер-Нанан, Бриджит; Вонг, Калия; Ричардс, Джеймс Л .; Yap, Yu Anne; Кольер, Фиона; Куинтон, Энн (10.07.2019). «Снижение ацетата материнской сыворотки и нарушение развития тимуса плода и регуляторных Т-клеток при преэклампсии» . Nature Communications . 10 (1): 3031 DOI : 10.1038 / s41467-019-10703-1 . ISSN 2041-1723 . 
  52. ^ Гуден MJ, де Бок GH, Leffers N, Daemen T, Nijman HW (июнь 2011 г.). «Прогностическое влияние инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при раке: систематический обзор с метаанализом» . Британский журнал рака . 105 (1): 93–103. DOI : 10.1038 / bjc.2011.189 . PMC 3137407 . PMID 21629244 .  
  53. ^ a b c Олейника К., Ниббс Р.Дж., Грэм Г.Дж., Фрейзер А.Р. (январь 2013 г.). «Подавление, подрыв и бегство: роль регуляторных Т-клеток в прогрессировании рака» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 171 (1): 36–45. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.2012.04657.x . PMC 3530093 . PMID 23199321 .  
  54. ^ Плитас, Джордж; Руденский, Александр Юрьевич (09.03.2020). «Регуляторные Т-клетки при раке» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 (1): 459–477. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033428 . ISSN 2472-3428 . 
  55. ^ а б Липпиц, Бодо Э (2013). «Цитокиновые паттерны у онкологических больных: систематический обзор». Ланцетная онкология . 14 (6): e218 – e228. DOI : 10.1016 / s1470-2045 (12) 70582-X . PMID 23639322 . 
  56. ^ Марсон А, Кречмер К, Фрамптон Г.М., Джекобсен Е.С., Полански Ю.К., MacIsaac К. Д., Левин С. С., Френкель Е, фон Boehmer Н, Янг РА (февраль 2007 г.). «Захват Foxp3 и регуляция ключевых генов-мишеней во время стимуляции Т-клеток» . Природа . 445 (7130): 931–5. Bibcode : 2007Natur.445..931M . DOI : 10,1038 / природа05478 . PMC 3008159 . PMID 17237765 .  
  57. Перейти ↑ Ellis SD, McGovern JL, van Maurik A, Howe D, Ehrenstein MR, Notley CA (2014). «Индуцированные CD8 + FoxP3 + Treg-клетки при ревматоидном артрите модулируются фосфорилированием p38 и моноцитами, экспрессирующими мембранный фактор некроза опухоли α и CD86». Arthritis Rheumatol . 66 (10): 2694–705. DOI : 10.1002 / art.38761 . PMID 24980778 . S2CID 39984435 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  58. ^ Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V, Baron U, Stauch D, Kotsch K, Pratschke J, Hamann A, Loddenkemper C, Stein H, Volk HD, Hoffmüller U, Grützkau A, Mustea A, Huehn J, Scheibenbogen C, Olek S (январь 2009 г.). «Количественный анализ метилирования ДНК FOXP3 как новый метод подсчета регуляторных Т-клеток в периферической крови и твердых тканях» . Исследования рака . 69 (2): 599–608. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2361 . PMID 19147574 . 
  59. Перейти ↑ Agarwal A, Singh M, Chatterjee BP, Chauhan A, Chakraborti A (2014). «Взаимодействие Т-хелперов 17 клеток с CD4 (+) CD25 (высокий) FOXP3 (+) Tregs в регуляции аллергической астмы у педиатрических пациентов» . Международный журнал педиатрии . 2014 : 636238. дои : 10,1155 / 2014/636238 . PMC 4065696 . PMID 24995020 .  
  60. ^ Лу Л.Ф., Линд Э.Ф., Гондек округ Колумбия, Беннетт К.А., Глисон М.В., Пино-Лагос К., Скотт З.А., Койл А.Дж., Рид Д.Л., Ван Сник Дж., Стром ТБ, Чжэн XX, Ноэль Р.Дж. (август 2006) «Тучные клетки являются важными посредниками в регуляции толерантности Т-клеток». Природа . 442 (7106): 997–1002. Bibcode : 2006Natur.442..997L . DOI : 10,1038 / природа05010 . PMID 16921386 . S2CID 686654 .  
  61. ^ "Трегитоп: Инструмент иммуномодуляции" . EpiVax .
  62. ^ Хи ди - джей, Баснер-Tschakarjan Е, Чен Y, Дэвидсон RJ, Buchlis G, Языджиоглу М, Pien ГХ, Финна JD, Haurigot В, Тай, Скотт DW, Cousens Л.П., Чжоу S, Де Грут А.С., Mingozzi F (сентябрь 2013). «Модуляция CD8 + Т-клеточных ответов на векторы AAV с эпитопами MHC класса II, полученными из IgG» . Молекулярная терапия . 21 (9): 1727–37. DOI : 10.1038 / mt.2013.166 . PMC 3776637 . PMID 23857231 .  
  63. ^ а б Де Гроот А.С., Моис Л., Макмерри Дж. А., Вамбре Е., Ван Овертвельт Л., Моингеон П., Скотт Д. В., Мартин В. (октябрь 2008 г.). «Активация естественных регуляторных Т-клеток пептидом, производным от Fc IgG,« Трегитопы » » . Кровь . 112 (8): 3303–11. DOI : 10.1182 / кровь-2008-02-138073 . PMC 2569179 . PMID 18660382 .  
  64. ^ "Новое вливание средств NIH на сумму 2,25 миллиона долларов для Tregitope EpiVax, предложенное" Лечение, изменяющее парадигму " . Жесткие биотехнологические исследования.
  65. ↑ Su Y, Rossi R, De Groot AS, Scott DW (август 2013). «Регуляторные Т-клеточные эпитопы (Трегитопы) в IgG индуцируют толерантность in vivo и не обладают иммуногенностью как таковой» . Журнал биологии лейкоцитов . 94 (2): 377–83. DOI : 10,1189 / jlb.0912441 . PMC 3714563 . PMID 23729499 .  
  66. ^ Cousens LP, Су Y, McClaine E, Ли X, Терри F, R Smith, Ли Дж, Мартин W, Скотт DW, De Groot AS (2013). «Применение природных Treg-эпитопов, происходящих из IgG (трегитопов IgG), для индукции антиген-специфической толерантности на мышиной модели диабета 1 типа» . Журнал исследований диабета . 2013 : 1–17. DOI : 10.1155 / 2013/621693 . PMC 3655598 . PMID 23710469 .  
  67. ^ Cousens Л.П., Mingozzi Ж, ван дер Marel S, Su Y, R, Garman Ferreira V, W, Мартин Скотт DW, De Groot AS (октябрь 2012 г.). «Обучение толерантности: новые подходы к заместительной ферментной терапии болезни Помпе» . Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты . 8 (10): 1459–64. DOI : 10.4161 / hv.21405 . PMC 3660767 . PMID 23095864 .  
  68. ^ Cousens LP, Najafian N, Mingozzi F, Elyaman W, Mazer B, Moise L, Messitt TJ, Su Y, Sayegh M, High K, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS (январь 2013 г.). «Исследования in vitro и in vivo Treg-эпитопов, производных IgG (Tregitopes): новый многообещающий инструмент для индукции толерантности и лечения аутоиммунитета» . Журнал клинической иммунологии . 33 Дополнение 1 (1): S43–9. DOI : 10.1007 / s10875-012-9762-4 . PMC 3538121 . PMID 22941509 .  
  69. ^ Elyaman W, Хури SJ, Скотт DW, Де Гроот AS (2011). «Возможное применение трегитопов в качестве иммуномодулирующих агентов при рассеянном склерозе» . Neurology Research International . 2011 : 256460. дои : 10,1155 / 2011/256460 . PMC 3175387 . PMID 21941651 .  
  70. ^ Интернет Менделирующее наследование в Man IPEX
  71. ^ ipex в NIH / UW GeneTests

Внешние ссылки [ править ]

  • Регуляторные + Т-клетки в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)