Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Дзета-цепь CD3 и семейство FCER1G
TCRComplex.png
Комплекс рецепторов Т-клеток с цепями TCR-α и TCR-β, вспомогательными молекулами CD3 и ζ-цепью ( CD247 ).
Идентификаторы
СимволTCR_zetazeta
PfamPF11628
ИнтерПроIPR021663
OPM суперсемейство166
Белок OPM2hac
Мембранома26 год
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Презентация антигена стимулирует Т-клетки становиться либо «цитотоксическими» клетками CD8 +, либо «вспомогательными» клетками CD4 +.
Альфа-локус Т-клеточного рецептора
Идентификаторы
СимволTRA
Альт. символыTCRA, TRA @
Ген NCBI6955
HGNC12027
OMIM186880
Прочие данные
LocusChr. 14 q11.2
Бета-локус Т-клеточного рецептора
Идентификаторы
СимволTRB
Альт. символыTCRB, TRB @
Ген NCBI6957
HGNC12155
OMIM186930
Прочие данные
LocusChr. 7 q34
Дельта-локус Т-клеточного рецептора
Идентификаторы
СимволTRD
Альт. символыTCRD, TRD @, TCRDV1
Ген NCBI6964
HGNC12252
Прочие данные
LocusChr. 14 q11.2
Гамма-локус Т-клеточного рецептора
Идентификаторы
СимволTRG
Альт. символыTCRG, TRG @
Ген NCBI6965
HGNC12271
Прочие данные
LocusChr. 7 стр. 14

Т-клеточный рецептор ( TCR ) представляет собой белковый комплекс , найденный на поверхности Т - клетки , или Т - лимфоцитах, [1] , что отвечает за распознавание фрагментов антигена как пептиды , связанных с главным комплексом гистосовместимости (MHC) молекулами. Связывание между TCR и пептидами антигена имеет относительно низкое сродство и является вырожденным : то есть многие TCR распознают один и тот же пептид антигена, и многие пептиды антигена распознаются одним и тем же TCR. [2]

ТКС состоит из двух различных белковых цепей (то есть, это гетеро димер ). У человека в 95% Т-клеток TCR состоит из альфа (α) цепи и бета (β) цепи (кодируемой TRA и TRB соответственно), тогда как в 5% Т-клеток TCR состоит из гамма и дельта. (γ / δ) цепи (кодируемые TRG и TRD соответственно). Это соотношение меняется в онтогенезе и при патологических состояниях (например, при лейкемии ). Он также различается между видами. Ортологи 4 локусов были картированы у разных видов. [3] [4]Каждый локус может продуцировать множество полипептидов с константными и вариабельными участками. [3]

Когда TCR взаимодействует с антигенным пептидом и MHC (пептид / MHC), Т-лимфоцит активируется посредством передачи сигнала , то есть серии биохимических событий, опосредованных ассоциированными ферментами, корецепторами, специализированными адапторными молекулами и активируемой или высвобождающейся транскрипцией. факторы . Основываясь на механизме запуска начального рецептора, TCR принадлежит к семейству некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR). [5]

История [ править ]

В 1982 году лауреат Нобелевской премии Джеймс П. Эллисон впервые открыл Т-клеточный рецептор. [6] Затем Так Вах Мак [7] и Марк М. Дэвис [8] идентифицировали клоны кДНК, кодирующие TCR человека и мыши соответственно в 1984 году. Эти открытия позволили определить сущность и структуру неуловимого TCR, известного ранее как " Святой Грааль иммунологии », который предстоит раскрыть. Это позволило ученым со всего мира провести исследования TCR, что привело к важным исследованиям в области CAR-T , иммунотерапии рака и ингибирования контрольных точек .

Структурные характеристики [ править ]

TCR представляет собой связанный с дисульфидной связью гетеродимерный белок, заякоренный в мембране, обычно состоящий из высоко вариабельных альфа (α) и бета (β) цепей, экспрессируемых как часть комплекса с инвариантными молекулами цепи CD3 . Т-клетки, экспрессирующие этот рецептор, называются Т-клетками α: β (или αβ), хотя меньшая часть Т-клеток экспрессирует альтернативный рецептор, образованный вариабельными гамма (γ) и дельта (δ) цепями, называемыми γδ Т-клетками . [9]

Каждая цепь состоит из двух внеклеточных доменов: Переменная (V) область и константную (C) область, оба из надсемейства иммуноглобулинов (IgSF) домен формирования антипараллельных & beta; листы . Постоянная область проксимальнее клеточной мембраны, за ней следует трансмембранная область и короткий цитоплазматический хвост, в то время как вариабельная область связывается с комплексом пептид / MHC.

Каждый вариабельный домен как α-цепи, так и β-цепи TCR имеет три гипервариабельных или определяющих комплементарность области (CDR). Существует также дополнительная область гипервариабельности на β-цепи (HV4), которая обычно не контактирует с антигеном и, следовательно, не считается CDR. [ необходима цитата ]

Остатки в этих вариабельных доменах расположены в двух областях TCR, на границе α- и β-цепей и в каркасной области β-цепи, которая, как считается, находится рядом с комплексом передачи сигнала CD3. [10] CDR3 является основным CDR, ответственным за распознавание процессированного антигена , хотя было также показано, что CDR1 альфа-цепи взаимодействует с N-концевой частью антигенного пептида, тогда как CDR1 бета-цепи взаимодействует с C-концом часть пептида.

Считается, что CDR2 распознает MHC. Считается, что CDR4 β-цепи не участвует в распознавании антигена, но было показано, что он взаимодействует с суперантигенами .

Константный домен TCR состоит из коротких соединительных последовательностей, в которых остаток цистеина образует дисульфидные связи, которые образуют связь между двумя цепями.

TCR является членом суперсемейства иммуноглобулинов , большой группы белков, участвующих в связывании, распознавании и адгезии; семейство названо в честь антител (также называемых иммуноглобулинами). TCR похож на полуантитело, состоящее из одной тяжелой и одной легкой цепи, за исключением того, что тяжелая цепь не имеет своей кристаллизующейся фракции (Fc). Две субъединицы TCR скручены вместе. В то время как антитело использует свою Fc-область для связывания с Fc-рецепторами на лейкоцитах, TCR уже закреплен на клеточной мембране. Однако он не способен опосредовать передачу сигнала из-за своего короткого цитоплазматического хвоста, поэтому TCR по-прежнему требуются CD3 и дзета для осуществления передачи сигнала вместо него [ необходима цитата ]точно так же, как антителам требуется связывание с FcR для инициации передачи сигнала. Таким образом, взаимодействие MHC-TCR-CD3 для Т-клеток функционально аналогично взаимодействию антиген (Ag) -иммуноглобулин (Ig) -FcR для миелоидных лейкоцитов и взаимодействию Ag-Ig-CD79 для B-клеток.

Генерация разнообразия TCR [ править ]

Генерация разнообразия TCR аналогична таковой для антител и рецепторов B-клеточного антигена . Он возникает главным образом в результате генетической рекомбинации ДНК-кодируемых сегментов в индивидуальных соматических Т-клетках путем соматической рекомбинации V (D) J с использованием рекомбиназ RAG1 и RAG2 . Однако, в отличие от иммуноглобулинов , гены TCR не подвергаются соматической гипермутации, а Т-клетки не экспрессируют индуцированную активацией цитидиндезаминазу (AID). Процесс рекомбинации, который создает разнообразие BCR ( антител ) и TCR, уникален для лимфоцитов.(Т- и В-клетки) на ранних стадиях их развития в первичных лимфоидных органах ( тимус для Т-клеток, костный мозг для В-клеток).

Каждый рекомбинированный TCR обладает уникальной антигенной специфичностью, определяемой структурой антигенсвязывающего сайта, образованного α- и β-цепями в случае αβ-Т-клеток или γ- и δ-цепями в случае γδ-Т-клеток. [11]

  • Альфа-цепь TCR генерируется VJ-рекомбинацией , тогда как бета-цепь генерируется VDJ-рекомбинацией (обе включают случайное соединение генных сегментов для генерации полной TCR-цепи).
  • Аналогично, генерация гамма-цепи TCR включает рекомбинацию VJ, тогда как генерация дельта-цепи TCR происходит посредством рекомбинации VDJ.

Пересечение этих конкретных областей (V и J для альфа- или гамма-цепи; V, D и J для бета- или дельта-цепи) соответствует области CDR3, которая важна для распознавания пептида / MHC (см. Выше).

Это уникальная комбинация сегментов в этой области, наряду с палиндромными и случайными добавлениями нуклеотидов (соответственно называемыми «P-» и «N-»), что объясняет еще большее разнообразие специфичности Т-клеточного рецептора для процессированных антигенных пептидов. .

Позже во время развития отдельные петли CDR TCR могут быть повторно отредактированы на периферии вне тимуса путем реактивации рекомбиназ с использованием процесса, называемого ревизией (редактированием) TCR, и изменения его антигенной специфичности.

Комплекс TCR [ править ]

В плазматической мембране рецепторные цепи TCR α и β связываются с шестью дополнительными адапторными белками с образованием октамерного комплекса. Комплекс содержит как а и р цепей, образующих лиганд-связывающий сайт, а также модули сигнализации CD3 & delta ; , CD3γ, CD3ε и CD3ζ в стехиометрии TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. Заряженные остатки в трансмембранном домене каждой субъединицы образуют полярные взаимодействия, обеспечивающие правильную и стабильную сборку комплекса. [12] цитоплазматическийхвост TCR чрезвычайно короткий, следовательно, адаптерные белки CD3 содержат сигнальные мотивы, необходимые для распространения сигнала от запущенного TCR в клетку. Сигнальные мотивы, участвующие в передаче сигналов TCR, представляют собой остатки тирозина в цитоплазматическом хвосте этих адаптерных белков, которые могут фосфорилироваться в случае связывания TCR-pMHC. Остатки тирозина находятся в определенной аминокислотной последовательности сигнатуры Yxx (L / I) x6-8Yxx (L / I), где Y, L, I обозначают остатки тирозина, лейцина и изолейцина, x обозначает любые аминокислоты, нижний индекс 6-8 обозначают последовательность длиной от 6 до 8 аминокислот. Этот мотив очень распространен в рецепторах-активаторах из семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR) и называется иммунорецепторным мотивом активации на основе тирозина.(ITAM). [5] Каждый из CD3δ, CD3γ и CD3ε содержит по одной ITAM, а CD3ζ содержит три ITAM. Всего в комплексе TCR 10 ИТПМ. [12] Фосфорилированные ITAM действуют как сайт связывания для SH2-доменов дополнительно рекрутированных белков.

Дискриминация по антигену [ править ]

Т-клеточный рецептор в комплексе с MHC I и II

Каждая Т-клетка экспрессирует клональные TCR, которые распознают определенный пептид, загруженный на молекулу MHC (pMHC), либо на MHC класса II на поверхности антигенпрезентирующих клеток, либо на MHC класса I на любом другом типе клеток. [13] Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать пептиды, полученные из здоровых эндогенных клеток, и пептиды из чужеродных или аномальных (например, инфицированных или злокачественных) клеток в организме. [14]Антигенпрезентирующие клетки не делают различий между собственными и чужеродными пептидами и обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности и только несколько копий любых чужеродных pMHC. Например, было показано, что клетки, инфицированные ВИЧ, имеют только 8-46 ВИЧ-специфических pMHC рядом с 100000 общих pMHC на клетку. [15] [16]

Поскольку Т-клетки подвергаются положительной селекции в тимусе, существует немаловажное сродство между собственным pMHC и TCR, тем не менее, передача сигналов рецептора Т-клеток не должна активироваться собственным pMHC, так что эндогенные, здоровые клетки игнорируются Т-клетками. Однако, когда те же самые клетки содержат даже незначительные количества pMHC, происходящего от патогена, Т-клетки должны активироваться и инициировать иммунные ответы. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки экспрессируют небольшое количество чужеродных pMHC, известна как дискриминация антигена. [17] [18]

Для этого Т-клетки обладают очень высокой степенью антигенной специфичности, несмотря на то, что сродство к пептиду / лиганду MHC довольно низкое по сравнению с другими типами рецепторов. [19] Сродство, выраженное как константа диссоциации ( K d ), между TCR и pMHC, определенное методом поверхностного плазмонного резонанса (SPR), находится в диапазоне 1-100 мкМ, со скоростью ассоциации ( k on ) 1000-10000 М -1  с -1 и скорость диссоциации ( k off ) 0,01 -0,1 с -1 . [20] Для сравнения, цитокины имеют сродство KD = 10-600 пМ к их рецептору. [21] Было показано, что даже одно изменение аминокислоты в представленном пептиде, которое влияет на сродство pMHC к TCR, снижает ответ T-клеток и не может быть компенсировано более высокой концентрацией pMHC. [22] Наблюдалась отрицательная корреляция между скоростью диссоциации комплекса pMHC-TCR и силой Т-клеточного ответа. [23] Это означает, что pMHC, которые связывают TCR в течение более длительного времени, инициируют более сильную активацию Т-клеток. Кроме того, Т-клетки очень чувствительны. Взаимодействия с одним pMHC достаточно, чтобы вызвать активацию. [24]Кроме того, быстро принимается решение о том, будет ли ответ Т-клеток на антиген. Т-клетки быстро сканируют pMHC на антигенпрезентирующей клетке, чтобы увеличить вероятность обнаружения специфической pMHC. В среднем Т-клетки обнаруживают 20 APC в час. [25]

Были предложены различные модели молекулярных механизмов, лежащих в основе этого высокоспецифичного и высокочувствительного процесса распознавания антигенов. Профессиональная модель просто предполагает, что ответ TCR пропорционален количеству pMHC, связанного с рецептором. С учетом этой модели более короткое время жизни пептида может быть компенсировано более высокой концентрацией, так что максимальный ответ Т-клетки остается неизменным. Однако этого нельзя увидеть в экспериментах, и модель была отвергнута. [23] Наиболее распространено мнение, что TCR занимается кинетической корректурой. Кинетическая корректураМодель предполагает, что сигнал не создается непосредственно при связывании, а серия промежуточных шагов обеспечивает временную задержку между связыванием и выводом сигнала. Такие промежуточные этапы «корректуры» могут представлять собой несколько раундов фосфорилирования тирозина. Эти шаги требуют энергии и поэтому не происходят спонтанно, только когда рецептор связан со своим лигандом. Таким образом, только лиганды с высоким сродством, которые связывают TCR в течение достаточно длительного времени, могут инициировать сигнал. Все промежуточные стадии обратимы, так что после диссоциации лиганда рецептор возвращается в свое исходное нефосфорилированное состояние до связывания нового лиганда. [26] Эта модель предсказывает, что максимальный ответ Т-клеток снижается для pMHC с более коротким временем жизни. Эксперименты подтвердили эту модель. [23]Однако у базовой кинетической модели корректуры есть компромисс между чувствительностью и специфичностью. Увеличение количества шагов корректуры увеличивает специфичность, но снижает чувствительность рецептора. Таким образом, модели недостаточно для объяснения наблюдаемой высокой чувствительности и специфичности TCR. (Altan Bonnet2005) Было предложено несколько моделей, расширяющих кинетическую модель корректуры, но доказательства в пользу этих моделей все еще остаются спорными. [14] [27] [28]

Чувствительность к антигену выше у Т-лимфоцитов, испытавших антиген, чем у наивных Т-лимфоцитов. Наивные Т-клетки проходят процесс функционального созревания авидности без изменения аффинности. Он основан на том факте, что эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти (испытываемые антигеном) менее зависимы от костимулирующих сигналов и более высокой концентрации антигена, чем наивные Т-клетки. [29]

Путь передачи сигналов [ править ]

Основная функция комплекса TCR состоит в том, чтобы идентифицировать специфически связанный антиген, происходящий от потенциально опасного патогена, и вызывать отчетливый и критический ответ. В то же время он должен игнорировать любой аутоантиген и переносить безвредные антигены, такие как пищевые антигены. Механизм передачи сигнала, с помощью которого Т-клетка вызывает этот ответ при контакте со своим уникальным антигеном, называется активацией Т-клетки. После связывания с pMHC, TCR инициирует сигнальный каскад, включающий активацию фактора транскрипции и ремоделирование цитоскелета, приводящее к активации Т-клеток. Активные Т-клетки секретируют цитокины, быстро размножаются, обладают цитотоксической активностью и дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти. Когда срабатывает TCR,Т-клетки образуют иммунологический синапс, позволяющий им оставаться в контакте с антигенпредставляющей клеткой в ​​течение нескольких часов.[30] На уровне популяции активация Т-клеток зависит от силы стимуляции TCR, кривая доза-ответ лиганда на продукцию цитокинов является сигмоидальной. Однако активация Т-лимфоцитов на уровне отдельных клеток может характеризоваться ответом, подобным цифровому переключателю, что означает, что Т-лимфоциты полностью активируются, если стимул выше заданного порога, в противном случае Т-лимфоциты остаются в неактивированном состоянии. Промежуточного состояния активации нет. Устойчивая сигмовидная кривая доза-ответ на уровне популяции является результатом того, что отдельные Т-клетки имеют несколько разные пороги. [22]

Т-клеткам нужно три сигнала, чтобы полностью активироваться. Сигнал 1 предоставляется рецептором Т-клеток при распознавании специфического антигена на молекуле MHC. Сигнал 2 исходит от костимулирующих рецепторов, таких как CD28 , представленных на поверхности других иммунных клеток. Он проявляется только тогда, когда инфекция была обнаружена врожденной иммунной системой, это «сигнал, указывающий на опасность». Эта двухсигнальная система гарантирует, что Т-клетки реагируют только на вредные патогены, а не на аутоантигены. Дополнительный третий сигнал обеспечивается цитокинами , которые регулируют дифференцировку Т-клеток в различные подмножества эффекторных Т-клеток. [30] В сложный биохимический процесс (называемыйтрансмембранная передача сигналов ), посредством которой происходит активация Т-клеток. Ниже подробно описан сигнальный каскад.

Активация рецептора [ править ]

Первоначальный запуск происходит по механизму, общему для всех членов семейства рецепторов NTR . Как только TCR связывает специфический pMHC, остатки тирозина иммунорецепторных тирозиновых мотивов активации (ITAM) в его адапторных белках CD3 фосфорилируются. Остатки служат в качестве стыковочных сайтов для сигнальных молекул, находящихся ниже по течению, которые могут распространять сигнал. [31] [32] Фосфорилирование ITAM опосредуется киназой Scr Lck . Lck прикрепляется к плазматической мембране, связываясь с корецептором CD4 или CD8 , в зависимости от подтипа Т-клеток. CD4 экспрессируется на хелперных Т-клетках ирегуляторные Т-клетки и специфичны для MHC класса II . CD8, с другой стороны, специфичный для MHC класса I , экспрессируется на цитотоксических Т-клетках . Связывание корецептора с MHC приближает Lck к ITAM CD3. Было показано, что 40% Lck активны еще до того, как TCR связывает pMHC и, следовательно, обладает способностью постоянно фосфорилировать TCR. [33] Тоническая передача сигналов TCR предотвращается присутствием фосфатазы CD45.который удаляет фосфорилирование остатков тирозина и ингибирует инициирование сигнала. При связывании баланс активности киназы и активности фосфатазы нарушается, что приводит к избытку фосфорилирования и инициированию сигнала. Как такое возмущение достигается связыванием TCR, все еще обсуждается. Были предложены механизмы, включающие конформационные изменения TCR, агрегацию TCR и кинетическую сегрегацию . [31] Тирозинкиназа Fyn может участвовать в фосфорилировании ITAM, но не важна для передачи сигналов TCR. [34] [35]

Проксимальная сигнализация TCR [ править ]

Фосфорилированные ITAM в цитоплазматических хвостах CD3 привлекают протеинтирозинкиназу Zap70, которая может связываться с фосфорилированными остатками тирозина с помощью своего домена SH2 . Это приближает Zap70 к Lck, что приводит к его фосфорилированию и активации с помощью Lck. [36] Lck фосфорилирует ряд различных белков пути TCR. [37] После активации Zap70 способен фосфорилировать несколько тирозиновых остатков трансмембранного белка LAT . LAT - белок каркасасвязанный с мембраной. Сам по себе он не обладает какой-либо каталитической активностью, но обеспечивает сайты связывания для сигнальных молекул через фосфорилированные остатки тирозина. LAT связывается с другим каркасным белком Slp-76 через адаптерный белок Grap2 , который обеспечивает дополнительные сайты связывания. Вместе LAT и Slp-76 обеспечивают платформу для рекрутирования многих нижестоящих сигнальных молекул. Приводя эти сигнальные молекулы в непосредственную близость, они могут быть активированы Lck, Zap70 и другими киназами. Следовательно, комплекс LAT / Slp76 действует как высоко кооперативная сигнаносома. [36]

Молекулы, которые связывают комплекс LAT / Slp76, включают: фосфолипазу C γ1 (PLCγ1), SOS через адаптер Grb2 , Itk , Vav , Nck1 и Fyb . [36]

Передача сигнала в ядро [ править ]

PLCγ - очень важный фермент в этом пути, поскольку он генерирует вторичные молекулы- мессенджеры . Он активируется тирозинкиназой Itk, которая рекрутируется на клеточную мембрану путем связывания с фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфатом (PIP3). PIP3 производится под действием фосфоинозитид-3-киназы (PI-3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат.(PIP2) для создания PIP3. Неизвестно, активируется ли PI-3K самим рецептором Т-клеток, но есть доказательства того, что CD28, костимулирующий рецептор, обеспечивающий второй сигнал, способен активировать PI-3K. Взаимодействие между PLCγ, Itk и PI-3K может быть точкой на пути интеграции первого и второго сигналов. PLCγ активируется только при наличии обоих сигналов. [30] После активации PLCγ путем фосфорилирования он гидролизует PIP2 на две вторичные молекулы- мессенджеры , а именно на мембраносвязанный диацилглицерин (DAG) и растворимый инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). [38]

Эти вторичные молекулы-мессенджеры усиливают сигнал TCR и распределяют предшествующую локализованную активацию по всей клетке и активируют белковые каскады, которые в конечном итоге приводят к активации факторов транскрипции . Факторами транскрипции, участвующими в сигнальном пути Т-клеток, являются NFAT , NF-κB и AP1 , гетеродимер белков Fos и Jun . Все три фактора транскрипции необходимы для активации транскрипции гена интерлейкина-2 (IL2). [30]

NFAT [ править ]

Активация NFAT зависит от передачи сигналов кальция . IP3, продуцируемый PLC-γ, больше не связывается с мембраной и быстро диффундирует в клетке. Связывание IP3 с рецепторами кальциевых каналов на эндоплазматическом ретикулуме (ER) вызывает высвобождение кальция (Ca 2+ ) в цитозоль. В результате низкого Са 2+ концентрация в ER вызывает STIM1 кластеризацию на ER мембрану, которая , в свою очередь , приводит к активации клеточных мембран CRAC каналов , что позволяет дополнительно кальция течь в цитозоле из внеклеточного пространства. Следовательно, уровень Ca 2+ в Т-клетке сильно повышен. Этот цитозольный кальций связываеткальмодулин , вызывающий конформационное изменение белка, в результате чего он может связываться и активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, дефосфорилирует NFAT. В деактивированном состоянии NFAT не может проникнуть в ядро, поскольку его последовательность ядерной локализации (NLS) не может быть распознана ядерными переносчиками из-за фосфорилирования GSK-3 . При дефосфорилировании кальциневрином возможна транслокация NFAT в ядро. [30] Кроме того, есть доказательства того, что PI-3K через сигнальные молекулы привлекает протеинкиназу AKT к клеточной мембране. AKT способен деактивировать GSK3 и тем самым ингибировать фосфорилирование NFAT, что может способствовать активации NFAT.[36]

NF-κB [ править ]

Активация NF-κB инициируется DAG, вторым мембраносвязанным продуктом гидролиза PLCγ PIP2. DAG связывает и рекрутирует протеинкиназу Cθ (PKCθ) на мембрану, где он может активировать связанный с мембраной каркасный белок CARMA1 . CARMA1 затем претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему олигомеризоваться и связывать адаптерные белки BCL10 , домен CARD и MALT1 . Этот мультисубъединичный комплекс связывает убиквитинлигазу TRAF6 . Убиквитинирование TRAF6 служит каркасом для рекрутирования NEMO , IκB киназы (IKK) и TAK1. [30]TAK 1 фосфорилирует IKK, который, в свою очередь, фосфорилирует ингибитор NF-κB I-κB , что приводит к убиквитинированию и последующей деградации I-κB. I-κB блокирует NLS NF-κB, таким образом предотвращая его транслокацию в ядро. Как только I-κB деградирует, он не может связываться с NF-κB, и NLS NF-κB становится доступным для ядерной транслокации. [30]

AP1 [ править ]

Активация AP1 включает три сигнальных пути MAPK . Этот путь использует каскад фосфорилирования трех последовательно действующих протеинкиназ для передачи сигнала. Три пути MAPK в Т-клетках включают киназы различной специфичности, принадлежащие каждому из семейств MAP3K , MAP2K , MAPK . Первоначальная активация осуществляется GTPase Ras или Rac, которые фосфорилируют MAP3K. [30] Каскад с участием ферментов Raf , MEK1 , ERKприводит к фосфорилированию Jun, конформационное изменение позволяет Jun связываться с Fos и, следовательно, формировать AP-1. AP-1 тогда действует как фактор транскрипции. Raf активируется через второй мессенджер DAG, SOS и Ras. DAG привлекает к мембране, среди других белков, гуаниловый нуклеотид-высвобождающий белок RAS ( RasGRP ), фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). RasGRP активирует малую GTPase Ras путем замены гуанозиндифосфата (GDP), связанного с Ras, на гуанозинтрифосфат (GTP). Ras также может быть активирован фактором обмена гуаниновых нуклеотидов SOS, который связывается с сигнаносомой LAT. Затем Рас инициирует каскад MAPK. [36] Второй каскад MAPK с MEKK1 , JNKK,JNK индуцирует экспрессию белка Jun. Другой каскад, также включающий MEKK1 как MAPK3, но затем активирующий MKK3 / 6 и p38, индуцирует транскрипцию Fos. Активация MEKK1, помимо активации с помощью Ras, включает в себя привлечение Slp-76 GEF Vav к сигнальносому LAT, который затем активирует GTPase Rac. Rac и Ras активируют MEKK1 и тем самым инициируют каскад MAPK. [36]

См. Также [ править ]

  • Совместная стимуляция
  • ImmTAC
  • Мультимер MHC

Ссылки [ править ]

  1. ^ Kindt TJ, Goldsby Р.А., Osborne Б.А., Kuby J (2007). Кубинская иммунология . Макмиллан. С. 223–. ISBN 978-1-4292-0211-4. Проверено 28 ноября 2010 года .
  2. Перейти ↑ Sewell AK (сентябрь 2012 г.). «Почему Т-клетки должны иметь перекрестную реактивность?» . Обзоры природы. Иммунология . 12 (9): 669–77. DOI : 10.1038 / nri3279 . PMC 7097784 . PMID 22918468 .  
  3. ^ a b Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF и др. (Сентябрь 2001 г.). «Сравнительная геномика локусов рецепторов Т-клеток человека и мыши». Иммунитет . 15 (3): 337–49. DOI : 10.1016 / s1074-7613 (01) 00200-X . PMID 11567625 . 
  4. ^ Дикин JE, Парра ZE, Graves JA, Miller RD (2006). «Физическое картирование локусов Т-клеточных рецепторов (TRA @, TRB @, TRD @ и TRG @) в опоссуме (Monodelphis domestica)» . Цитогенетические и геномные исследования . 112 (3–4): 342К. DOI : 10.1159 / 000089901 . PMID 16484802 . 
  5. ^ a b Душек О., Гойетт Дж., ван дер Мерве ПА (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические рецепторы, фосфорилированные тирозином». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. DOI : 10.1111 / imr.12008 . PMID 23046135 . S2CID 1549902 .  
  6. ^ Эллисон, JP; Макинтайр, BW; Блох, Д. (ноябрь 1982 г.). «Опухолевый антиген Т-лимфомы мышей, определенный с помощью моноклонального антитела». Журнал иммунологии . 129 (5): 2293–300. PMID 6181166 . 
  7. ↑ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 марта 1984 г.). «Клон кДНК, специфичный для Т-клеток человека, кодирует белок, имеющий обширную гомологию с цепями иммуноглобулина». Природа . 308 (5955): 145–9. Bibcode : 1984Natur.308..145Y . DOI : 10.1038 / 308145a0 . PMID 6336315 . S2CID 4229210 .  
  8. ^ Хенрик М., Коэн Д., Нильсен Е.А., Дэвис М. (8 марта 1984). «Выделение клонов кДНК, кодирующих Т-клеточные мембрано-ассоциированные белки». Природа . 308 (5955): 149–53. Bibcode : 1984Natur.308..149H . DOI : 10.1038 / 308149a0 . PMID 6199676 . S2CID 4273688 .  
  9. ^ Джейнвей младший CA, Трэверс П., Уолпорт М. и др. (2001). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезнях. 5-е издание . Глоссарий: Наука о гирляндах.
  10. ^ Kieke MC, Shusta Е.В., Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Кранц DM (май 1999). «Отбор функциональных мутантов Т-клеточного рецептора из библиотеки дрожжевого дисплея на поверхности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5651–6. Bibcode : 1999PNAS ... 96.5651K . DOI : 10.1073 / pnas.96.10.5651 . PMC 21915 . PMID 10318939 .  
  11. ^ Джейнвей CA, Трэверс П., Уолпорт М. и др. (2001). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезнях (5-е изд.). Глава 4, Генерация лимфоцитарных рецепторов антигена: наука о гирляндах.CS1 maint: location ( ссылка )
  12. ^ a b Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (декабрь 2002 г.). «Организационный принцип в формировании комплекса Т-клеточный рецептор-CD3» . Cell . 111 (7): 967–79. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 01194-7 . PMC 3420808 . PMID 12507424 .  
  13. ^ Смит-Гарвин JE, Koretzky Г.А., Иордания MS (2009). «Активация Т-клеток» . Ежегодный обзор иммунологии . 27 : 591–619. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.021908.132706 . PMC 2740335 . PMID 19132916 .  
  14. ^ a b Файнерман О., Жермен Р. Н., Альтан-Бонне Г. (февраль 2008 г.). «Количественные проблемы в понимании дискриминации лиганда Т-лимфоцитами» . Молекулярная иммунология . 45 (3): 619–31. DOI : 10.1016 / j.molimm.2007.03.028 . PMC 2131735 . PMID 17825415 .  
  15. ^ Ян Х, Бюиссон С, Босси Дж, Уоллес З., Хэнкок Дж, Со С и др. (Ноябрь 2016 г.). «Устранение латентно ВИЧ-инфицированных клеток из субъектов, подавленных антиретровирусной терапией, с помощью инженерных иммуно-мобилизующих Т-клеточных рецепторов» . Молекулярная терапия . 24 (11): 1913–1925. DOI : 10.1038 / mt.2016.114 . PMC 5154472 . PMID 27401039 .  
  16. ^ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). «Пути процессинга антигена» . Ежегодный обзор иммунологии . 31 : 443–73. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-032712-095910 . PMC 4026165 . PMID 23298205 .  
  17. ^ Evavold BD, Аллен PM (май 1991). «Разделение продукции IL-4 от пролиферации Th-клеток измененным лигандом рецептора Т-клеток». Наука . 252 (5010): 1308–10. Bibcode : 1991Sci ... 252.1308E . DOI : 10.1126 / science.1833816 . PMID 1833816 . 
  18. ^ Кёрш GJ, Аллен PM (октябрь 1996). «Структурная основа для распознавания Т-клетками измененных пептидных лигандов: единственный Т-клеточный рецептор может продуктивно распознавать большой континуум родственных лигандов» . Журнал экспериментальной медицины . 184 (4): 1259–68. DOI : 10,1084 / jem.184.4.1259 . PMC 2192852 . PMID 8879197 .  
  19. ^ Donermeyer DL, Weber KS, Кранц DM, Аллен PM (ноябрь 2006). «Изучение высокоаффинных TCR показывает двойственность в распознавании антигена Т-клетками: специфичность и вырожденность» . Журнал иммунологии . 177 (10): 6911–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.177.10.6911 . PMID 17082606 . 
  20. ^ Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E, et al. (Май 2007 г.). «Аффинность связывания человеческого TCR регулируется ограничением класса MHC» . Журнал иммунологии . 178 (9): 5727–34. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.9.5727 . PMID 17442956 . 
  21. ^ Whitty A, Raskin N, Olson DL, Borysenko CW, Ambrose CM, Benjamin CD, Burkly LC (октябрь 1998 г.). «Аффинность взаимодействия между компонентами цитокинового рецептора на поверхности клетки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (22): 13165–70. Bibcode : 1998PNAS ... 9513165W . DOI : 10.1073 / pnas.95.22.13165 . PMC 23746 . PMID 9789059 .  
  22. ^ a b Altan-Bonnet G, Germain RN (ноябрь 2005 г.). «Моделирование дискриминации Т-клеток по антигену на основе управления с обратной связью цифровых ERK-ответов» . PLOS Биология . 3 (11): e356. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0030356 . PMC 1262625 . PMID 16231973 .  
  23. ^ а б в Душек О., Алексич М., Уилер Р.Дж., Чжан Х., Кордова С.П., Пэн Ю.С. и др. (Июнь 2011 г.). «Сила антигена и максимальная эффективность раскрывают механизм эффективной активации Т-клеток» . Научная сигнализация . 4 (176): ra39. DOI : 10.1126 / scisignal.2001430 . PMC 4143974 . PMID 21653229 .  
  24. ^ Хуанг Дж., Брамешубер М., Цзэн X, Се Дж., Ли QJ, Цзянь YH и др. (Ноябрь 2013). «Один лиганд комплекса пептид-главный комплекс гистосовместимости запускает цифровую секрецию цитокинов в CD4 (+) Т-клетках» . Иммунитет . 39 (5): 846–57. DOI : 10.1016 / j.immuni.2013.08.036 . PMC 3846396 . PMID 24120362 .  
  25. ^ Миллер MJ, Hejazi А.С., Вэй SH, Cahalan MD, Parker I (январь 2004). «Сканированию репертуара Т-клеток способствует динамическое поведение дендритных клеток и случайная подвижность Т-клеток в лимфатическом узле» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (4): 998–1003. Bibcode : 2004PNAS..101..998M . DOI : 10.1073 / pnas.0306407101 . PMC 327133 . PMID 14722354 .  
  26. ^ McKeithan TW (май 1995). «Кинетическая корректура в передаче сигнала Т-клеточного рецептора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 5042–6. Bibcode : 1995PNAS ... 92.5042M . DOI : 10.1073 / pnas.92.11.5042 . PMC 41844 . PMID 7761445 .  
  27. ^ Dushek О, ван дер Мерве PA (апрель 2014). «Модель индуцированного повторного связывания дискриминации антигена» . Направления иммунологии . 35 (4): 153–8. DOI : 10.1016 / j.it.2014.02.002 . PMC 3989030 . PMID 24636916 .  
  28. ^ Рычаг M, Майни PK, ван дер Мерве ПА, Dushek O (сентябрь 2014). «Фенотипические модели активации Т-клеток» . Обзоры природы. Иммунология . 14 (9): 619–29. DOI : 10.1038 / nri3728 . PMID 25145757 . S2CID 14274400 .  
  29. ^ фон Эссен MR, Kongsbak M, Geisler C (2012). «Механизмы созревания функциональной авидности в Т-клетках» . Клиническая иммунология и иммунология развития . 2012 : 163453. дои : 10,1155 / 2012/163453 . PMC 3351025 . PMID 22611418 .  
  30. ^ a b c d e f g h Мерфи, Кеннет М .; Уивер, Кейси (22 марта 2016 г.). Иммунобиология Джейнвей (Девятое изд.). ISBN 978-0815345510.
  31. ^ a b van der Merwe PA, Dushek O (2011). «Механизмы запуска Т-клеточного рецептора». Обзоры природы Иммунология . 11 (1): 47–55. DOI : 10.1038 / nri2887 . PMID 21127503 . S2CID 22423010 .  
  32. ^ Аврам CL, Lowell CA (март 2007). «Растущая роль сигнальных путей на основе ITAM в иммунных клетках». STKE науки . 2007 (377): re2. DOI : 10.1126 / stke.3772007re2 . PMID 17356173 . S2CID 44314604 .  
  33. ^ Ника К., Солдани С., Салек М., Пастер В., Грей А., Этценспергер Р. и др. (Июнь 2010 г.). «Конститутивно активная киназа Lck в Т-клетках управляет передачей сигнала рецептора антигена» . Иммунитет . 32 (6): 766–77. DOI : 10.1016 / j.immuni.2010.05.011 . PMC 2996607 . PMID 20541955 .  
  34. ^ Tang Q, Subudhi SK, Хенриксен KJ, Long CG, Вивес F, Bluestone JA (май 2002). «Киназа Fyn семейства Src опосредует сигналы, индуцированные антагонистами TCR» . Журнал иммунологии . 168 (9): 4480–7. DOI : 10.4049 / jimmunol.168.9.4480 . PMID 11970992 . 
  35. ^ Салмонд RJ, Филби A, Куреши I, Казерта S, Замойская R (март 2009). «Проксимальная передача сигналов Т-клеточного рецептора через киназы семейства Src, Lck и Fyn, влияет на активацию, дифференцировку и толерантность Т-клеток». Иммунологические обзоры . 228 (1): 9–22. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2008.00745.x . PMID 19290918 . S2CID 46343285 .  
  36. ^ a b c d e f Huse M (май 2009 г.). «Сигнальная сеть рецепторов Т-клеток» . Журнал клеточной науки . 122 (Pt 9): 1269–73. DOI : 10,1242 / jcs.042762 . PMID 19386893 . 
  37. ^ "UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN)" . Uniprot . Дата обращения 7 мая 2020 .
  38. ↑ Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (февраль 1997 г.). «Структурное картирование каталитического механизма для фосфоинозитид-специфической фосфолипазы C млекопитающих». Биохимия . 36 (7): 1704–18. DOI : 10.1021 / bi962512p . PMID 9048554 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Группа Т-клеток - Кардиффский университет
  • UMich Ориентация белков в мембранах белок / pdbid-2hac - дзета-димер Т-клеточного рецептора
  • T-Cell + Receptor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)