Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В химических науках метилирование означает добавление метильной группы к субстрату или замену атома (или группы) метильной группой. Метилирование - это форма алкилирования , при которой метильная группа заменяет атом водорода . Эти термины обычно используются в химии , биохимии , почвоведении и биологических науках .

В биологических системах , метилирование , катализируемой с помощью ферментов ; такое метилирование может быть вовлечено в модификацию тяжелых металлов , регуляцию экспрессии генов , регуляцию функции белков и процессинг РНК . Метилирование образцов ткани in vitro также является одним из методов уменьшения некоторых артефактов гистологического окрашивания . Аналог метилирования называется деметилированием .

В биологии [ править ]

В биологических системах метилирование осуществляется ферментами. Метилирование может изменять тяжелые металлы, регулировать экспрессию генов, процессинг РНК и функцию белков. Это было признано ключевым процессом, лежащим в основе эпигенетики .

Метаногенез [ править ]

Метаногенез , процесс образования метана из CO 2 , включает серию реакций метилирования. Эти реакции осуществляются набором ферментов, содержащихся в семействе анаэробных микробов. [1]

Цикл метаногенеза, показывающий промежуточные продукты.

В обратном метаногенезе метан служит метилирующим агентом. [ необходима цитата ]

О-метилтрансферазы [ править ]

Многие фенолы подвергаются O-метилированию с образованием производных анизола . Этот процесс, катализируемый ферменты , такие как caffeoyl-СоА - O-метилтрансфераза , является реакцией ключевой роли в биосинтезе lignols , percursors к лигнину , основному структурному компонент растений.

Растения продуцируют флавоноиды и изофлавоны с метилированием по гидроксильным группам, то есть метокси-связями . Это 5-O-метилирование влияет на растворимость флавоноидов в воде. Примерами являются 5-O-метилгенистеин , 5-O-метилмирицетин или 5-O-метилкверцетин , также известный как азалеатин.

Белки [ править ]

Вместе с убиквитином и фосфорилированием метилирование является основным биохимическим процессом изменения функции белка. Наиболее распространенные метилированные белки производят специфические гистоны из аргинина и лизина. В противном случае гистидин, глутамат, аспарагин, цистеин подвержены метилированию. Некоторые из этих продуктов включают S- метилцистеин , два изомера N- метилгистидина и два изомера N- метиларгинина. [2]

Метионинсинтаза [ править ]

Реакция метилирования катализируется метионинсинтазой .

Метионинсинтаза регенерирует метионин (Met) из гомоцистеина (Hcy). Общая реакция превращает 5-метилтетрагидрофолат (N 5 -MeTHF) в тетрагидрофолат (THF) при переносе метильной группы в Hcy с образованием Met. Метионинсинтазы могут быть кобаламин-зависимыми и кобаламин-независимыми: растения имеют и то, и другое, животные зависят от метилкобаламин-зависимой формы.

В метилкобаламин-зависимых формах фермента реакция протекает в две стадии в реакции пинг-понга. Фермент изначально переходит в реактивное состояние путем переноса метильной группы от N 5 -MeTHF на Co (I) в связанном с ферментом кобаламине (Cob), образуя метилкобаламин (Me-Cob), который теперь содержит Me-Co. (III) и активация фермента. Затем Hcy, который координируется с ферментом связанным цинком с образованием реактивного тиолата, вступает в реакцию с Me-Cob. Активированная метильная группа переносится от Me-Cob к тиолату Hcy, который регенерирует Co (I) в Cob, а Met высвобождается из фермента. [3]

Тяжелые металлы: мышьяк, ртуть, кадмий [ править ]

Биометилирование - это путь превращения некоторых тяжелых элементов в более мобильные или более летальные производные, которые могут попасть в пищевую цепь . Biomethylation из мышьяка соединений начинается с образованием methanearsonates . Таким образом, трехвалентные неорганические соединения мышьяка метилируются с образованием метанарсоната. S-аденозилметионин является донором метила. Метанарсонаты являются предшественниками диметиларсонатов, опять же по циклу восстановления (до метиларсоновой кислоты) с последующим вторым метилированием. [4] Связанные пути применяются к биосинтезу в метилртути .

Эпигенетическое метилирование [ править ]

Метилирование ДНК / РНК [ править ]

Метилирование ДНК у позвоночных обычно происходит в сайтах CpG ( сайты цитозин-фосфат-гуанин, то есть там, где за цитозином непосредственно следует гуанин в последовательности ДНК). Это метилирование приводит к превращению цитозина в 5-метилцитозин . Образование Me-CpG катализируется ферментом ДНК-метилтрансферазой . У млекопитающих метилирование ДНК является обычным явлением в клетках организма [5], а метилирование сайтов CpG, по-видимому, является стандартным. [6] [7] ДНК человека имеет около 80–90% метилированных сайтов CpG, но есть определенные области, известные как острова CpG., которые богаты CG (высокое содержание цитозина и гуанина, состоит из примерно 65% остатков CG ), при этом ни один из них не метилирован. Они связаны с промоторами 56% генов млекопитающих, включая все гены, экспрессирующиеся повсеместно . От одного до двух процентов генома человека составляют кластеры CpG, и существует обратная зависимость между метилированием CpG и транскрипционной активностью. Метилирование, способствующее эпигенетическому наследованию, может происходить либо за счет метилирования ДНК, либо за счет метилирования белка. Неправильное метилирование генов человека может привести к развитию болезней [8] [9], включая рак. [10] [11] Точно так же метилирование РНК происходит у разных видов РНК, а именно. тРНК ,рРНК , мРНК , tmRNA , мяРНК , snoRNA , микроРНК , и вирусный РНК. Для метилирования РНК различными РНК-метилтрансферазами используются разные каталитические стратегии. Считается, что метилирование РНК существовало до метилирования ДНК в ранних формах жизни, развивающейся на Земле. [12]

N6-метиладенозин (m6A) является наиболее распространенной и широко распространенной модификацией метилирования в молекулах РНК (мРНК), присутствующих у эукариот. 5-метилцитозин (5-mC) также часто встречается в различных молекулах РНК. Последние данные убедительно свидетельствуют о том, что метилирование РНК m6A и 5-mC влияет на регуляцию различных биологических процессов, таких как стабильность РНК и трансляция мРНК [13], и что аномальное метилирование РНК вносит вклад в этиологию заболеваний человека. [14]

Метилирование белков [ править ]

Метилирование белка обычно происходит на аминокислотных остатках аргинина или лизина в последовательности белка. [15] Аргинин может быть метилирован один раз (монометилированный аргинин) или дважды, с использованием обеих метильных групп на одном концевом атоме азота ( асимметричный диметиларгинин ) или одной на обоих атомах азота (симметричный диметиларгинин) протеин- аргининметилтрансферазами (PRMT). Лизин может быть метилирован один, два или три раза лизинметилтрансферазами . Метилирование белков наиболее изучено в гистонах . Перенос метильных групп из S-аденозилметионинав гистоны катализируется ферментами, известными как гистоновые метилтрансферазы . Гистоны, которые метилированы по определенным остаткам, могут действовать эпигенетически, подавляя или активируя экспрессию генов. [16] [17] Метилирование белков - это один из типов посттрансляционной модификации .

Эволюция [ править ]

Метаболизм очень древний и может быть обнаружен у всех организмов на Земле, от бактерий до людей, что указывает на важность метаболизма метила для физиологии. [18] Действительно, фармакологическое подавление глобального метилирования у различных видов, от человека, мышей, рыб, мух, круглых червей, растений, водорослей и цианобактерий, вызывает те же эффекты на их биологические ритмы, демонстрируя сохраняющуюся физиологическую роль метилирования во время эволюции. [19]

По химии [ править ]

Термин метилирование в органической химии относится к процессу алкилирования, используемому для описания доставки группы CH 3 . [20]

Электрофильное метилирование [ править ]

Метилирование обычно проводят с использованием электрофильных источников метила, таких как йодметан , [21] диметилсульфат , [22] [23] диметилкарбонат , [24] или хлорид тетраметиламмония . [25] Менее распространенные, но более мощные (и более опасные) метилирующие реагенты включают метилтрифлат , [26] диазометан , [27] и метилфторсульфонат ( магический метил ). Все эти реагенты реагируют посредством нуклеофильных замещений S N 2 . Например, карбоксилатможет быть метилирован кислородом с образованием метилового эфира ; алкоксид соль RO - может быть аналогичным образом метилированный с получением эфира , Рох 3 ; или енолят кетона можно метилировать на углероде с образованием нового кетона .

Метилирование Парди является специфическим для метилирования при кислороде углеводов с использованием иодметана и оксида серебра . [28]

Метилирование Эшвейлера-Кларка [ править ]

Реакция Эшвейлера – Кларка - метод метилирования аминов . [29] Этот метод позволяет избежать риска кватернизации , которая возникает, когда амины метилируются метилгалогенидами.

Диазометан и триметилсилилдиазометан [ править ]

Диазометан и более безопасный аналог триметилсилилдиазометанметилата карбоновых кислот, фенолов и даже спиртов:

RCO 2 H + tmsCHN 2 + CH 3 OH → RCO 2 CH 3 + CH 3 Otms + N 2

Преимущество метода заключается в том, что побочные продукты легко удаляются из смеси продуктов. [30]

Нуклеофильное метилирование [ править ]

Метилирование иногда включает использование нуклеофильных метильных реагентов. Сильно нуклеофильные метилирующие агенты включают метиллитий (CH 3 Li) [31] или реагенты Гриньяра, такие как бромид метилмагния (CH 3 MgX). [32] Например, CH 3 Li будет добавлять метильные группы к карбонилу ( C = O ) кетонов и альдегидов:

Более мягкие метилирующие агенты включают тетраметилолово , диметилцинк и триметилалюминий . [33]

См. Также [ править ]

Темы биологии [ править ]

  • Бисульфитное секвенирование - биохимический метод, используемый для определения наличия или отсутствия метильных групп в последовательности ДНК.
  • База данных по метилированию ДНК MethDB
  • Микромасштабный термофорез - биофизический метод определения степени метилизации ДНК [34]

Темы по органической химии [ править ]

  • Алкилирование
  • Метокси
  • Метиленирование титана и цинка
  • Реагент петазиса
  • Реагент найстеда
  • Реакция Виттига
  • Реактив Теббе

Ссылки [ править ]

  1. ^ Thauer, RK, "Биохимия Метаногенез: дань Марджори Stephenson", Микробиология, 1998, том 144, стр 2377-2406.
  2. ^ Кларк, Стивен Г. (2018). «Рибосома: горячая точка для идентификации новых типов протеиновых метилтрансфераз» . Журнал биологической химии . 293 (27): 10438–10446. DOI : 10.1074 / jbc.AW118.003235 . PMC  6036201 . PMID  29743234 .
  3. ^ Мэтьюз, RG; Смит, AE; Чжоу, ZS; Таурог, РЭ; Bandarian, V .; Evans, JC; Людвиг, М. (2003). «Кобаламин-зависимые и кобаламин-независимые метиониновые синтазы: есть ли два решения одной и той же химической проблемы?». Helvetica Chimica Acta . 86 (12): 3939–3954. DOI : 10.1002 / hlca.200390329 .
  4. ^ Styblo, M .; Дель Разо, Л. М.; Vega, L .; Germolec, DR; LeCluyse, EL; Гамильтон, Джорджия; Рид, В .; Wang, C .; Каллен, WR; Томас, ди-джей (2000). «Сравнительная токсичность трехвалентных и пятивалентных неорганических и метилированных мышьяков в клетках крысы и человека». Архив токсикологии . 74 (6): 289–299. DOI : 10.1007 / s002040000134 . PMID 11005674 . S2CID 1025140 .  CS1 maint: uses authors parameter (link)
  5. ^ Тост J (2010). «Метилирование ДНК: введение в биологию и связанные с заболеванием изменения многообещающего биомаркера». Mol Biotechnol . 44 (1): 71–81. DOI : 10.1007 / s12033-009-9216-2 . PMID 19842073 . S2CID 20307488 .  
  6. ^ Листера Р, Pelizzola М, Dowen RH, Хокинс РД, Хон G, Тонти-Filippini Дж, Нери JR, Ли L, Е. Z, Нго QM, Эдсолл л, Antosiewicz-Бурже - J, Стюарт R, Ruotti В, Миллар АГ, Томсон Дж. А., Рен Б., Эккер Дж. Р. (ноябрь 2009 г.). «Метиломы ДНК человека при базовом разрешении демонстрируют широко распространенные эпигеномные различия» . Природа . 462 (7271): 315–22. Bibcode : 2009Natur.462..315L . DOI : 10,1038 / природа08514 . PMC 2857523 . PMID 19829295 .  
  7. ↑ Stadler MB, Murr R, Burger L, Ivanek R, Lienert F, Schöler A, van Nimwegen E, Wirbelauer C, Oakeley EJ, Gaidatzis D, Tiwari VK, Schübeler D (декабрь 2011 г.). «ДНК-связывающие факторы формируют метилом мыши в дистальных регуляторных областях» . Природа . 480 (7378): 490–5. DOI : 10.1038 / nature11086 . PMID 22170606 . 
  8. ↑ Rotondo JC, Selvatici R, Di Domenico M, Marci R, Vesce F, Tognon M, Martini F (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования импринтированного гена H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы от бесплодных мужчин» . Эпигенетика . 8 (9): 990–7. DOI : 10.4161 / epi.25798 . PMC 3883776 . PMID 23975186 .  
  9. ^ Rotondo JC, Bosi S, Bazzan E, Di Domenico M, De Mattei M, Selvatici R, Patella A, Marci R, Tognon M, Martini F (декабрь 2012 г.). «Гиперметилирование промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы бесплодных пар коррелирует с рецидивирующим самопроизвольным абортом» . Репродукция человека . 27 (12): 3632–8. DOI : 10.1093 / humrep / des319 . PMID 23010533 . 
  10. ^ Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Magri E, Bianchini E, Montinari E, Corazza M, Virgili A, Tognon M, Martini F (2016). «Инактивация гена IRF6, индуцированная гиперметилированием, как возможное раннее событие в прогрессировании плоскоклеточного рака вульвы, связанного со склеротическим лишаем». JAMA Dermatology . 152 (8): 928–33. DOI : 10,1001 / jamadermatol.2016.1336 . PMID 27223861 . 
  11. ^ Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Mazzoni E, Bononi I, Corazza M, Kussini J, Montinari E, Gafà R, Tognon M, Martini F (2018). "Ассоциация гена рецептора ретиноевой кислоты β с началом и прогрессированием плоскоклеточной карциномы вульвы, связанной со склеротическим лишаем" . JAMA Dermatology . 154 (7): 819–823. DOI : 10,1001 / jamadermatol.2018.1373 . PMC 6128494 . PMID 29898214 .  
  12. ^ Рана, Аджай К .; Анкри, Серж (1 января 2016 г.). «Возрождение мира РНК: взгляд на появление метилтрансфераз РНК» . Фронт Жене . 7 : 99. DOI : 10,3389 / fgene.2016.00099 . PMC 4893491 . PMID 27375676 .  
  13. ^ Чой, Джунхонг; Йонг, Ка-Вен; Демирчи, Хасан; Чен, Джин; Петров Алексей; Прабхакар, Арджун; О'Лири, Шон Э .; Dominissini, Dan; Рехави, Гидеон (февраль 2016 г.). «N6-метиладенозин в мРНК нарушает отбор тРНК и динамику удлинения трансляции» . Структурная и молекулярная биология природы . 23 (2): 110–115. DOI : 10.1038 / nsmb.3148 . ISSN 1545-9993 . PMC 4826618 . PMID 26751643 .   
  14. ↑ Стюарт, Кендал (15 сентября 2017 г.). «Тестирование метилирования (MTHFR) и дефицит фолиевой кислоты» . Архивировано из оригинального 12 октября 2017 года . Проверено 11 октября 2017 года .
  15. ^ Уолш, Кристофер (2006). «Глава 5 - Метилирование белков» (PDF) . Посттрансляционная модификация белков: расширение запасов природы . Робертс и Ко. Издатели. ISBN  978-0-9747077-3-0.[ постоянная мертвая ссылка ]
  16. ^ Grewal, SI; Райс, JC (2004). «Регулирование гетерохроматина с помощью метилирования гистонов и малых РНК» . Текущее мнение в клеточной биологии . 16 (3): 230–238. DOI : 10.1016 / j.ceb.2004.04.002 . PMID 15145346 . 
  17. ^ Накаяма, J. ​​-I .; Райс, JC; Strahl, BD; Allis, CD; Grewal, SI (2001). «Роль метилирования гистона H3 лизина 9 в эпигенетическом контроле сборки гетерохроматина». Наука . 292 (5514): 110–113. Bibcode : 2001Sci ... 292..110N . DOI : 10.1126 / science.1060118 . PMID 11283354 . S2CID 16975534 .  
  18. ^ Kozbial, PZ; Мушегян, АР (2005). «Естественная история S-аденозилметионин-связывающих белков» . BMC Struct Biol . 5 (19): 19. DOI : 10,1186 / 1472-6807-5-19 . PMC 1282579 . PMID 16225687 .  CS1 maint: uses authors parameter (link)
  19. ^ Фастин, JM; Ye, S., Rakers, C .; Канеко, К .; Фукумото, К .; Yamano, M .; Versteven, M .; Grünewald, E .; Каргилл, SJ; Tamai, TK; Xu, Y .; Джаббур, ML; Kojima, R .; Ламберти, ML; Йошиока-Кобаяси, К .; Whitmore, D .; Tammam, S .; Howell, PL; Kageyama, R .; Matsuo, T .; Станевский, Р .; Голомбек Д.А.; Джонсон, Швейцария; Kakeya, H .; van Ooijen, G .; Окамура, Х. (2020). «Дефицит метилирования нарушает биологические ритмы от бактерий к человеку» . Биология коммуникации . 3 (211): 211. DOI : 10.1038 / s42003-020-0942-0 . PMC 7203018 . PMID 32376902 .  CS1 maint: uses authors parameter (link)
  20. ^ Марш, Джерри; Смит, Майкл В. (2001). Продвинутая органическая химия Марша: реакции, механизмы и структура . Нью-Йорк: Вили. ISBN 978-0-471-58589-3.
  21. ^ Вяс, GN; Шах, Н.М. (1951). «Монометиловый эфир кунинацетофенона». Органический синтез . 31 : 90. DOI : 10,15227 / orgsyn.031.0090 .
  22. ^ Hiers, GS (1929). «Анизол». Органический синтез . 9 : 12. DOI : 10,15227 / orgsyn.009.0012 .
  23. ^ Айк, Роланд Н .; Редеманн, Эрнст; Wisegarver, Burnett B .; Аллес, Гордон А. (1949). «м-Метоксибензальдегид». Органический синтез . 29 : 63. DOI : 10,15227 / orgsyn.029.0063 .
  24. ^ Тундо, Пьетро; Сельва, Маурицио; Бомбен, Андреа (1999). «Моно-C-метилатион арилацетонитрилов и метиларилацетатов с помощью диметилкарбоната: общий метод синтеза чистых 2-арилпропионовых кислот. 2-Фенилпропионовая кислота». Органический синтез . 76 : 169. DOI : 10,15227 / orgsyn.076.0169 .
  25. ^ Ненад, Мараш; Поланц, Словенко; Кочевар, Мариян (2008). «Метилирование фенолов с помощью микроволнового излучения хлоридом тетраметиламмония в присутствии K 2 CO 3 или Cs 2 CO 3 ». Тетраэдр . 64 (51): 11618–11624. DOI : 10.1016 / j.tet.2008.10.024 .
  26. ^ Пун, Кевин WC; Альбиниак, Филип А .; Дадли, Грегори Б. (2007). «Защита спиртов с помощью трифторметансульфаноната 2-бензилокси-1-метилпиридиния: метил (R) - (-) - 3-бензилокси-2-метилпропаноат». Органический синтез . 84 : 295. DOI : 10,15227 / orgsyn.084.0295 .
  27. ^ Neeman, M .; Джонсон, Уильям С. (1961). «Холестанилметиловый эфир». Органический синтез . 41 : 9. дои : 10,15227 / orgsyn.041.0009 .
  28. ^ Purdie, T .; Ирвин, Дж. К. (1903). «С.? Алкилирование сахаров» . Журнал Химического общества, Сделки . 83 : 1021–1037. DOI : 10.1039 / CT9038301021 .
  29. ^ Айк, Роланд Н .; Wisegarver, Burnett B .; Аллес, Гордон А. (1945). «β-Фенилэтилдиметиламин». Органический синтез . 25 : 89. DOI : 10,15227 / orgsyn.025.0089 .
  30. ^ Shioiri, Такаюки; Аояма, Тоёхико; Сноуден, Тимоти (2001). «Триметилсилилдиазометан». Энциклопедия реагентов для органического синтеза . Энциклопедия реагентов для органического синтеза e-EROS . DOI : 10.1002 / 047084289X.rt298.pub2 . ISBN 978-0471936237.CS1 maint: uses authors parameter (link)
  31. ^ Липски, Шарон Д .; Холл, Стэн С. (1976). «Ароматические углеводороды из ароматических кетонов и альдегидов: 1,1-дифенилэтан». Органический синтез . 55 : 7. DOI : 10,15227 / orgsyn.055.0007 .
  32. ^ Груммитт, Оливер; Беккер, Эрнест I. (1950). «транс-1-фенил-1,3-бутадиен». Органический синтез . 30 : 75. DOI : 10,15227 / orgsyn.030.0075 .
  33. ^ Негиси, Эй-ичи; Мацусита, Хадзиме (1984). «Катализируемый палладием синтез 1,4-диенов аллилированием алкениалана: α-Фарнезен». Органический синтез . 62 : 31. DOI : 10,15227 / orgsyn.062.0031 .
  34. ^ Wienken CJ, Baaske P, S Duhr, Braun D (2011). «Кривые термофоретического плавления количественно определяют конформацию и стабильность РНК и ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (8): e52. DOI : 10.1093 / NAR / gkr035 . PMC 3082908 . PMID 21297115 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • deltaMasses Обнаружение метилирования после масс-спектрометрии