Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Отрицательный фактор (F-белок) или Nef
2NEF.png
Структура ЯМР белка NEF на основе координат PDB : 2NEF .
Идентификаторы
СимволF-белок
PfamPF00469
ИнтерПроIPR001558
SCOP21avv / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство269
Белок OPM2неф
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Nef (отрицательный регуляторный фактор) представляет собой небольшой миристоилированный белок 27-35 кДа, кодируемый лентивирусами приматов . К ним относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирус иммунодефицита обезьян (SIV). Nef локализуется в основном в цитоплазме, но также частично в плазматической мембране (PM) и является одним из многих белков, экспрессируемых патогенами , известных как факторы вирулентности , которые действуют, чтобы манипулировать клеточными механизмами хозяина и, таким образом, способствовать инфицированию, выживанию или репликации патогена. . [1]Nef означает «отрицательный фактор», и хотя он часто считается незаменимым для репликации ВИЧ-1, у инфицированных хозяев вирусный белок заметно повышает титры вируса. [2]

Функция [ править ]

Экспрессия Nef на ранних этапах жизненного цикла вируса обеспечивает активацию Т-клеток и установление устойчивого состояния инфекции - двух основных атрибутов ВИЧ- инфекции. Вирусная экспрессия Nef вызывает многочисленные изменения внутри инфицированной клетки, включая модуляцию экспрессии белка на поверхности клетки, ремоделирование цитоскелета и передачу сигнала. Поскольку состояние активации инфицированной клетки играет важную роль в успешности инфицирования ВИЧ-1, важно, чтобы покоящиеся Т-клетки были примированы для ответа на стимулы Т-клеточного рецептора (TCR). ВИЧ-1 Nef , понижает порог для активации CD4 + лимфоцитов, но этого недостаточно, чтобы вызвать активацию в отсутствие экзогенных стимулов. [3]

Путем подавления экспрессии CD4 и Lck на клеточной поверхности Nef создает узкую реакцию TCR, которая, вероятно, оптимизирует продукцию вируса ВИЧ-1 и создает восприимчивую популяцию клеток для дальнейшего заражения. Nef перенаправляет киназно-активные Lck от плазматической мембраны к ранним и рециркулирующим эндосомам (RE), а также к сети Trans-Golgi (TGN). Субпопуляции Lck, ассоциированные с RE / TGN, в клетках, экспрессирующих Nef, находятся в каталитически активной конформации и, следовательно, компетентны в передаче сигналов. [4] В то время как передача сигналов TCR происходит на плазматической мембране (ПМ), активация Ras - ГТФпроисходит во внутриклеточных компартментах, включая аппарат Гольджи. Nef-индуцированное обогащение активных Lck в этих компартментах приводит к увеличению локальной активности RAS и усиленной активации киназы Erk и продукции интерлейкина-2 (IL-2). [5] Поскольку известно, что IL-2 активирует рост, пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, чтобы стать эффекторными Т-клетками; это корыстный эффект, который создает новую популяцию клеток, которую ВИЧ-1 может инфицировать. Самоактивация инфицированной клетки IL-2 также стимулирует клетку к превращению в эффекторную клетку и запускает механизм, на который ВИЧ-1 полагается для своей собственной пролиферации.

Чтобы еще больше уклониться от иммунного ответа хозяина, Nef подавляет клеточную поверхность и общую экспрессию отрицательного иммуномодулятора CTLA-4 , нацеливая белок на лизосомную деградацию. В отличие от CD28, который активирует Т-клетки, CTLA-4 по существу является «выключателем», который подавлял бы производство вируса, если бы он был активирован. Лентивирусы, такие как ВИЧ-1, приобрели такие белки, как Nef, которые выполняют широкий спектр функций, включая идентификацию CTLA-4 до того, как он достигнет PM, и пометку его для разложения. [6] Неф также известен тем, что фосфорилирует и инактивирует Bad , проапоптотический членСемейство Bcl-2 защищает инфицированные клетки от апоптоза . [ необходима цитата ]

Считается, что ремоделирование цитоскелета снижает передачу сигналов TCR во время ранней инфекции и также в некоторой степени модулируется Nef. Актина ремоделирования обычно модулируется фактор кофилина актина отрезного. Nef способен связываться с клеточной киназой PAK2, которая фосфорилирует и инактивирует кофилин и препятствует ранней передаче сигналов TCR.

Клиническое значение [ править ]

Когорта Сиднейского банка крови (SBBC) представляла собой группу из восьми пациентов, у которых не было симптомов через много лет после первоначального заражения при переливании крови от инфицированного донора. Более поздние анализы показали, что штамм вируса был вариантом с делецией Nef. [7]

Вакцина [ править ]

А NeF -deleted вакцины против вируса не пытались у человека , хотя он был успешно испытан в макак . [8] [9]

См. Также [ править ]

  • Структура и геном ВИЧ

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Das SR, Jameel S (апрель 2005 г.). «Биология белка Nef ВИЧ» (PDF) . Indian J. Med. Res . 121 (4): 315–32. PMID  15817946 .
  2. ^ Марс Д, Сомпли М, Н Силвы (2007-01-01). «Белок Nef ВИЧ-1» . Экспонаты Интернет-музея макромолекул . Калифорнийский лютеранский университет . Проверено 6 августа 2008 .
  3. ↑ Abraham L, Fackler OT (декабрь 2012 г.). «ВИЧ-1 Nef: многогранный модулятор передачи сигналов Т-клеточного рецептора» . Сотовая связь и сигнализация . 10 (1): 39. DOI : 10,1186 / 1478-811X-10-39 . PMC 3534016 . PMID 23227982 .  
  4. ^ Laguette N, Bregnard C, Benichou S, Basmaciogullari S (июнь 2010). «Белки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1, ВИЧ-2 и вируса иммунодефицита обезьян Nef». Мол. Аспекты Мед . 31 (5): 418–33. DOI : 10.1016 / j.mam.2010.05.003 . PMID 20594957 . 
  5. ^ Гейер M, Fackler OT, Peterlin BM (июль 2001). «Структурно-функциональные отношения в ВИЧ-1 Nef» . EMBO Reports . 2 (7): 580–5. DOI : 10.1093 / embo-reports / kve141 . PMC 1083955 . PMID 11463741 .  
  6. ^ Эль-Дальний М, Изабелль С, Chomont Н, Bourbonnière М, Фонсека S, Ancuta Р, Перец Y, Chouikh Y, Halwani R, Шварц О, Madrenas Дж, Freeman ГДж, Routy ДП, Хаддад Е.К., Sékaly RP (январь 2013 ). «Снижение регуляции CTLA-4 с помощью белка Nef ВИЧ-1» . PLOS ONE . 8 (1): e54295. Bibcode : 2013PLoSO ... 854295E . DOI : 10.1371 / journal.pone.0054295 . PMC 3553160 . PMID 23372701 .  
  7. ^ Learmont JC, Geczy AF, Mills J, Ashton LJ, Raynes-Greenow CH, Garsia RJ, Dyer WB, McIntyre L, Oelrichs RB, Rhodes DI, Deacon NJ, Sullivan JS (июнь 1999). «Иммунологический и вирусологический статус после 14–18 лет инфицирования ослабленным штаммом ВИЧ-1. Отчет Сиднейского банка крови». N. Engl. J. Med . 340 (22): 1715–22. DOI : 10.1056 / NEJM199906033402203 . PMID 10352163 . 
  8. ^ Daniel MD, Кирхгофа F, Czajak SC, Сегал PK, Desrosiers RC (декабрь 1992). «Защитные эффекты живой ослабленной вакцины против SIV с делецией в гене nef». Наука . 258 (5090): 1938–41. Bibcode : 1992Sci ... 258.1938D . DOI : 10.1126 / science.1470917 . PMID 1470917 . 
  9. ^ Muthumani K, Choo А.Ю., Hwang DS, Premkumar A, Dayes NS, Harris C, зеленый DR, Уодсуорт SA, Siekierka JJ, Weiner DB (сентябрь 2005). «Индуцированная Nef ВИЧ-1 индукция FasL и уничтожение стороннего наблюдателя требует активации p38 MAPK» . Кровь . 106 (6): 2059–68. DOI : 10.1182 / кровь-2005-03-0932 . PMC 1895138 . PMID 15928037 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Piguet V, Trono D (1999). «Белок Nef лентивирусов приматов». Rev. Med. Virol . 9 (2): 111–20. DOI : 10.1002 / (SICI) 1099-1654 (199904/06) 9: 2 <111 :: AID-RMV245> 3.0.CO; 2-П . PMID  10386338 .
  • Джанардхан А., Свигут Т., Хилл Б. и др. (Январь 2004 г.). «Nef ВИЧ-1 связывает комплекс DOCK2-ELMO1, чтобы активировать Rac и ингибировать хемотаксис лимфоцитов» . PLOS Biol . 2 (1): e6. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0020006 . PMC  314466 . PMID  14737186 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Майкл Смит. «Белок ВИЧ скрывает инфицированные клетки от иммунной системы» . MedPageToday.com . Проверено 26 сентября 2008 .