Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нейролигн и нейрексин «рукопожатие»
Нейролигин
Neuroligin4.png
Третичная структура нейролигина 4. [1]
Идентификаторы
СимволНейролигин
ИнтерПроIPR000460
Мембранома72
нейролигин 1
Идентификаторы
СимволNLGN1
Ген NCBI22871
HGNC14291
OMIM600568
RefSeqNP_055747
UniProtQ8N2Q7
Прочие данные
LocusChr. 3 кв. 26,31
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
нейролигин 2
Идентификаторы
СимволNLGN2
Ген NCBI57555
HGNC14290
OMIM606479
RefSeqNP_065846
UniProtQ8NFZ4
Прочие данные
LocusChr. 17 п. 13.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
нейролигин 3
Идентификаторы
СимволNLGN3
Ген NCBI54413
HGNC14289
OMIM300336
RefSeqNP_001160132
UniProtQ9NZ94
Прочие данные
LocusChr. X q13.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
нейролигин 4X
Идентификаторы
СимволNLGN4X
Ген NCBI57502
HGNC14287
OMIM300427
RefSeqNP_065793
UniProtQ8N0W4
Прочие данные
LocusChr. Х п22.32-22.31
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Нейролигин ( NLGN ), мембранный белок типа I , представляет собой белок клеточной адгезии на постсинаптической мембране, который опосредует образование и поддержание синапсов между нейронами . Нейролигины действуют как лиганды для β-нейрексинов , которые представляют собой белки клеточной адгезии, расположенные пресинаптически. Нейролигин и β-нейрексин «пожимают друг другу руки», в результате чего возникает связь между двумя нейронами и образование синапса. [2]Нейролигины также влияют на свойства нейронных сетей, определяя синаптические функции, и опосредуют передачу сигналов, рекрутируя и стабилизируя ключевые синаптические компоненты. Нейролигины взаимодействуют с другими постсинаптическими белками, чтобы локализовать рецепторы и каналы нейротрансмиттеров в постсинаптической плотности по мере созревания клетки. [3] Кроме того, нейролигины экспрессируются в периферических тканях человека и, как было обнаружено, играют роль в ангиогенезе . [4] У людей изменения в генах, кодирующих нейролигины, связаны с аутизмом и другими когнитивными расстройствами . [5]

Структура [ править ]

Нейролигины связываются с помощью Са 2+ с доменами LNS α-нейрексина (ламинин, нейрексин и половые гормоны, связывающие глобулин-подобные единицы складчатости) и с доменом LNS β-нейрексина, который затем устанавливает гетерофильный транс-синаптический код распознавания. [6] Наблюдая за кристаллической структурой нейролигина-1, было определено, что нейролигин-1 образует димер белка, когда два мономера нейрексина-1 бета связываются с двумя противоположными поверхностями нейролигина-1. Это образует гетеротетрамер, который содержит интерфейс для связывания Ca 2+ . Взаимодействие нейролигина и нейрексина с образованием гетеротетрамера отслеживается с помощью альтернативно сплайсированных сайтов, расположенных рядом с интерфейсом связывания для Ca 2+.как в нейролигине-1, так и в нейрексине-1 бета. [7] Впоследствии присутствие нативных димеров нейролигина было подтверждено в нейронах посредством биохимического обнаружения, которое включало гетеродимеры, состоящие из разных видов нейролигинов, [8] увеличивая потенциальную гетерогенность эндогенных димерных комплексов ядра нейролигина.

Внеклеточный домен из NLGN состоит в основном из области , которая является гомологичной к ацетилхолинэстеразы , но аминокислоты , важные для катализа в АХЭ не сохраняются в NLGN, которые лишены эстеразы деятельности. Кроме того, этот гомологичный AChE регион является критическим для правильного функционирования NLGN. [2]

Генетика [ править ]

Нейролигины были идентифицированы как у позвоночных, так и у беспозвоночных, включая людей, грызунов, кур, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , медоносных пчел и аплизий . Три гена экспрессии нейролигина были обнаружены у мышей и крыс, тогда как у людей экспрессируется пять генов. [9] Drosophila экспрессируют четыре гена, пчелы экспрессируют пять генов, а C. elegans и Aplysia экспрессируют один ген нейролигина. [10]

Известные гены нейролигинов у Homo sapiens включают NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X и NLGN5 (также известные как NLGN4Y). Было обнаружено, что каждый ген оказывает уникальное влияние на синаптическую передачу.

Выражение [ править ]

Экспрессия нейролигинов может различаться у разных видов. Нейролигин 1 специфически экспрессируется в ЦНС.при возбуждающих синапсах. У людей экспрессия нейролигина 1 низкая до рождения и увеличивается между 1-8 днями послеродового периода и остается высокой в ​​течение взрослого возраста. Это постнатальное увеличение во время активного синаптогенеза соответствует повышенной экспрессии белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95). Нейролигин 2 в основном концентрируется в тормозных синапсах ЦНС, но у мышей и людей он также может экспрессироваться в таких тканях, как поджелудочная железа, легкие, эндотелии, матка и толстая кишка. Нейролигин 3 экспрессируется в нейронах ЦНС, а также в различных глиальных клетках мышей и крыс, а также в головном мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте и поджелудочной железе у людей. Нейролигин 4X, обнаруженный только у людей, экспрессируется в сердце, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и в низких концентрациях в головном мозге. Нейролигин 5 (или 4Y), расположенный на Y-хромосоме,всего 19 аминокислот отличается от нейролигина 4Х.[9] мРНК нейролигина присутствует в эндотелиальных клетках человека из крупных кровеносных сосудов [11] и в ганглиях дорсального корня . [12]

Альтернативное сращивание [ править ]

Альтернативный сплайсинг , модификация, которая происходит после транскрипции мРНК, регулирует селективность связывания нейролигинов с α- или β-нейрексинами, а также функцию синапсов. Альтернативный сплайсинг в нейролигинах происходит в основном функциональном домене, области, гомологичной ацетилхолинэстеразе. [13] Поскольку нейролигин имеет два консервативных сайта сплайсинга в этой области, сайтах A и B, для каждого гена нейролигина возможно до четырех различных изоформ . [9]Нейрексины также подвергаются альтернативному сплайсингу, и некоторые варианты сплайсинга нейролигинов и нейрексинов более избирательны друг к другу. Специфическое спаривание вариантов сплайсинга также влияет на синаптическую функцию. Например, нейролигины без вставки B-сплайсинга и β-нейрексины со вставкой S4 способствуют дифференцировке ингибирующих ГАМКергических синапсов. С другой стороны, нейролигины со вставкой B и β-нейрексины без вставки S4 способствуют дифференцировке возбуждающих глутаматергических синапсов. Вставка A может способствовать локализации нейролигина и его функции в тормозных синапсах, но механизмы неизвестны. [13]

Активность с нейрексином [ править ]

Нейрексин и нейролигин работают вместе, чтобы собирать и поддерживать компоненты цитоскелета, необходимые для локализации синаптических пузырьков. Нейрексин необходим для сдерживания потенциал-управляемых каналов Ca 2+ , которые необходимы для высвобождения везикул, в то время как нейролигин связывает нейрексин, чтобы локализовать необходимые рецепторы нейротрансмиттеров и белки для постсинаптической специализации. В постсинаптическом участке нейролигины связаны со специализированными белками, которые стимулируют специфические рецепторы нейротрансмиттеров и каналы, чтобы плотно занимать специализированные области постсинаптического терминала во время созревания синапса. Поскольку все развивающиеся синапсы содержат нейрексины и нейролигины, развивающиеся клетки могут устанавливать множество различных соединений с другими клетками. [3]

Формирование синапсов [ править ]

Нейролигина достаточно для формирования новых функциональных пресинаптических окончаний in vitro. [9] Однако данные свидетельствуют о том, что дополнительные молекулы адгезии, такие как иммуноглобулин-домен и белки семейства кадгеринов, опосредуют начальный контакт между аксонами и дендритами для синапса. Тогда нейрексины и нейролигины усиливают контакт. [13]

Помимо селективности вариантов сплайсинга, уровни нейролигинов, нейрексинов и других взаимодействующих белков, присутствующих на пре- и постсинаптических мембранах, влияют на дифференцировку и баланс синапсов. Поскольку синапсы образуются во время синаптогенеза , они подразделяются на две категории: возбуждающие и тормозящие. Возбуждающие синапсы увеличивают вероятность запуска потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются глутаматергическими или синапсами, в которых высвобождается глутамат нейромедиатора. Тормозящие синапсы уменьшают вероятность активации потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются ГАМКергическими., в котором высвобождается нейромедиатор ГАМК. Особенно на раннем этапе развития нейроны должны получать соответствующий баланс возбуждающего и тормозящего синаптических входов, называемый отношением E / I. Фактически считается, что дисбаланс в соотношении E / I связан с расстройствами аутистического спектра. [14]

Нейролигин 1 локализуется в возбуждающих синапсах, невролигин 2 - в тормозных синапсах, а невролигин 3 - в обоих. Снижение уровней нейролигинов 1, 2 и 3 приводит к сильному снижению тормозного входа, но небольшому снижению возбуждающего входа. [13] Кроме того, нейролигины взаимодействуют с PSD-95 , внутриклеточным белком, который закрепляет синаптические белки в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов, и гефирином , соответствующим каркасным белком тормозных постсинапсов . [15] Кроме того, нейролигин 2 и 4 специфически взаимодействуют с коллибистином.белок, регулирующий локализацию гефирина. Уровень PSD-95, по-видимому, влияет на баланс возбуждающих и тормозных входов. Увеличение отношения PSD-95 к нейролигину привело к увеличению отношения E / I, а уменьшение отношения PSD-95 / нейролигин имело противоположный эффект. [14] Кроме того, сверхэкспрессия PSD-95 перенаправляет нейролигин-2 из возбуждающих синапсов в тормозные, усиливая возбуждающий вход и снижая тормозящий вход. [13] Эти взаимодействия нейролигина, нейрексина и взаимодействующих белков, таких как PSD-95, указывают на потенциальный регуляторный механизм, который контролирует развитие и баланс возбуждающих и тормозных синапсов, регулируемый механизмами гомеостатической обратной связи. [14]

Клиническое значение [ править ]

Дисфункция нейролигина связана с расстройствами аутистического спектра . В генах нейролигинов у пациентов с РАС были обнаружены различные генетические изменения, включая точечные мутации , миссенс-мутации и внутренние делеции . [11] В исследованиях, проведенных на членах семьи с Х-сцепленным аутизмом, были идентифицированы специфические мутации NLGN3 и NLGN4. Было показано, что эти мутации влияют на функционирование нейролигинов и влияют на синаптическую передачу. 19 из 69 известных белков, мутировавших при Х-сцепленном аутизме, кодируют постсинаптические белки, включая нейролигины.

Кроме того, материнские антитела против нейролигина Y-хромосомы NLGN4Y участвуют в развитии мужского гомосексуализма у плода. [16]

Мутации NLGN3 [ править ]

Клонирован мутированный ген NLGN3, R451C. Было показано, что мутант вызывает дефектный перенос нейролигина и удержание мутантного белка в эндоплазматическом ретикулуме. [17] Небольшое количество мутантного белка, достигшего клеточной мембраны, продемонстрировало снижение связывающей активности нейрексина-1, что соответствует потере функции. [18] Мутантный ген был клонирован и введен мышам, что привело к нарушению социальных взаимодействий, улучшенным способностям к пространственному обучению и усилению тормозящей синаптической передачи. Удаление NLGN3 не привело к этим эффектам, что указывает на то, что R451C является мутацией с усилением функции. Это подтверждает утверждение о том, что усиление тормозящей синаптической передачи может способствовать расстройствам аутистического спектра у человека. [19]

Мутации NLGN4 [ править ]

Мутации в NLGN4 также были обнаружены у людей с Х-сцепленным аутизмом. Было обнаружено, что мутация сдвига рамки считывания 1186T вызывает ранний стоп-кодон и преждевременное усечение белка. Эта мутация приводит к внутриклеточному удержанию мутантных белков, что, возможно, вызывает нарушение функции молекулы адгезии синаптических клеток [17] и модифицирует связывание белка нейролигина с его пресинаптическими партнерами, нейрексинами, тем самым прерывая важную синаптическую функцию. [20] Другие мутации NLGN4, обнаруженные в связи с расстройствами аутистического спектра, включают делецию 2 п.н., 1253delAG, в гене NLGN4, которая вызывает сдвиг рамки считывания и преждевременный стоп-кодон. [21]Другая мутация представляет собой гемизиготную делецию в гене NLGN4, охватывающем экзоны 4, 5 и 6. Было предсказано, что делеция в 757 т.п.н. приведет к значительно усеченному белку. [22]

См. Также [ править ]

  • Нейрексин
  • Синаптогенез
  • Постсинаптическая плотность

Ссылки [ править ]

  1. ^ Фабричный IP, Leone P, Sulzenbacher G, Comoletti D, Миллер MT, Тейлор P, Bourne Y, Marchot P (декабрь 2007). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его бета-нейрексинового комплекса: детерминанты фолдинга и клеточной адгезии» . Нейрон . 56 (6): 979–91. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.11.013 . PMC  2703725 . PMID  18093521 .
  2. ^ a b Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (июнь 2000 г.). «Нейролигин, экспрессируемый в ненейрональных клетках, запускает пресинаптическое развитие в контактирующих аксонах» . Cell . 101 (6): 657–69. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80877-6 . PMID 10892652 . 
  3. ^ a b Purves, Дейл; Августин, Джордж; Фитцпатрик, Дэвид; Холл, Уильям С .; Ламантия, Энтони-Самуал; Уайт, Леонард Э. (2012). Пятое издание неврологии . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates . С. 521–522. ISBN 978-0-87893-695-3.
  4. ^ Bottos A, Destro E, Rissone A, Graziano S, Cordara G, Assenzio B, Cera MR, Mascia L, Bussolino F, Arese M (декабрь 2009 г.). «Синаптические белки нейрексины и нейролигины широко экспрессируются в сосудистой системе и вносят свой вклад в ее функции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (49): 20782–7. Bibcode : 2009PNAS..10620782B . DOI : 10.1073 / pnas.0809510106 . PMC 2791601 . PMID 19926856 .  
  5. ^ Südhof TC (октябрь 2008). «Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивными заболеваниями» . Природа . 455 (7215): 903–11. Bibcode : 2008Natur.455..903S . DOI : 10,1038 / природа07456 . PMC 2673233 . PMID 18923512 .  
  6. ^ Фабричный IP, Leone P, Sulzenbacher G, Comoletti D, Миллер MT, Тейлор P, Bourne Y, Marchot P (декабрь 2007). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его бета-нейрексинового комплекса: детерминанты фолдинга и клеточной адгезии» . Нейрон . 56 (6): 979–91. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.11.013 . PMC 2703725 . PMID 18093521 .  
  7. ^ ARAC D, Boucard А.А., Озкан E, Strop P, E Newell, Südhof TC, Brunger AT (декабрь 2007). «Структуры нейролигина-1 и комплекса нейролигин-1 / нейрексин-1 бета обнаруживают специфические взаимодействия белок-белок и белок-Са2 +» . Нейрон . 56 (6): 992–1003. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.12.002 . PMID 18093522 . 
  8. ^ ПУЛОПУЛОС А, Т Soykan, Таффи Л.П., Молот М, Varoqueaux Ж, Броз Н (сентябрь 2012). «Гомодимеризация и изоформ-специфическая гетеродимеризация нейролигинов» . Биохимический журнал . 446 (2): 321–30. DOI : 10.1042 / BJ20120808 . PMID 22671294 . 
  9. ^ a b c d Лизе М.Ф., Эль-Хусейни А. (август 2006 г.). «Семейства нейролигинов и нейрексинов: от структуры к функции синапса». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (16): 1833–49. DOI : 10.1007 / s00018-006-6061-3 . PMID 16794786 . S2CID 1720692 .  
  10. ^ Knight D, Се W, Boulianne GL (декабрь 2011). «Нейрексины и нейролигины: последние открытия от беспозвоночных» . Молекулярная нейробиология . 44 (3): 426–40. DOI : 10.1007 / s12035-011-8213-1 . PMC 3229692 . PMID 22037798 .  
  11. ^ a b Bottos A, Rissone A, Bussolino F, Arese M (август 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: синапсы выходят из нервной системы». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (16): 2655–66. DOI : 10.1007 / s00018-011-0664-z . PMID 21394644 . S2CID 78835 .  
  12. ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ж, Санкт-Луи М, Carbonetto S, Wiseman PW, Рибейро-да-Сильва А, Де Конинк Y (июнь 2014). «Кластеры гефирина отсутствуют на первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на присутствие рецепторов ГАМК (А)» . Журнал неврологии . 34 (24): 8300–17. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0159-14.2014 . PMC 6608243 . PMID 24920633 .  
  13. ^ а б в г д Крейг AM, Кан Y (февраль 2007 г.). «Передача сигналов нейрексин-нейролигин в развитии синапсов» . Текущее мнение в нейробиологии . 17 (1): 43–52. DOI : 10.1016 / j.conb.2007.01.011 . PMC 2820508 . PMID 17275284 .  
  14. ^ a b c Левинсон Дж. Н., Эль-Хусейни А. (октябрь 2005 г.). «Построение возбуждающих и тормозных синапсов: уравновешивание нейролигиновых партнерств» . Нейрон . 48 (2): 171–4. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.09.017 . PMID 16242398 . 
  15. ^ ПУЛОПУЛОС А, Aramuni О, Майер О, Soykan Т, Hoon М, Пападопулос Т, Чжан М, Paarmann я, Fuchs С, Харви К, Йедличка Р, Schwarzacher СВ, Бец Н, Харви RJ, Броз N, Чжан Вт, Varoqueaux F (сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в ​​перисоматических тормозных синапсах посредством гефирина и коллибистина» . Нейрон . 63 (5): 628–42. DOI : 10.1016 / j.neuron.2009.08.023 . PMID 19755106 . 
  16. ^ Bogaert А.Ф., Skorska М.Н., Ван С, Gabrie Дж, Макнеил AJ, Hoffarth МР, VanderLaan ДП, Закер КДж, Blanchard R (январь 2018). «Мужской гомосексуализм и материнский иммунный ответ на Y-связанный белок NLGN4Y» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (2): 302–306. DOI : 10.1073 / pnas.1705895114 . PMC 5777026 . PMID 29229842 .  
  17. ^ а б Чи Б., Африди С.К., Кларк Л., Шайффеле П. (июль 2004 г.). «Мутации, связанные с заболеванием, приводят к функциональной инактивации нейролигинов» . Молекулярная генетика человека . 13 (14): 1471–7. DOI : 10,1093 / HMG / ddh158 . PMID 15150161 . 
  18. ^ Comoletti D, De Жако A, Дженнингс LL, Флинн RE, Gaietta G, Tsigelny I, Ellisman MH, Taylor P (май 2004). «Мутация Arg451Cys-нейролигина-3, связанная с аутизмом, выявляет дефект в процессинге белка» . Журнал неврологии . 24 (20): 4889–93. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0468-04.2004 . PMC 6729460 . PMID 15152050 .  
  19. ^ Tabuchi К, Бландел Дж, Etherton МР, Молоток RE, Лю Х, Пауэлл СМ, Südhof ТК (октябрь 2007 г.). «Мутация нейролигина-3, связанная с аутизмом, увеличивает ингибирующую синаптическую передачу у мышей» . Наука . 318 (5847): 71–6. Bibcode : 2007Sci ... 318 ... 71T . DOI : 10.1126 / science.1146221 . PMC 3235367 . PMID 17823315 .  
  20. ^ Jamain S, Quach H, Betancur C, Råstam M, Colineaux C, Gillberg IC, Soderstrom H, Giros B, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T (май 2003 г.). «Мутации X-сцепленных генов, кодирующих нейролигины NLGN3 и NLGN4, связаны с аутизмом» . Генетика природы . 34 (1): 27–9. DOI : 10.1038 / ng1136 . PMC 1925054 . PMID 12669065 .  
  21. ^ Laumonnier F, Катберт PC, Грант SG (февраль 2007). «Роль нейронных комплексов в Х-сцепленных заболеваниях головного мозга человека» . Американский журнал генетики человека . 80 (2): 205–20. DOI : 10.1086 / 511441 . PMC 1785339 . PMID 17236127 .  
  22. Перейти ↑ Lawson-Yuen A, Saldivar JS, Sommer S, Picker J (май 2008 г.). «Семейная делеция в NLGN4, связанная с аутизмом и синдромом Туретта» . Европейский журнал генетики человека . 16 (5): 614–8. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5202006 . PMID 18231125 .