Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Клетка-предшественник поджелудочной железы
Островок поджелудочной железы мыши.jpg
Островки поджелудочной железы мыши - потенциальная область, где проживают предшественники поджелудочной железы
Подробности
Предшественник Энтодерма передней кишки
Идентификаторы
латинскийCellula pancreaticum praecursoria
THH2.00.01.0.00005
Анатомические термины микроанатомии

Клетки-предшественники поджелудочной железы представляют собой мультипотентные стволовые клетки, происходящие из развивающейся энтодермы передней кишки, которые обладают способностью дифференцироваться в предшественников, специфичных для клонов, ответственных за развивающуюся поджелудочную железу . [1] [2]

Они дают начало эндокринным и экзокринным клеткам. Экзокринные клетки составляют ацинарные клетки и протоковые клетки . Эндокринные клетки составляют бета-клетки, которые производят инсулин , альфа-клетки, которые секретируют глюкагон , дельта-клетки, которые секретируют соматостатин, и PP-клетки, которые секретируют полипептид поджелудочной железы . [ необходима цитата ]

Было показано, что клетки-предшественники поджелудочной железы возникают из клеток, происходящих из развивающейся передней кишки во время развития млекопитающих. [3] [4] Было замечено, что у развивающегося эмбриона на стадиях E9.0 - E9.5 имеется кластер клеток, из которых формируется поджелудочная железа. Эти кластеры были охарактеризованы, чтобы показать мультипотентные свойства. [5]

Развитие и дифференцировка клеток-предшественников поджелудочной железы. Обратите внимание на изменяющийся образец выражения маркеров.

Развитие [ править ]

Поджелудочная железа является органом энтодермального происхождения. Эндодермы является одним из трех зародышевых листков , которые составляют развивающийся эмбрион . Ткань поджелудочной железы берет начало в дорсальной и вентральной частях задней части передней кишки. Их можно наблюдать на ст. E9.0 - E9.5 во время эмбрионального развития . Слияние этих почек происходит во время вращения развивающейся кишки. Слитная и развитая поджелудочная железа состоит из клеток, секретирующих ферменты поджелудочной железы ( экзокринные клетки), клеток, транспортирующих пищеварительные ферменты (протоковые клетки), и клеток, продуцирующих гормоны ( эндокринные клетки). Эти эндокринные клетки развиваются в отдельных участках поджелудочной железы, известных как островки.

Схема, иллюстрирующая развитие поджелудочной железы от дорсальной и брюшной зачатков. Во время созревания вентральный зачаток переворачивается на другую сторону кишечной трубки (стрелка), где обычно сливается с дорсальной долей. Дополнительная вентральная доля, которая обычно регрессирует в процессе развития, опускается.

У человека спинную почку можно наблюдать через 26 дней после оплодотворения. Однако островковые клетки можно наблюдать только через 52 дня после оплодотворения. Развитие бета-клеток предшествует развитию других эндокринных клеток островков. Все островковые клетки можно наблюдать в первом триместре у человека. Такое изменение в развитии подтипов островковых клеток происходит из-за дифференциальной экспрессии генов и путей индукции клеток-предшественников. [6]

Местоположение [ править ]

Эксперименты по отслеживанию генетического происхождения были выполнены различными исследовательскими группами, чтобы показать, что кластеры клеток, происходящие из развивающейся передней кишки, экспрессируют фактор транскрипции, называемый PDX1 (гомеобокс 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки). Было показано, что этот фактор транскрипции дает начало клонам мультипотентных стволовых клеток, вносящих вклад в эндокринные, экзокринные и протоковые клетки поджелудочной железы. Было показано, что эти клетки пространственно расположены на вершине ветвящегося панкреатического дерева. Позже было показано, что эти клетки происходят из дорсального зачатка развивающейся поджелудочной железы. [ необходима цитата ]

Pdx1 считается самым ранним маркером дифференцировки поджелудочной железы. Было показано, что Pdx1 является маркером всех клеток-предшественников поджелудочной железы и среднего кишечника. Экспрессия Pdx1 является эмпирической для управления развивающейся поджелудочной железой после стадии зачатка, на которой развиваются два зачатка (дорсальный и латеральный) незрелой поджелудочной железы. Передача сигналов Notch, как было установлено, регулирует количество экзокринных и эндокринных клеток в поджелудочной железе, но не без присутствия Pdx1. [7] [8] Передача сигналов Notch делает возможной экспансию предшественников поджелудочной железы в процессе латерального ингибирования . [9]

Было показано, что эти клетки содержат 28 генов, регулирующих клеточный цикл, которые должны быть активированы, что показывает, что они являются пролиферативными клетками, способными заменять и давать начало множественным популяциям клеток в поджелудочной железе. [10] [11]

Воспроизвести медиа
Промежуточное видео, показывающее роль зависимой от клеточного цикла динамики в балансировании эндокринной дифференцировки
Клоны поджелудочной железы у мышей. Исследования, проведенные на мышах, помогли отследить происхождение предков.

Регламент спецификации [ править ]

Было показано, что предшественники поджелудочной железы возникают в результате ранней экспрессии гена Mnx1 / Hlxb1 (моторный нейрон и гомобокс 1 поджелудочной железы). Экспрессия Mnx1, как было показано, важна для развития дорсального Pdx1, следовательно, действует как необходимый фактор транскрипции для спецификации энтодермы передней кишки в Pdx1, экспрессирующие предшественники поджелудочной железы. Сходным образом другой набор генов Gata4 (GATA-связывающий белок 4) и Hnf1b / Tcf2 (ген гомобокса B HNF) необходим для развития вентрального зачатка развивающейся поджелудочной железы. Эти гены регулируют экспрессию Mnx1 в вентральной почке, что приводит к спецификации онтогенетических клеток-предшественников поджелудочной железы, экспрессирующих Pdx1. Один ген Onecut1/ Hnf6 (фактор транскрипции члена 1 семейства onecut domain) также отвечает за своевременную экспрессию Pdx1 как в вентральных, так и в дорсальных зачатках. Следовательно, экспрессия этого белка также способствует образованию этих панкреатических предшественников, экспрессирующих Pdx1. Здесь важно отметить, что развивающиеся дорсальные и вентральные зачатки характеризуются как энтодерма, и только после экспрессии Pdx1 (спецификация энтодермы в мультипотентном состоянии стволовых клеток) происходит переход энтодермы в панкреатический предшественник.

Переменное количество генов показывает множественные пути индукции развивающейся энтодермы , внутренне внутри энтодермы (например, передача сигналов notch) или из соседней сердечной мезодермы ( ингибирование белка Sonic hedgehog фактором роста фибробластов ). [12] [13]

Отличие предшественников поджелудочной железы от предшественников печени также примечательно, так как Hhex1 (гематопоэтический ген гомеобокса) отвечает за возникновение клеток предшественников поджелудочной железы. В отсутствие Hhex (у Hhex дважды отрицательных мышей) развивается печень, но не поджелудочная железа, показывая, что Hhex допускает дивергентную спецификацию предшественника поджелудочной железы, а не допускает образование предшественника в печени. [14] [15]

Развитие линий [ править ]

Клетки-предшественники поджелудочной железы обладают способностью дифференцироваться как на эндокринные, так и на экзокринные предшественники. [16]

Эндокринная линия [ править ]

Эндокринные предшественники - это преданная группа предшественников, которые развиваются во все эндокринные клетки поджелудочной железы. Эндокринные клоны развиваются в дельта-клетки , PP-клетки, клетки Epsilon, бета-клетки и альфа-клетки . Альфа-клетки производят глюкагон, а бета-клетки производят инсулин . Инсулин и глюкагон антагонистически регулируют гомеостаз глюкозы в организме млекопитающих. PP-клетки продуцируют полипептид поджелудочной железы, который является регулятором эндокринной и экзокринной секреции в поджелудочной железе и кишечнике. Дельта-клетки, вырабатывающие соматостатин, гормон, ингибирующий гормон роста, который выполняет важную функцию в регуляции выработки гормонов передней долей гипофиза.железа. Клетки эпсилона вырабатывают грелин (гормон голода), который представляет собой нейропептид, который действует на гипоталамический центр мозга, где он соединяется с GHSR (рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста) и опосредует голод. [17]

Экзокринное происхождение [ править ]

Экзокринные клетки-предшественники развиваются в клетки-предшественники, экспрессирующие амилазу. Эти клетки затем могут быть идентифицированы в ткани как секреторные по природе и способствующие выработке ферментов поджелудочной железы. [18]

Дуктальная линия [ править ]

Протоковые предшественники - это группа предшественников, которые развиваются в протоковые клетки поджелудочной железы. Эти клетки выстилают протоки, а также происходят от предшественников поджелудочной железы. [19] [20]

Маркеры [ править ]

Показано, что энтодермальные предшественники экспрессируют Hnf6 и Hnf1b, следовательно, являются клетками Hnf6 + / Hnf1b +. Из-за подавления передачи сигналов Sonic hedgehog клетки-предшественники поджелудочной железы развиваются и дают начало множественным клеточным линиям. Клетками-предшественниками поджелудочной железы являются клетки Nkx2.2 + / Nkx6.1 + / P48 +. [21]

Эндокринные клетки [ править ]

Эндокринные клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы под влиянием Ngn3 (нейрогенин 3). Это обязательство клеточной судьбы обусловлено экспрессией Sox9 (Sry-related HMB box транскрипционный фактор 9) и подавлением передачи сигналов Notch. Клетки-предшественники поджелудочной железы, следовательно, представляют собой клетки Ngn3 + / NeuroD + / IA1 + / Isl1 + / Pax6 +. Затем эти клетки развиваются в про-предшественников бета-клеток под влиянием Pax4. Предшественниками бета-клеток являются клетки MafB + / Pdx1 + / Nkx2.2 +. Эти про-предшественники бета-клеток, как установлено, образуют предшественников бета-клеток, экспрессирующих Pax1. [22] Наконец, предшественники бета-клеток созревают в зрелые бета-клетки взрослых, которые представляют собой Pdx1 + / Nkx2.2 + / Nkx6.1 + / Pax6 + / NeuroD + / MafA +. [23]

Эндокринные клетки-предшественники также развиваются в про-предшественников дельта-клеток, экспрессирующих Pax4 и Pax6. Затем они образуют клетки-предшественники Som + дельта-клеток. Эти предшественники дельта-клеток созревают в дельта-клетки, которые являются Brn + / Pax6 +. [24]

Кроме того, эндокринные клетки-предшественники также образуют про-предшественники клеток Nkx2.2 + PP, которые затем определяются с образованием клеток-предшественников PP + (полипептид поджелудочной железы), а затем и PP-клеток. Эндокринные предшественники также ответственны за формирование эпсилон-клеток. [25]

Экзокринные клетки [ править ]

Эти клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы и являются клетками P48 +. Эти клетки развиваются в зрелые экзокринные клетки амилазы + / P48 +. [26]

Ductal Cell [ править ]

Эти клетки экспрессируют Hnf6 и происходят из клеток-предшественников поджелудочной железы. Они своеобразны, поскольку их морфология и характеристики сходны с таковыми у клеток-предшественников поджелудочной железы. Предшественники протоковых клеток экспрессируют Hnf6 перед тем, как развиться в зрелые протоковые клетки поджелудочной железы. [27]

Регенерация поджелудочной железы [ править ]

Регенеративный потенциал поджелудочной железы взрослого человека стал предметом обсуждения. Многие исследовательские группы, в том числе видные ученые в этой области, не смогли определить истинное присутствие или отсутствие этих клеток и их функцию в регенерации поджелудочной железы, как следует из их названия. Это связано с тем, что их регенеративный потенциал в экспериментальных условиях теряется. Однако новые исследования показывают, что факторы роста суперсемейства TGF-бета могут участвовать в регенерации клеток поджелудочной железы. Также было показано, что мезенхимальные стволовые клетки поджелудочной железы, выделенные из переваренных протоков, обладают регенеративным потенциалом под действием определенных факторов роста. [28] [29]Также было показано, что они дают начало клеткам по крайней мере двух разных зародышевых листков. Однако это может быть неверно интерпретировано как эндокринный предшественник, а не как предшественник поджелудочной железы. Это связано с исследованием, проведенным Зульвески и его коллегами, которые показали наличие специфических маркеров нервных стволовых клеток в протоке поджелудочной железы крыс. Однако эти клетки не показали окрашивания на CK19 (цитокератин 19), маркер протоковых клеток. [ необходима цитата ]

Исследование [ править ]

Программирование клеток-предшественников [ править ]

Разработка протокола, включающего направленную генерацию предшественников поджелудочной железы, была выполнена на чЭСК ( эмбриональные стволовые клетки человека ). Эти клетки, демонстрирующие огромный потенциал в терапии метаболических заболеваний поджелудочной железы, таких как диабет, были запрограммированы на предшественников поджелудочной железы с использованием факторов, имитирующих сигналы развития, которые потребуются развивающейся энтодерме для формирования функциональной ткани поджелудочной железы. [30] hESC выращивают на матригеле, а затем дают возможность дифференцироваться в энтодерму и позже определенные клетки под влиянием bFGF , EGF , BMP4 . [31]

См. Также [ править ]

  • Поджелудочная железа
  • Клетки-предшественники
  • Сахарный диабет
  • Терапия стволовыми клетками
  • Список типов клеток человека, полученных из зародышевых листков

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Ku, HT (2008). «Клетки-предшественники поджелудочной железы - недавние исследования» . Эндокринология . 149 (9): 4312–4316. DOI : 10.1210 / en.2008-0546 . PMC  2553367 . PMID  18535096 .
  2. Перейти ↑ Noguchi, H (2010). «Стволовые клетки / клетки-предшественники поджелудочной железы для лечения диабета» . Rev Diabet Stud . 7 (2): 105–111. DOI : 10,1900 / RDS.2010.7.105 . PMC 2989783 . PMID 21060969 .  
  3. ^ Bhushan, A .; Itoh, N .; Kato, S .; Thiery, JP; Czernichow, P .; Bellusci, S .; Шарфманн, Р. (2001). «Fgf10 необходим для поддержания пролиферативной способности эпителиальных клеток-предшественников во время раннего органогенеза поджелудочной железы» . Развитие . 128 (24): 5109–5117. PMID 11748146 . 
  4. ^ Уэллс, JM; Мелтон, Д.А. (1999). «Развитие эндодермы позвоночных». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 15 (1): 393–410. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.15.1.393 . PMID 10611967 . 
  5. Перейти ↑ Ku, HT (2008). «Клетки-предшественники поджелудочной железы - недавние исследования» . Эндокринология . 149 (9): 4312–4316. DOI : 10.1210 / en.2008-0546 . PMC 2553367 . PMID 18535096 .  
  6. ^ Как А.А., & Орси, Л. (1972). Эмбриогенез островков поджелудочной железы человека: световое и электронно-микроскопическое исследование. Диабет, 21 (Приложение 2), 511-534. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/21/Supplement_2/511.abstract
  7. ^ Apelqvist, Å .; Li, H .; Sommer, L .; Beatus, P .; Андерсон, диджей; Honjo, T .; Эдлунд, Х. (1999). «Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Природа . 400 (6747): 877–881. Bibcode : 1999Natur.400..877A . DOI : 10.1038 / 23716 . PMID 10476967 . S2CID 4338027 .  
  8. ^ Ким, W .; Шин, Ю.К .; Ким, Би Джей; Иган, Дж. М. (2010). «Передача сигналов Notch в эндокринных клетках поджелудочной железы и диабет» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 392 (3): 247–251. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2009.12.115 . PMC 4152840 . PMID 20035712 .  
  9. ^ Зарет, KS (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток». Природа Обзоры Генетики . 9 (5): 329–340. DOI : 10.1038 / nrg2318 . PMID 18398419 . S2CID 8372885 .  
  10. ^ Цзян, FX; Mehta, M .; Морахан, Г. (2010). «Количественная оценка экспрессии гена инсулина во время развития островковых клеток поджелудочной железы» . Поджелудочная железа . 39 (2): 201–208. DOI : 10,1097 / mpa.0b013e3181bab68f . PMID 19812524 . S2CID 12017924 .  
  11. ^ Jørgensen, MC; Ahnfelt-Rønne, J .; Hald, J .; Madsen, OD; Serup, P .; Хекшер-Соренсен, Дж. (2007). «Иллюстрированный обзор раннего развития поджелудочной железы у мышей» . Эндокринные обзоры . 28 (6): 685–705. DOI : 10.1210 / er.2007-0016 . PMID 17881611 . 
  12. ^ Ноден, DM; Трейнор, Пенсильвания (2005). «Отношения и взаимодействия между черепной мезодермой и популяциями нервного гребня» . Журнал анатомии . 207 (5): 575–601. DOI : 10.1111 / j.1469-7580.2005.00473.x . PMC 1571569 . PMID 16313393 .  
  13. Перейти ↑ Jensen, J (2004). «Генные регуляторные факторы развития поджелудочной железы» . Динамика развития . 229 (1): 176–200. DOI : 10.1002 / dvdy.10460 . PMID 14699589 . S2CID 13470168 .  
  14. ^ Зарет, KS (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток». Природа Обзоры Генетики . 9 (5): 329–340. DOI : 10.1038 / nrg2318 . PMID 18398419 . S2CID 8372885 .  
  15. ^ Hhex, GeneID: 15242, Mus musculus http://refgene.com/gene/15242
  16. ^ Кахан, BW; Якобсон, Л. М.; Hullett, DA; Очоада, JM; Оберли, ТД; Ланг, км; Odorico, JS (2003). «Предшественники поджелудочной железы и дифференцированные типы островковых клеток из эмбриональных стволовых клеток мыши - модель in vitro для изучения дифференцировки островков» . Диабет . 52 (8): 2016–2024. DOI : 10.2337 / diabetes.52.8.2016 . PMID 12882918 . 
  17. ^ Маркес-Агирре, Алабама; Каналес-Агирре, AA; Padilla-Camberos, E .; Esquivel-Solis, H .; Диас-Мартинес, NE (2015). «Развитие эндокринной поджелудочной железы и новые стратегии восстановления массы β-клеток и терапии диабета» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 48 (9): 765–76. DOI : 10.1590 / 1414-431X20154363 . PMC 4568803 . PMID 26176316 .  
  18. ^ Берк, ЗД; Thowfeequ, S .; Peran, M .; Тош, Д. (2007). «Стволовые клетки поджелудочной железы и печени взрослых» . Биохимический журнал . 404 (2): 169–178. DOI : 10.1042 / BJ20070167 . PMC 2715288 . PMID 17488235 .  
  19. ^ Гу, G .; Дубаускайте, Дж .; Мелтон, Д.А. (2002). «Прямые доказательства панкреатического происхождения: клетки NGN3 + являются предшественниками островков и отличаются от предшественников протоков» . Развитие . 129 (10): 2447–2457. PMID 11973276 . 
  20. ^ Ли, WC; Руксталис, JM; Nishimura, W .; Чипашвили, В .; Habener, JF; Sharma, A .; Боннер-Вейр, С. (2010). «Активация клеток-предшественников из протоков поджелудочной железы во время регенерации поджелудочной железы у взрослых крыс» . Журнал клеточной науки . 123 (16): 2792–2802. DOI : 10,1242 / jcs.065268 . PMC 2915881 . PMID 20663919 .  
  21. ^ Он, KH; Juhl, K .; Карадимос, М .; Эль-Хаттаби, I .; Фитцпатрик, С .; Bonner-Weir, S .; Шарма, А. (2014). «Дифференциация эндокринных предшественников поджелудочной железы обратимо блокируется преждевременной индукцией MafA» . Биология развития . 385 (1): 2–12. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2013.10.024 . PMC 3918466 . PMID 24183936 .  
  22. ^ Лин, CL; Вугуин П.М. (2012). «Детерминанты развития островков поджелудочной железы у мышей и мужчин: акцент на роли факторов транскрипции» . Гормональные исследования в педиатрии . 77 (4): 205–213. DOI : 10.1159 / 000337219 . PMID 22487552 . 
  23. ^ Gasa, R .; Mrejen, C .; Leachman, N .; Оттен, М .; Barnes, M .; Wang, J .; Герман, М. (2004). «Проэндокринные гены координируют программу дифференцировки островков поджелудочной железы in vitro» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13245–13250. Bibcode : 2004PNAS..10113245G . DOI : 10.1073 / pnas.0405301101 . PMC 516555 . PMID 15340143 .  
  24. ^ Guz, Y .; Montminy, MR; Stein, R .; Леонард, Дж .; Геймер, LW; Райт, резюме; Тейтельман, Г. (1995). «Экспрессия мышиного STF-1, предполагаемого фактора транскрипции гена инсулина, в бета-клетках поджелудочной железы, дуоденального эпителия и экзокринных и эндокринных предшественников поджелудочной железы во время онтогенеза» . Развитие . 121 (1): 11–18. PMID 7867492 . 
  25. ^ Шаффер, AE; Тейлор, Б.Л .; Benthuysen, JR; Liu, J .; Thorel, F .; Юань, Вт .; Май, CL (2013). «Nkx6. 1 контролирует регуляторную сеть генов, необходимую для установления и поддержания идентичности бета-клеток поджелудочной железы» . PLOS Genet . 9 (1): e1003274. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003274 . PMC 3561089 . PMID 23382704 .  
  26. ^ Mastracci, TL; Сассель, Л. (2012). «Эндокринная поджелудочная железа: понимание развития, дифференциации и диабета» . Биология развития . 1 (5): 609–628. DOI : 10.1002 / wdev.44 . PMC 3420142 . PMID 22905335 .  
  27. ^ Neoptolemos, JP, Уррутиа, R., Abbruzzese, JL, и Büchler, MW (2010). Панкреатический рак. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 978-0-387-77498-5 
  28. ^ Klein, D .; Álvarez-Cubela, S .; Lanzoni, G .; Vargas, N .; Прабакар, КР; Булина, М .; Домингес-Бендала, Дж. (2015). «BMP-7 индуцирует экзокринное превращение поджелудочной железы в эндокринное у взрослого человека» . Диабет . 64 (12): 4123–4134. дои : 10,2337 / db15-0688 . PMC 4657585 . PMID 26307584 .  
  29. ^ Domínguez-Bendala, J .; Lanzoni, G .; Klein, D .; Álvarez-Cubela, S .; Пастори, Р.Л. (2016). «Эндокринная поджелудочная железа человека: новые взгляды на замещение и регенерацию». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 55 (3): 153–162. DOI : 10.1016 / j.tem.2015.12.003 . PMID 26774512 . S2CID 5444047 .  
  30. ^ Chen, S .; Боровяк, М .; Fox, JL; Maehr, R .; Osafune, K .; Davidow, L .; Мелтон, Д. (2009). «Небольшая молекула, которая управляет дифференцировкой человеческих ESC в панкреатическую линию». Природа Химическая биология . 5 (4): 258–265. DOI : 10.1038 / nchembio.154 . PMID 19287398 . 
  31. ^ Зарет, KS (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток». Природа Обзоры Генетики . 9 (5): 329–340. DOI : 10.1038 / nrg2318 . PMID 18398419 . S2CID 8372885 .