Пенициллин-связывающие белки ( PBP ) представляют собой группу белков , которые характеризуются своим сродством к пенициллину и связыванием с ним . Они являются нормальным компонентом многих бактерий ; название просто отражает способ открытия белка. Все β-лактамные антибиотики (за исключением табтоксинин-β-лактама , который ингибирует глутамин синтетазу ) связываются с PBP, которые необходимы для синтеза клеточной стенки бактерий . PBP являются членами подгруппы ферментов, называемых транспептидазами . В частности, PBP представляют собой DD-транспептидазы .
Пенициллин-связывающий белок, транспептидаза | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | PCN-bd_Tpept | |||||||
Pfam | PF00905 | |||||||
ИнтерПро | IPR001460 | |||||||
OPM суперсемейство | 195 | |||||||
Белок OPM | 5глб | |||||||
Мембранома | 541 | |||||||
|
Пенициллин-связывающий белок, домен димеризации | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||
Символ | PBP_dimer | |||||||||
Pfam | PF03717 | |||||||||
ИнтерПро | IPR005311 | |||||||||
|
Разнообразие
Существует большое количество PBP, обычно по несколько в каждом организме, и они обнаруживаются как в виде мембраносвязанных, так и цитоплазматических белков. Например, Spratt (1977) сообщает, что шесть различных PBP обычно обнаруживаются во всех штаммах E. coli с молекулярной массой от 40 000 до 91 000. [3] Различные PBP встречаются в разном количестве на клетку и имеют различное сродство к пенициллину. PBP обычно широко классифицируются на категории высокомолекулярных (HMW) и низкомолекулярных (LMW). [4] Белки, которые произошли из PBP, встречаются во многих высших организмах и включают белок LACTB млекопитающих . [5]
Функция
Все PBP участвуют в заключительных стадиях синтеза пептидогликана , который является основным компонентом стенок бактериальных клеток. Синтез клеточной стенки бактерий необходим для роста, деления клеток (таким образом, воспроизводства) и поддержания клеточной структуры у бактерий. [2] Ингибирование PBP приводит к дефектам в структуре клеточной стенки и нарушениям формы клеток, например филаментации , псевдомиклеточным формам, повреждениям, ведущим к образованию сферопластов , и, в конечном итоге, к гибели и лизису клеток . [6]
Было показано, что PBP катализируют ряд реакций, участвующих в процессе синтеза сшитого пептидогликана из липидных промежуточных продуктов и опосредуя удаление D - аланина из предшественника пептидогликана. Было показано, что очищенные ферменты катализируют следующие реакции: D- аланинкарбоксипептидаза, пептидогликантранспептидаза и пептидогликанэндопептидаза. Было показано, что у всех изученных бактерий ферменты катализируют более одной из указанных выше реакций. [3] Фермент имеет нечувствительный к пенициллину N-концевой домен трансгликозилазы (участвующий в образовании линейных цепей гликана) и C-концевой домен пенициллин-чувствительной транспептидазы (участвующий в перекрестном связывании пептидных субъединиц) и серин в активный сайт сохраняется у всех членов семейства PBP. [4]
Некоторые низкомолекулярные PBP связываются с цитоскелетом MreB и следуют за его вращением вокруг клетки, ориентированным образом вставляя петипдогликан во время роста клетки. [7] Напротив, высокомолекулярные PBP не зависят от MreB и поддерживают целостность клеточной стенки, обнаруживая и исправляя дефекты в пептидогликане. [8]
Антибиотики
PBP связываются с β-лактамными антибиотиками, потому что они подобны по химической структуре модульным частям, которые образуют пептидогликан. [9] Когда они связываются с пенициллином, β-лактамная амидная связь разрывается с образованием ковалентной связи с каталитическим остатком серина в активном центре PBP. Это необратимая реакция, которая инактивирует фермент.
Было проведено множество исследований PBP из-за их роли в антибиотиках и устойчивости. Синтез клеточной стенки бактерий и роль PBP в его синтезе является очень хорошей мишенью для лекарств с избирательной токсичностью, поскольку метаболические пути и ферменты уникальны для бактерий. [10] Устойчивость к антибиотикам возникла из-за перепроизводства PBP и образования PBP, которые имеют низкое сродство к пенициллинам (среди других механизмов, таких как производство лактамазы). Эти эксперименты изменяют структуру PBP, добавляя в белок различные аминокислоты, что позволяет сделать новое открытие того, как лекарство взаимодействует с белком. Исследования PBP привели к открытию новых полусинтетических β-лактамов, в которых изменение боковых цепей исходной молекулы пенициллина увеличило сродство PBP к пенициллину и, таким образом, повысило эффективность у бактерий с развивающейся резистентностью.
Присутствие протеина, связывающего пенициллин 2A (PBP2A), отвечает за устойчивость к антибиотикам, наблюдаемую у устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). [11]
Β-лактамное кольцо - это структура, общая для всех β-лактамных антибиотиков. [12]
Другие изображения
Пенициллиновое ядро. [13]
Филаментация (вверху справа на электронной микрофотографии) возникает у некоторых бактерий, когда PBP3 ингибируется. [6]
Смотрите также
PASTA домен
Рекомендации
- ^ Sainsbury S, Bird L, Rao V, Shepherd SM, Stuart DI, Hunter WN, Owens RJ, Ren J (январь 2011 г.). «Кристаллические структуры пенициллин-связывающего белка 3 из Pseudomonas aeruginosa : сравнение нативных форм и форм, связанных с антибиотиками» . Журнал молекулярной биологии . 405 (1): 173–84. DOI : 10.1016 / j.jmb.2010.10.024 . PMC 3025346 . PMID 20974151 .
- ^ а б Миячиро М.М., Контрерас-Мартель С., Дессен А. (январь 2020 г.). «Пенициллин-связывающие белки (PBP) и комплексы удлинения бактериальной клеточной стенки». Субклеточная биохимия . 93 : 273–289. DOI : 10.1007 / 978-3-030-28151-9_8 . ISBN 978-3-030-28150-2. PMID 31939154 .
- ^ а б Spratt BG (январь 1977 г.). «Свойства пенициллин-связывающих белков Escherichia coli K12» . Европейский журнал биохимии . 72 (2): 341–52. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1977.tb11258.x . PMID 319999 .
- ^ а б Басу Дж., Чаттопадхьяй Р., Кунду М., Чакрабарти П. (июль 1992 г.). «Очистка и частичная характеристика пенициллин-связывающего белка из Mycobacterium smegmatis » . Журнал бактериологии . 174 (14): 4829–32. DOI : 10.1128 / jb.174.14.4829-4832.1992 . PMC 206282 . PMID 1624470 .
- ^ Пейтсаро Н., Полянските З., Туймала Дж., Пёрн-Арес И., Лиобикас Дж., Шпеер О., Линдхольм Д., Томпсон Дж., Эрикссон О. (январь 2008 г.). «Эволюция семейства сериновых ферментов активного центра многоклеточных из пенициллин-связывающих белков: новый аспект бактериального наследия» . BMC Evolutionary Biology . 8 : 16. DOI : 10.1186 / 1471-2148-8-26 . PMC 2266909 . PMID 18226203 .
- ^ а б Кушни Т.П., О'Дрисколл Н.Х., Лэмб А.Дж. (декабрь 2016 г.). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как индикатор антибактериального механизма действия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. DOI : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . ЛВП : 10059/2129 . PMID 27392605 . S2CID 2065821 .
- ^ Дион, Майкл Ф .; Капур, Мринал; Солнце, Инцзе; Уилсон, Шон; Райан, Джоэл; Вигуру, Антуан; Тиффелен, Свен ван; Ольденбург, Рудольф; Гарнер, Итан С. (13 мая 2019 г.). «Диаметр клетки Bacillus subtilis определяется противоположным действием двух различных синтетических систем клеточной стенки» . Природная микробиология . 4 (8): 1294–1305. DOI : 10.1038 / s41564-019-0439-0 . ISSN 2058-5276 . PMC 6656618 . PMID 31086310 .
- ^ Вигуру, Антуан; Кордье, Батист; Аристов, Андрей; Альварес, Лаура; Özbaykal, Gizem; Чейз, Тибо; Олдевуртель, Энно Райнер; Матондо, Мариетта; Кава, Фелипе; Бикард, Дэвид; ван Тиффелен, Свен (06.01.2020). Цзе Сяо (ред.). «Связывающие пенициллин белки класса А не влияют на форму клетки, но восстанавливают дефекты клеточной стенки» . eLife . 9 : –51998. DOI : 10.7554 / eLife.51998 . ISSN 2050-084X . PMC 7002073 . PMID 31904338 .
- ^ Nguyen-Distèche M, Leyh-Bouille M, Ghuysen JM (октябрь 1982 г.). «Выделение мембраносвязанного 26000-пенициллин-связывающего белка штамма Streptomyces K15 в форме пенициллин-чувствительной D-аланил-D-аланин-расщепляющей транспептидазы» . Биохимический журнал . 207 (1): 109–15. DOI : 10.1042 / bj2070109 . PMC 1153830 . PMID 7181854 .
- ^ Chambers HF (март 1999 г.). «Опосредованная пенициллин-связывающим белком устойчивость пневмококков и стафилококков» . Журнал инфекционных болезней . 179 Приложение 2: S353-9. DOI : 10.1086 / 513854 . PMID 10081507 .
- ^ Убуката К., Ноногути Р., Мацухаши М., Конно М. (май 1989 г.). «Экспрессия и индуцируемость в стафилококке из MECA гена, который кодирует метициллин-резистентного золотистого стафилококк -специфических пенициллин-связывающий белок» . Журнал бактериологии . 171 (5): 2882–5. DOI : 10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989 . PMC 209980 . PMID 2708325 .
- ^ Pandey N, Cascella M (март 2020 г.). «Бета-лактамные антибиотики» . StatPearls . PMID 31424895 .
- ^ Бардал С.К., Вехтер Дж. Э., Мартин Д. С. (январь 2011 г.). «Глава 18 - Инфекционные болезни» . Прикладная фармакология : 233–291. ISBN 9781437703108.