Страница полузащищенная
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Для использования в других целях, см Пенициллин (значения) .

Пенициллин
Пенициллин core.svg
Структура ядра пенициллина, где "R" - группа переменных.
Клинические данные
AHFS / Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Пути
администрирования		Внутривенно , внутримышечно , внутрь
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспадаОт 0,5 до 56 часов
ЭкскрецияПочки

Пенициллины ( P , PCN или PEN ) - это группа антибиотиков, первоначально полученных из плесневых грибов Penicillium , в основном P. chrysogenum и P. rubens . Большинство пенициллинов, используемых в клинической практике, синтезируются химическим путем из пенициллинов природного происхождения. Обнаружен ряд природных пенициллинов, но в клинической практике используются только два очищенных соединения, такие как пенициллин G (для внутривенного введения ) и пенициллин V (для приема внутрь). Пенициллины были одними из первых лекарств, которые были эффективны против многих бактериальных инфекций, вызванных:стафилококки и стрептококки . Они входят в состав бета-лактамных антибиотиков , которые являются одними из самых мощных и успешных достижений современной науки. [2] Они по-прежнему широко используются для лечения различных бактериальных инфекций, хотя многие типы бактерий развили устойчивость после широкого использования.

Около 10% людей сообщают об аллергии на пенициллин; однако до 90% этой группы на самом деле могут не иметь аллергии. [3] Серьезные аллергии встречаются только у 0,03%. [3] Тем, у кого аллергия на пенициллин, чаще всего назначают цефалоспорин С (еще один β-лактамный антибиотик), потому что перекрестность аллергии между пенициллинами и цефалоспоринами составляет лишь 10%. [2]

Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом как неочищенный экстракт P. rubens . [4] студент Флеминга Сесил Джордж Пейн был первым , чтобы успешно использовать пенициллин для лечения инфекции глаз ( офтальмия новорожденных ) в 1930 году Очищенное соединение (пенициллин F) был выделен в 1940 году группой исследователей под руководством Говарда Флори и Эрнста Бориса цепи на Оксфордский университет. Флеминг впервые применил очищенный пенициллин для лечения стрептококкового менингита в 1942 году. [5] За это открытие Флеминг разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года с Флори и Чейном.

Существует несколько полусинтетических пенициллинов, которые эффективны против более широкого спектра бактерий: к ним относятся антистафилококковые пенициллины , аминопенициллины и антипсевдомонадные пенициллины .

Номенклатура

Термин «пенициллин» определяется как натуральный продукт плесени Penicillium с антимикробной активностью. [6] Он был изобретен Александром Флемингом 7 марта 1929 года, когда он обнаружил антибактериальные свойства Penicillium rubens . [7] Название было «чтобы избежать повторения довольно громоздкой фразы« фильтрат плесневого бульона », будет использоваться название« пенициллин »», как объяснил Флеминг в своей статье 1929 года в British Journal of Experimental Pathology. [8] Название, таким образом, относится к научному названию плесени, которое Флемининг описал в своей Нобелевской лекции в 1945 году:

Меня часто спрашивают, почему я придумал название «пенициллин». Я просто следовал совершенно ортодоксальным линиям и придумал слово, объясняющее, что вещество пенициллин было получено из растения рода Penicillium, точно так же, как много лет назад слово « Digitalin » было изобретено для вещества, полученного из растения Digitalis. [9]

В современном использовании термин пенициллин используется в более широком смысле для обозначения любого β-лактамного противомикробного средства, которое содержит тиазолидиновое кольцо, слитое с β-лактамным ядром, и может быть или не быть натуральным продуктом. [10] Как и большинство натуральных продуктов, пенициллин присутствует в плесени Penicillium в виде смеси активных компонентов ( гентамицин - еще один пример натурального продукта, который представляет собой неопределенную смесь активных компонентов). [6] Основные активные компоненты Penicillium перечислены в следующей таблице: [11] [12]

Химическое названиеНоменклатура ВеликобританииНоменклатура СШАЭффективность по отношению
к пенициллину G [13]
2-пентенилпенициллинПенициллин IПенициллин F [14]70–82%
БензилпенициллинПенициллин IIПенициллин G [15]100%
р- ГидроксибензилпенициллинПенициллин IIIПенициллин X [16]130–140%
n -ГептилпенициллинПенициллин IVПенициллин К [17]110–120%

Другие второстепенные активные компоненты Penicillium включают пенициллин O , [18] [19] пенициллин U1 и пенициллин U6. Другие названные составляющие природного Penicillium , такие как пенициллин A, впоследствии было обнаружено, что не обладают антибиотической активностью и химически не связаны с антибиотиками пенициллинами. [6]

Точный состав экстрагированного пенициллина зависит от вида используемой плесени Penicillium и от питательной среды, используемой для культивирования плесени. [6] Первоначальный штамм Penicillium rubens Флеминга производит в основном пенициллин F, названный в честь Флеминга. Но пенициллин F нестабилен, его трудно выделить и он вырабатывается плесенью в небольших количествах. [6]

Основной коммерческий штамм Penicillium chrysogenum (штамм Peoria) продуцирует пенициллин G в качестве основного компонента, когда в качестве культуральной среды используется кукурузный настой. [6] Когда в культуральную среду добавляют феноксиэтанол или феноксиуксусную кислоту, плесень вместо этого производит пенициллин V в качестве основного пенициллина. [6]

6-Аминопеницилановая кислота (6-APA) представляет собой соединение, полученное из пенициллина G. 6-APA содержит бета-лактамное ядро ​​пенициллина G, но с удаленными боковыми цепями; 6-APA - полезный прекурсор для производства других пенициллинов. Существует ряд полусинтетических пенициллинов, полученных из 6-APA, и они делятся на три группы: антистафилококковые пенициллины, пенициллины широкого спектра действия и антипсевдомонадные пенициллины. Все полусинтетические пенициллины называются пенициллинами, потому что все они в конечном итоге получены из пенициллина G.

Единицы пенициллина

  • Одна единица пенициллина G натрия составляет 0,600 мкг. Следовательно, 2 миллиона единиц (2 мегаединиц) пенициллина G - это 1,2 г. [20]
  • Одна единица калия пенициллина V составляет 0,625 мкг. Следовательно, 400 000 единиц пенициллина V - это 250 мг. [21]

Использование единиц для прописывания пенициллина - историческая случайность и в значительной степени устарело за пределами США. Поскольку исходный пенициллин представлял собой неопределенную смесь активных веществ (аморфный желтый порошок), эффективность каждой партии пенициллина варьировалась от партии к партии. Поэтому было невозможно прописать 1 г пенициллина, потому что активность 1 г пенициллина из одной партии будет отличаться от активности из другой партии. После производства каждую партию пенициллина нужно было стандартизировать по известной единице пенициллина: затем каждый стеклянный флакон наполнялся необходимым количеством единиц. В 1940-х стандартным был флакон с 5000 Оксфордских единиц [22].но в зависимости от партии может содержать от 15 до 20 мг пенициллина. Позже стандартным стал флакон на 1 000 000 международных единиц, который мог содержать от 2,5 до 3 г природного пенициллина (смесь пенициллина I, II, III и IV и природных примесей). С появлением чистых препаратов пенициллина G (белый кристаллический порошок) стало меньше причин назначать пенициллин в единицах.

«Единица» пенициллина имела три предыдущих определения, и каждое определение было выбрано как примерно эквивалентное предыдущему.

  • Блок Оксфорд или Флори (1941). Первоначально это было определено как минимальное количество пенициллина, растворенного в 50 мл мясного экстракта, которое подавляет рост стандартного штамма золотистого стафилококка ( оксфордский стафилококк ). Эталонным стандартом была большая партия нечистого пенициллина, хранившаяся в Оксфорде . [23] Позже группа Флори модифицировала анализ до более воспроизводимого «чашечного анализа»: в этом анализе было определено, что раствор пенициллина содержит одну единицу / мл пенициллина, когда 339 микролитров раствора помещали в «чашку» на пластинка с твердым агаром давала 24-миллиметровую зону ингибирования роста оксфордского стафилококка. [24] : 107 [25] [26]
  • Первый международный стандарт (1944 г.). Единственная 8-граммовая партия чистого кристаллического пенициллина G натрия хранилась в Национальном институте медицинских исследований в Милл-Хилле в Лондоне (международный стандарт). Одна единица пенициллина была определена международным стандартом как 0,6 мкг. Также был определен нечистый «рабочий стандарт», который был доступен в гораздо больших количествах и распространялся по всему миру: одна единица рабочего стандарта составляла 2,7 микрограмма (количество на единицу было намного больше из-за примесей). В то же время был усовершенствован анализ в чашке, где вместо определения диаметра зоны 24 мм размер зоны был нанесен на контрольную кривую, чтобы обеспечить считывание эффективности. [26] [11] [27]
  • Второй международный стандарт (1953 г.). Была получена единственная 30-граммовая партия чистого кристаллического пенициллина G натрия: он также хранился в Mill Hill. Одна единица пенициллина была определена как 0,5988 мкг Второго международного стандарта. [28]

Существует более старая единица измерения пенициллина V, которая не эквивалентна нынешней единице пенициллина V. Причина в том, что FDA США ошибочно предположило, что эффективность пенициллина V такая же, как у пенициллина G. Фактически, пенициллин V менее эффективен, чем пенициллин G, и текущая единица пенициллина V отражает этот факт.

  • Первая международная единица пенициллина V (1959). Одна единица пенициллина V была определена как 0,590 мкг эталонного стандарта, хранящегося в Милл-Хилл в Лондоне. [29] Это устройство устарело.

Аналогичный стандарт был установлен и для пенициллина К. [30]

Типы

Природные пенициллины

Пенициллин G (бензилпенициллин) впервые был получен из гриба пенициллия, который встречается в природе. Штамм грибка, используемый сегодня для производства пенициллима G, был создан с помощью генной инженерии, чтобы повысить урожайность в процессе производства. Ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время не используется в клинической практике.

Полусинтетический пенициллин

Пенициллин V (феноксиметилпенициллин) получают путем добавления феноксиуксусной кислоты- предшественника в среду, в которой культивируется генетически модифицированный штамм гриба penicillium .

Антибиотики, созданные из 6-APA

Есть три основные группы других полусинтетических антибиотиков, связанных с пенициллинами. Они синтезируются путем добавления различных боковых цепей к предшественнику 6-APA , который выделен из пенициллина G. Это антистафилококковые антибиотики, антибиотики широкого спектра действия и антипсевдомонадные антибиотики.

Антистафилококковые антибиотики

  • Клоксациллин (внутрь или в виде инъекций)
  • Диклоксациллин (внутрь или в виде инъекций)
  • Флуклоксациллин (внутрь или в виде инъекций)
  • Метициллин (только для инъекций)
  • Нафциллин (только для инъекций)
  • Оксациллин (внутрь или в виде инъекций)

Антистафилококковые антибиотики называются так, потому что они устойчивы к расщеплению стафилококковой пенициллиназой . Поэтому их также называют устойчивыми к пенициллиназе.

Антибиотики широкого спектра действия

Эту группу антибиотиков называют «широкого спектра действия», потому что они активны против широкого спектра грамотрицательных бактерий, таких как Escherichia coli и Salmonella typhi , для которых пенициллин не подходит. Однако в настоящее время резистентность этих организмов является обычным явлением.

  • Ампициллин
  • Амоксициллин

Существует ряд предшественников ампициллина. Это неактивные соединения, которые расщепляются в кишечнике с выделением ампициллина. Ни один из этих пролекарств ампициллина в настоящее время не используется:

  • Пивампициллин (пивалоилоксиметиловый эфир ампициллина)
  • Бакампициллин
  • Метампициллин (формальдегидный эфир ампициллина)
  • Талампициллин
  • Гетациллин (ампициллин, конъюгированный с ацетоном)

Эпициллин - это аминопенициллин, который никогда не имел широкого клинического применения.

Антипсевдомонадные антибиотики

Грамотрицательный вид, Pseudomonas aeruginosa , от природы устойчив ко многим классам антибиотиков. В 1960-х и 1970-х годах было предпринято много усилий по разработке антибиотиков, активных против видов Pseudomonas . Внутри группы есть два химических класса: карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Все вводятся в виде инъекций: ни один не может вводиться перорально.

Карбоксипенициллины
  • Карбенициллин
  • Тикарциллин
  • Темоциллин
Уреидопенициллины
  • Мезлоциллин
  • Пиперациллин
  • Азлоциллин

ингибиторы β-лактамаз

  • Клавулановая кислота
  • Сульбактам
  • Тазобактам

Медицинское использование

Термин «пенициллин», когда он используется сам по себе, может относиться к любому из двух химических соединений , пенициллин G или пенициллин V.

Распространенное имяХимическое названиеСпособ
применения
Пенициллин Vфеноксиметилпенициллинустный
Пенициллин Gбензилпенициллинвнутривенный
внутримышечный

Пенициллин G

Пенициллин G разрушается желудочной кислотой, поэтому его нельзя принимать внутрь, но можно давать дозы до 2,4 г (намного больше, чем пенициллин V). Его вводят внутривенно или внутримышечно. Он может быть приготовлен в виде нерастворимой соли, и в настоящее время используются два таких препарата: прокаин-пенициллин и бензатинбензилпенициллин , которые используются только для лечения сифилиса . Когда необходимо поддерживать высокую концентрацию в крови, пенициллин G следует вводить с относительно частыми интервалами, поскольку он довольно быстро выводится из кровотока почками.

Пенициллин G лицензирован для лечения сепсиса , эмпиемы , пневмонии , перикардита , эндокардита и менингита, вызванных чувствительными штаммами стафилококков и стрептококков. Он также лицензирован для лечения сибирской язвы , актиномикоза , шейно-лицевых заболеваний, заболеваний грудной клетки и брюшной полости, клостридиальных инфекций , ботулизма , газовой гангрены (с сопутствующей обработкой раны и / или хирургическим вмешательством, как указано), столбняка (в качестве дополнительной терапии к иммуноглобулину столбняка человека. ), дифтерия(в качестве дополнительной терапии к антитоксину и для предотвращения состояния носительства), эндокардит, вызванный рожей , фузоспирохетоз (тяжелые инфекции ротоглотки, нижних дыхательных путей и области половых органов), инфекции Listeria , менингит, эндокардит, инфекции Pasteurella, включая бактериемию и менингит, Лихорадка Хаверхилла ; лихорадка от укусов крыс и диссеминированные гонококковые инфекции , менингококковый менингит и / или сепсис, вызванные чувствительными к пенициллину организмами и сифилисом. [31]

Пенициллин V

Пенициллин V можно принимать внутрь, поскольку он относительно устойчив к кислоте желудка. Дозы выше 500 мг не полностью эффективны из-за плохой абсорбции. Он используется при тех же бактериальных инфекциях, что и пенициллин G, и является наиболее широко используемой формой пенициллина. [32] Однако он не используется при таких заболеваниях, как эндокардит , при которых требуется высокий уровень пенициллина в крови.

Бактериальная восприимчивость

Поскольку устойчивость к пенициллину сейчас настолько распространена, другие антибиотики теперь являются предпочтительным выбором для лечения. Например, пенициллин раньше был препаратом первой линии для лечения инфекций Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis , но он больше рекомендуется для лечения этих инфекций.

БактерияВосприимчивый (S)Средний (I)Устойчивый (R)
Золотистый стафилококк≤0,12 мкг / мл-≥0,25 мкг / мл
Менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae≤0,06 мкг / мл-≥0,12 мкг / мл
Streptococcus pneumoniae (не менингит)≤2 мкг / мл≥8 мкг / мл
Группа Streptococcus Viridans0,12 мкг / мл0,25–2 мкг / мл4 мкг / мл
Listeria monocytogenes≤2 мкг / мл--
бацилла сибирской язвы≤0,12 мкг / мл-≥0,25 мкг / мл

Побочные эффекты

Основная статья: Побочные эффекты пенициллина

Общие (≥ 1% людей) побочные реакции, связанные с применением пенициллинов, включают диарею , гиперчувствительность , тошноту , сыпь , нейротоксичность , крапивницу и суперинфекцию (включая кандидоз ). Редкие побочные эффекты (0,1–1% людей) включают лихорадку , рвоту , эритему , дерматит , ангионевротический отек , судороги (особенно у людей с эпилепсией ) и псевдомембранозный колит . [33]Пенициллин также может вызывать у некоторых людей сывороточную болезнь или реакцию, подобную сывороточной болезни . Сывороточная болезнь - это реакция гиперчувствительности III типа, которая возникает через одну-три недели после воздействия лекарств, включая пенициллин. Это не настоящая лекарственная аллергия, потому что аллергия является реакцией гиперчувствительности I типа , но повторное воздействие возбудителя может привести к анафилактической реакции. [34] [35] Аллергия возникает у 1-10% людей и проявляется в виде кожной сыпи после воздействия. IgE-опосредованная анафилаксия встречается примерно у 0,01% пациентов. [36] [33]

Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводимых бензатин-бензилпенициллина, бензилпенициллина и, в меньшей степени, прокаин-бензилпенициллина. Состояние известно как ливедоидный дерматит или синдром Николо. [37] [38]

Структура

Химическая структура пенициллина G. Сера и азот пятичленного тиазолидинового кольца показаны желтым и синим цветом соответственно. Изображение показывает, что тиазолидиновое кольцо и конденсированный четырехчленный β- лактам не находятся в одной плоскости .

Термин « пенам » используется для описания общего основного скелета члена пенициллинов. Это ядро ​​имеет молекулярную формулу RC 9 H 11 N 2 O 4 S, где R - вариабельная боковая цепь, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молярную массу 243 г / моль, при этом более крупные пенициллины имеют молярную массу около 450 - например, клоксациллин имеет молярную массу 436 г / моль. 6-АПА (C 8 H 12 N 2 O 3S) образует основную структуру пенициллинов. Он состоит из заключенного дипептида, образованного конденсацией L-цистеина и D-валина. Это приводит к образованию β-лактамных и тиазолидиновых колец. [39]

Ключевой структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; этот структурный фрагмент имеет важное значение для антибактериальной активности пенициллина в. Само β-лактамное кольцо конденсировано с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец заставляет β-лактамное кольцо быть более реактивным, чем моноциклические β-лактамы, потому что два конденсированных кольца искажают связь β-лактамамида и, следовательно, устраняют резонансную стабилизацию, обычно обнаруживаемую в этих химических связях. [40] Боковая ацильная цепь, присоединенная к β-лактамному кольцу. [41]

Разнообразные β-лактамные антибиотики были получены после химической модификации структуры 6-APA во время синтеза, в частности, путем химических замен в ацильной боковой цепи. Например, первый химически измененный пенициллин, метициллин, имел замены метоксигруппами в положениях 2 'и 6' бензольного кольца 6-APA от пенициллина G. [39] Это различие делает метициллин устойчивым к активности β-лактамазы , фермент, благодаря которому многие бактерии по своей природе становятся нечувствительными к пенициллинам. [42]

Фармакология

Попадание в бактерии

Пенициллин может легко проникнуть в бактериальную клетку в случае грамположительных видов . Это связано с тем, что грамположительные бактерии не имеют внешней клеточной мембраны и просто заключены в толстую клеточную стенку . [43] Молекулы пенициллина достаточно малы, чтобы проходить через пространства гликопротеинов в клеточной стенке. По этой причине грамположительные бактерии очень чувствительны к пенициллину (о чем впервые свидетельствует открытие пенициллина в 1928 г. [44] ). [45]

Пенициллин или любая другая молекула попадает в грамотрицательные бактерии другим способом. У бактерий более тонкие клеточные стенки, но внешняя поверхность покрыта дополнительной клеточной мембраной, называемой внешней мембраной. Наружная мембрана представляет собой липидный слой ( липополисахаридную цепь), который блокирует прохождение водорастворимых ( гидрофобных ) молекул, таких как пенициллин. Таким образом, он действует как первая линия защиты от любого токсичного вещества, что является причиной относительной устойчивости к антибиотикам по сравнению с грамположительными видами [46]. Но пенициллин все еще может проникать в грамотрицательные виды, диффундируя через водные каналы, называемые поринами.(белки внешней мембраны), которые распределены среди жировых молекул и могут переносить питательные вещества и антибиотики в бактерии. [47] Порины достаточно велики, чтобы обеспечить диффузию большинства пенициллинов, но скорость диффузии через них определяется конкретным размером молекул лекарства. Например, пенициллин G имеет большие размеры и медленно проникает через порины; в то время как ампициллин и амоксициллин меньшего размера диффундируют намного быстрее. [48] Напротив, большой ванкомицин не может проходить через порины и, таким образом, неэффективен для грамотрицательных бактерий. [49]Размер и количество поринов различны у разных бактерий. В результате действия двух факторов - размера пенициллина и порина - грамотрицательные бактерии могут быть невосприимчивыми или иметь разную степень чувствительности к определенному пенициллину. [50]

Механизм действия

Основная статья: бета-лактамный антибиотик
Бактерии, которые пытаются расти и делиться в присутствии пенициллина, не могут этого сделать, и вместо этого они теряют свои клеточные стенки. [51]
Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют, ингибируя пенициллин-связывающие белки , которые обычно катализируют сшивание стенок бактериальных клеток.

Химическая структура пенициллина запускается очень точным, зависящим от pH направленным механизмом, осуществляемым за счет уникальной пространственной сборки молекулярных компонентов, которые могут активироваться протонированием. Он может путешествовать через физиологические жидкости, нацеливая и инактивируя ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки у грамположительных бактерий, избегая при этом окружающих нецелевых. Пенициллин может защищать себя от спонтанного гидролиза в организме в своей анионной форме, сохраняя при этом свой потенциал как сильного ацилирующего агента, активируемого только при приближении к ферменту-мишени транспептидазы и протонируемого в активном центре. Это направленное протонирование нейтрализует фрагмент карбоновой кислоты, который ослабляет связь N – C (= O) β-лактамного кольца, что приводит к самоактивации.Конкретные конструктивные требования связаны с созданием идеальной мышеловки для поимки целевой добычи.[52]

Пенициллин убивает бактерии, подавляя завершение синтеза пептидогликанов , структурного компонента бактериальной клеточной стенки . Он специфически подавляет активность ферментов, необходимых для перекрестного связывания пептидогликанов на последнем этапе биосинтеза клеточной стенки. Он делает это путем связывания с пенициллин-связывающими белками с β-лактамным кольцом, структурой, обнаруженной на молекулах пенициллина. [53] [54] Это приводит к ослаблению клеточной стенки из-за меньшего количества поперечных связей и означает, что вода неконтролируемо течет в клетку, потому что она не может поддерживать правильный осмотический градиент. Это приводит к лизису и гибели клеток .

Бактерии постоянно реконструируют свои клеточные стенки пептидогликана, одновременно создавая и разрушая части клеточной стенки по мере роста и деления. На последних стадиях биосинтеза пептидогликана образуется пентапептид уридиндифосфат- N- ацетилмурамовой кислоты (UDP-MurNAc), в котором четвертая и пятая аминокислоты представляют собой D- аланил- D- аланин . Перенос D-аланина осуществляется (катализируется) ферментом DD-транспептидазой (к этому типу относятся пенициллин-связывающие белки ). [48] Структурная целостность стенки бактериальной клетки зависит от перекрестного связывания UDP-MurNAc и N- ацетилглюкозамина. [55]Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют как аналог D- аланин- D- аланина (дипептид) в UDP-MurNAc из-за конформационного сходства. Затем DD-транспептидаза связывает четырехчленное β-лактамное кольцо пенициллина вместо UDP-MurNAc. [48] Как следствие, DD-транспептидаза инактивируется, образование перекрестных связей между UDP-MurNAc и N- ацетилглюкозамином блокируется, так что возникает дисбаланс между производством и деградацией клеточной стенки, что приводит к быстрой гибели клетки. [56]

Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать, даже если те, которые образуют такие поперечные связи, не функционируют. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что в конечном итоге приводит к гибели клеток ( цитолизу ). Кроме того, накопление предшественников пептидогликанов запускает активацию гидролаз и автолизинов клеточной стенки бактерий, которые дополнительно переваривают пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов увеличивает их эффективность, позволяя им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это контрастирует с гликопептидными антибиотиками ванкомицином и тейкопланином , которые намного больше, чем пенициллины. [57]

Грамположительные бактерии называются протопластами, когда они теряют свои клеточные стенки. Грамотрицательные бактерии не теряют свои клеточные стенки полностью и после лечения пенициллином называются сферопластами . [51]

Пенициллин проявляет синергетический эффект с аминогликозидами , поскольку ингибирование синтеза пептидогликанов позволяет аминогликозидам легче проникать через стенку бактериальной клетки, что приводит к нарушению синтеза бактериального белка внутри клетки. Это приводит к снижению МБК для восприимчивых организмов. [58]

Пенициллины, как и другие β -лактам антибиотики, блок не только разделение бактерий, в том числе цианобактерий , но и разделение cyanelles, в фотосинтезирующих органелл этих глаукофитовые водоросли , и деление хлоропластов из бриофитов . Напротив, они не действуют на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это поддерживает эндосимбиотическую теорию о эволюции из пластид разделения в наземных растениях. [59]

Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, расщепляющие β-лактамное кольцо, называемые β-лактамазами , которые делают бактерии устойчивыми к пенициллину. Поэтому некоторые пенициллины модифицируются или вводятся вместе с другими лекарствами для использования против устойчивых к антибиотикам бактерий или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Использование клавулановой кислоты или тазобактама, ингибиторов β-лактамаз, наряду с пенициллином, обеспечивает активность пенициллина против бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Ингибиторы β-лактамаз необратимо связываются с β-лактамазой, предотвращая расщепление бета-лактамных колец на молекуле антибиотика. В качестве альтернативы флуклоксациллин представляет собой модифицированный пенициллин, который обладает активностью против бактерий, продуцирующих β-лактамазы, за счет ацильной боковой цепи, которая защищает бета-лактамное кольцо от β-лактамазы. [36]

Фармакокинетика

Пенициллин имеет низкое связывание с белками плазмы. Биодоступность пенициллина зависит от типа: пенициллин G имеет низкую биодоступность, менее 30%, тогда как пенициллин V имеет более высокую биодоступность, от 60 до 70%.

Пенициллин имеет короткий период полураспада и выводится через почки. [60] Это означает, что его нужно принимать не менее четырех раз в день, чтобы поддерживать адекватный уровень пенициллина в крови. Поэтому ранние руководства по применению пенициллина рекомендовали инъекции пенициллина каждые три часа, а дозировка пенициллина описывалась как попытка наполнить ванну с отключенной пробкой. [6] Это больше не требуется, поскольку гораздо большие дозы пенициллина дешево и легко доступны; однако по этой причине некоторые специалисты рекомендуют использовать непрерывные инфузии пенициллина. [61]

Сопротивление

Когда Александр Флеминг открыл неочищенный пенициллин в 1928 году, он сделал одно важное наблюдение: многие бактерии не подвержены действию пенициллина. [44] Этот феномен был реализован Эрнстом Чейном и Эдвардом Абрахамом при попытке точно определить пенициллин. В 1940 году они обнаружили, что нечувствительные бактерии, такие как кишечная палочка, вырабатывают специфический фермент, который может расщеплять молекулу пенициллина, что делает их устойчивыми к антибиотику. Они назвали фермент пенициллиназой . [62]Пенициллиназа теперь классифицируется как член ферментов, называемых β-лактамазами. Эти β-лактамазы естественным образом присутствуют во многих других бактериях, и многие бактерии производят их при постоянном воздействии антибиотиков. У большинства бактерий устойчивость может проявляться через три различных механизма: снижение проницаемости бактерий, снижение аффинности связывания пенициллин-связывающих белков (PBP) или разрушение антибиотика за счет экспрессии β-лактамазы. [63] Используя любой из них, бактерии обычно развивают устойчивость к различным антибиотикам, явление, называемое множественной лекарственной устойчивостью .

Фактический процесс механизма сопротивления может быть очень сложным. В случае снижения проницаемости бактерий механизмы различаются между грамположительными и грамотрицательными бактериями. У грамположительных бактерий блокировка пенициллина происходит из-за изменений клеточной стенки. Например, устойчивость S. aureus к ванкомицину обусловлена ​​дополнительным синтезом пептидогликана, который делает клеточную стенку намного толще, препятствуя эффективному проникновению пенициллина. [45] Устойчивость грамотрицательных бактерий возникает из-за мутационных вариаций в структуре и количестве поринов. [50] У таких бактерий, как Pseudomonas aeruginosa , количество поринов снижено; тогда как у таких бактерий, как Enterobacter , Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae , существуют модифицированные порины, такие как неспецифические порины (такие как группы OmpC и OmpF), которые не могут транспортировать пенициллин. [64]

Устойчивость к изменениям PBP очень разнообразна. Обычный случай обнаружен у Streptococcus pneumoniae, где есть мутация в гене PBP, и мутантные PBP имеют пониженную аффинность связывания с пенициллинами. [65] Существует шесть мутантных PBP у S. pneumoniae , из которых PBP1a, PBP2b, PBP2x и иногда PBP2a ответственны за снижение аффинности связывания. [66] S. aureus может активировать скрытый ген, который продуцирует другой PBP, PBD2, который имеет низкую аффинность связывания с пенициллинами. [67] Существует другой штамм S. aureus, названный устойчивым к метициллину S. aureus.(MRSA), устойчивый не только к пеникллину и другим β-лактамам, но и к большинству антибиотиков. Бактериальный штамм развился после введения метициллина в 1959 г. [42] В MRSA мутации в генах ( система mec ) для PBP продуцируют вариантный белок, называемый PBP2a (также называемый PBP2 ') [68], при этом образуя четыре нормальных PBP. PBP2a имеет низкую аффинность связывания с пенициллином, а также лишен гликозилтрансферазной активности, необходимой для полного синтеза пептидогликана (который осуществляется четырьмя нормальными PBP). [66] У Helicobacter cinaedi есть несколько мутаций в разных генах, которые создают варианты PBP. [69]

Ферментативное разрушение β-лактамазами является наиболее важным механизмом устойчивости к пенициллину [70] и описывается как «величайшая угроза для использования [пенициллинов]». [71] Это был первый обнаруженный механизм устойчивости к пенициллину. В ходе экспериментов, когда в 1940 году проводились тесты на очистку и биологическую активность пенициллина, было обнаружено, что E. coli нечувствительна. [72] Причина была обнаружена в производстве фермента пенициллиназы (следовательно, первой известной β-лактамазы) в E. coli, которая легко разлагает пенициллин. [62] Существует более 2000 типов β-лактамаз, каждая из которых имеет уникальную аминокислотную последовательность и, следовательно, ферментативную активность. [71]Все они способны гидролизовать β-лактамные кольца, но их точные целевые сайты различны. [73] Они секретируются на бактериальной поверхности в больших количествах у грамположительных бактерий, но в меньшей степени у грамотрицательных видов. Следовательно, при смешанной бактериальной инфекции грамположительные бактерии могут защищать грамотрицательные клетки, чувствительные к пенициллину. [48]

У P. aeruginosa есть необычные механизмы , при которых может быть опосредованная биопленкой устойчивость и образование устойчивых к множеству лекарственных средств клеток-персистеров. [74]

История

Основная статья: История пенициллина

Открытие

Александр Флеминг , которому приписывают открытие пенициллина в 1928 году.
Образец плесени пенициллия, подаренный Александром Флемингом Дугласу Маклауду, 1935 г.

Начиная с конца 19 века появились сообщения об антибактериальных свойствах плесени Penicillium , но ученые не смогли понять, какой процесс вызывает этот эффект. [75] Шотландский врач Александр Флеминг из больницы Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского колледжа ) первым показал, что Penicillium rubens обладает антибактериальными свойствами. [76] 3 сентября 1928 года он заметил, что грибковое заражение бактериальной культуры ( Staphylococcus aureus ) убивает бактерии. Он подтвердил это наблюдение новым экспериментом 28 сентября 1928 г. [77]Он опубликовал свой эксперимент в 1929 году и назвал антибактериальное вещество (экстракт грибов) пенициллином. [44]

К.Дж. Ла Туш идентифицировал гриб как Penicillium rubrum (позже классифицированный Чарльзом Томом как P. notatum и P. chrysogenum , но позже исправленный как P. rubens ). [78] Флеминг выразил первоначальный оптимизм по поводу того, что пенициллин будет полезным антисептиком из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с другими антисептиками того времени, и отметил его лабораторную ценность для выделения Bacillus influenzae (теперь называемого Haemophilus influenzae ). [79] [80]

Флеминг никого не убедил в важности своего открытия. [79] Это произошло в основном из-за того, что пенициллин было настолько трудно изолировать, что его разработка как лекарство казалась невозможной. Предполагается, что если бы Флеминг добился большего успеха в привлечении внимания других ученых к своей работе, пенициллин, возможно, был бы разработан на несколько лет раньше. [79]

Важность его работы была признана 19 ноября 1999 года, когда в Музее лаборатории Александра Флеминга в Лондоне был установлен Международный исторический химический памятник . [81]

Медицинское приложение

Ховард Флори (на фото), Александр Флеминг и Эрнст Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 году за свою работу по пенициллину.

В 1930 году Сесиль Джордж Пейн, патологоанатомом в Королевском лазарете в Шеффилде , успешно лечить бленнорея новорожденных , а гонококковой инфекции у детей раннего возраста, с пенициллином (грибковые экстракт) 25 ноября 1930 года [82] [83] [84]

В 1940 году австралийский ученый Ховард Флори (позже барон Флори) и группа исследователей (Эрнст Борис Чейн, Эдвард Абрахам, Артур Дункан Гарднер , Норман Хитли , Маргарет Дженнингс , Дж. Орр-Юинг и Дж. Сандерс) в клинике сэра Уильяма Данна. Школа патологии Оксфордского университета добилась успехов в производстве концентрированного пенициллина из бульона с культурой грибов, который показал бактерицидное действие как in vitro, так и in vivo . [85] [86] В 1941 году они лечили полицейского Альберта Александра., с тяжелой инфекцией лица; его состояние улучшилось, но потом закончились запасы пенициллина, и он умер. Впоследствии еще несколько пациентов были успешно вылечены. [87] В декабре 1942 года выжившие после пожара в Кокоанат-Гроув в Бостоне стали первыми ожоговыми пациентами, которые успешно вылечились пенициллином. [88]

Первое успешное использование чистого пенициллина произошло, когда Флеминг лечил Гарри Ламберта от смертельной инфекции нервной системы (стрептококковый менингит ) в 1942 году. К тому времени оксфордская команда могла произвести лишь небольшое количество. Флори охотно передал Флемингу единственный доступный образец. Ламберт почувствовал улучшение уже на следующий день после лечения и полностью выздоровел в течение недели. [89] [90] Флеминг опубликовал свое клиническое испытание в The Lancet в 1943 году. [91] После прорыва в медицине Британский военный кабинет 5 апреля 1943 года учредил Комитет по пенициллину, который привел к проектам массового производства . [92] [93]

Массовое производство

Техник готовит пенициллин в 1943 году.

Когда медицинское приложение было разработано, оксфордская команда обнаружила, что в их лаборатории невозможно произвести полезные количества. [87] Не сумев убедить британское правительство, Флори и Хитли отправились в США в июне 1941 года со своими образцами пресс-форм, чтобы заинтересовать правительство США в крупномасштабном производстве. [94] Они обратились в Северную региональную исследовательскую лабораторию Министерства сельского хозяйства США (NRRL, ныне Национальный центр исследований в области использования сельскохозяйственных культур ) в Пеории, штат Иллинойс, где были созданы объекты для крупномасштабной ферментации. [95] Немедленно последовало массовое культивирование плесени и поиск лучших форм. [94]

14 марта 1942 года первый пациент был пролечен от стрептококкового сепсиса американским пенициллином, произведенным Merck & Co. [96]. Половина общего количества, произведенного в то время, была израсходована на эту пациентку, Энн Миллер. [97] К июню 1942 года американского пенициллина было достаточно для лечения десяти пациентов. [98] В июле 1943 года Управление военного производства разработало план массового распределения запасов пенициллина среди войск союзников, сражающихся в Европе. [99] Результаты исследования ферментации кукурузного настоя в NRRL позволили Соединенным Штатам произвести 2,3 миллиона доз вовремя для вторжения в Нормандию.весной 1944 года. После всемирных поисков в 1943 году было обнаружено, что заплесневелая дыня в Пеории, штат Иллинойс, содержит лучший штамм плесени для производства с использованием процесса замораживания кукурузы. [100] Ученый Pfizer Джаспер Х. Кейн предложил использовать метод ферментации в глубоких резервуарах для производства больших количеств пенициллина фармацевтического качества. [101] [24] : 109 Крупномасштабное производство стало результатом разработки химическим инженером Маргарет Хатчинсон Руссо ферментационной установки с глубоким резервуаром . [102]В результате войны и Управления военного производства к июню 1945 года производилось более 646 миллиардов единиц в год. [99]

Пенициллин производился серийно в 1944 году.
Плакат времен Второй мировой войны, восхваляющий использование пенициллина

Г. Раймонд Реттью внес значительный вклад в американскую военную деятельность своими методами производства пенициллина в промышленных количествах, при этом он объединил свои знания о грибной икре с функцией разделителя сливок Шарплса. [103] К 1943 году лаборатория Реттью производила большую часть пенициллина в мире. Во время Второй мировой войны пенициллин существенно повлиял на количество смертей и ампутаций, вызванных инфицированными ранами среди войск союзников , спасая примерно 12–15% жизней. [104] Однако доступность была сильно ограничена трудностью производства больших количеств пенициллина и быстрым почечным клиренсом.препарата, что требует частого приема. Способы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году. [105] [106] [107] Флори не запатентовал пенициллин, поскольку сэр Генри Дейл посоветовал это сделать неэтично. [87]

Пенициллин активно выводится из организма, и около 80% дозы пенициллина выводится из организма в течение трех-четырех часов после приема. Действительно, в начале эры пенициллина препарат был настолько дефицитным и высоко ценимым, что стало обычным делом собирать мочу у пациентов, проходящих лечение, чтобы пенициллин в моче можно было выделить и повторно использовать. [108] Это не было удовлетворительным решением, поэтому исследователи искали способ замедлить выведение пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином за переносчик органической кислоты, ответственный за выведение, таким образом, чтобы переносчик преимущественно выводил из организма конкурирующую молекулу, а пенициллин сохранялся. Для выведения мочевой кислоты агента пробенецидоказался подходящим. Когда пробенецид и пенициллин вводятся вместе, пробенецид конкурентно ингибирует выведение пенициллина, увеличивая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление технологий массового производства и полусинтетических пенициллинов решило проблемы с поставками, поэтому использование пробенецида сократилось. [108] Пробенецид по-прежнему полезен при некоторых инфекциях, требующих особенно высоких концентраций пенициллинов. [109]

После Второй мировой войны Австралия стала первой страной, сделавшей препарат доступным для использования в гражданских целях. В США пенициллин стал доступен широкой публике 15 марта 1945 г. [110]

Флеминг, Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года за разработку пенициллина.

Дороти Ходжкин определила химическую структуру пенициллина.

Определение структуры и полный синтез

Модель структуры пенициллина Дороти Ходжкин.

Химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвард Авраамом в 1942 [85] , а затем было подтверждено в 1945 году с помощью рентгеновской кристаллографии с Дороти Кроуфут Ходжкина , который также работал в Оксфорде. [111] Позже в 1964 году она получила Нобелевскую премию по химии за это и другие определения структуры.

Химик Джон С. Шихан из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. [112] [113] [114] Шихан начал свои исследования синтеза пенициллина в 1948 году, и в ходе этих исследований разработал новые методы синтеза пептидов , а также новых защитных групп - групп, которые маскируют реакционную способность определенных функциональных групп. [114] [115]Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шихана была 6-аминопеницилановая кислота (6-APA), ядро ​​пенициллина. [116] [117] [114] [118]

6-APA был обнаружен исследователями из исследовательских лабораторий Бичем (позже группа Бичем ) в графстве Суррей в 1957 году (опубликовано в 1959 году). [119] Присоединение различных групп к «ядру» 6-APA пенициллина позволило создать новые формы пенициллинов, которые более универсальны и обладают большей активностью. [120]

Разработки от пенициллина

Узкий диапазон поддающихся лечению заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с низкой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могли бы лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-АРА, ядра пенициллина, позволило получить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, переносимость).

Первой крупной разработкой был ампициллин в 1961 году. Он обладал более широким спектром действия, чем любой из исходных пенициллинов. Дальнейшие разработки привели к появлению устойчивых к β-лактамазам пенициллинов, включая флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они были значительными по своей активности против видов бактерий, продуцирующих β-лактамазу, но были неэффективны против метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые впоследствии появились. [121]

Еще одним развитием линии настоящих пенициллинов были антипсевдомонадные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные для их активности против грамотрицательных бактерий. Однако полезность β-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, включая мециллинамы, карбапенемы и, что наиболее важно, цефалоспорины, по-прежнему сохраняли его в центре своих структур. [122]

Производство

Ферментер (биореактор) 1957 года, используемый для выращивания плесени Penicillium .

Пенициллин является вторичным метаболитом некоторых видов Penicillium и вырабатывается, когда рост грибка подавляется стрессом. Во время активного роста не вырабатывается. Производство также ограничено обратной связью в пути синтеза пенициллина. [ необходима цитата ]

α-кетоглутарат + AcCoA → гомоцитрат → L - α- аминоадипиновая кислота → L- лизин + β-лактам

Побочный продукт, l- лизин, подавляет выработку гомоцитрата, поэтому при производстве пенициллина следует избегать присутствия экзогенного лизина.

В Penicillium клетки выращивают с использованием методы , называемой подпиткой культурой, в которой клетка постоянно подвержена стрессу, который необходим для индукции производства пенициллина. Доступные источники углерода также важны: глюкоза подавляет выработку пенициллина, а лактоза - нет. РН и уровни азота, лизина, фосфат, и кислород из партий также должны быть тщательно контролировать. [ необходима цитата ]

Биотехнологический метод направленной эволюции был применен к продукции путем мутации большого количества Penicillium штаммов. Эти методы включают подверженную ошибкам ПЦР , перетасовку ДНК , ITCHY и ПЦР с перекрытием цепей .

Полусинтетические пенициллины получают, начиная с ядра пенициллина 6-APA.

Биосинтез

Биосинтез пенициллина G

В целом, существует три основных и важных этапа биосинтеза пенициллина G (бензилпенициллина).

  • Первым шагом является конденсация трех аминокислот - L- α-аминоадипиновой кислоты, L- цистеина, L- валина в трипептид . [123] [124] [125] Прежде чем конденсироваться в трипептид, аминокислота L- валин должна подвергнуться эпимеризации, чтобы стать D- валином. [126] [127] Конденсированное трипептид называется δ- ( L -α-aminoadipyl) - L -cysteine- D валин (СВП). И реакция конденсации, и эпимеризация катализируются ферментом δ- ( L- α-аминоадипил) - L- цистеином- D-валин синтетаза (ACVS), негрибосомная пептидная синтетаза или NRPS.
  • Второй этап биосинтеза пенициллина G - окислительное превращение линейного ACV в бициклический промежуточный изопенициллин N с помощью изопенициллин-N-синтазы (IPNS), который кодируется геном pcbC . [123] [124] Изопенициллин N является очень слабым промежуточным звеном, потому что он не проявляет сильной антибиотической активности. [126]
  • Заключительный шаг является переамидированием от изопенициллина N , N-ацилтрансферазы , в котором α-aminoadipyl боковой цепь изопенициллина N удаляются и обменена на фенилацетил боковой цепи. Эта реакция кодируется геном penDE , уникальным в процессе получения пенициллинов. [123]

Смотрите также

  • Лекарственные грибы
  • Пенициллиназа

Рекомендации

  1. ^ Стеновые AD (15 сентября 2006). «Советы из других журналов - Использование антибиотиков во время беременности и кормления грудью» . Американский семейный врач . 74 (6): 1035 . Проверено 25 сентября 2015 года .
  2. ^ a b Kardos N, Demain AL (ноябрь 2011 г.). «Пенициллин: лекарство, оказывающее наибольшее влияние на результаты лечения». Прикладная микробиология и биотехнология . 92 (4): 677–87. DOI : 10.1007 / s00253-011-3587-6 . PMID 21964640 . S2CID 39223087 .  
  3. ^ a b Гонсалес-Эстрада A, Радойич C (май 2015 г.). «Аллергия на пенициллин: практическое руководство для врачей». Кливлендский медицинский журнал клиники . 82 (5): 295–300. DOI : 10.3949 / ccjm.82a.14111 . PMID 25973877 . S2CID 6717270 .  
  4. ^ Лалчандама K (2020). «Переоценка соплей и плесени Флеминга» . Научное видение . 20 (1): 29–42. DOI : 10.33493 / scivis.20.01.03 .
  5. ^ Флеминг, Александр (1943). «Стрептококковый менингит, леченный пенициллином» . Ланцет . 242 (6267): 434–438. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8 .
  6. ^ a b c d e f g h Робинсон Ф. А. (1947). «Химия пенициллина». Аналитик . 72 (856): 274–6. Bibcode : 1947Ana .... 72..274R . DOI : 10.1039 / an9477200274 . PMID 20259048 . 
  7. ^ Diggins FW (1999). «Подлинная история открытия пенициллина с опровержением дезинформации в литературе». Британский журнал биомедицинских наук . 56 (2): 83–93. PMID 10695047 . 
  8. ^ Флеминг, Александр (1929). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 10 (3): 226–236. PMC 2041430 . PMID 2048009 .  ; Перепечатано как Fleming A (1979). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 60 (1): 3–13. PMC 2041430 . 
  9. ^ Флеминг А (1945). «Нобелевская лекция» . www.nobelprize.org . Дата обращения 19 июля 2020 .
  10. ^ Патрик ГЛ (2017). Медицинская химия (6-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. п. 425. ISBN 978-0198749691.
  11. ^ a b «Рекомендации Международной конференции по пенициллину». Наука . 101 (2611). 1945-01-12. С. 42–43. DOI : 10.1126 / science.101.2611.42 .
  12. ^ Комитет по медицинским исследованиям, OSRD, Вашингтон, и Совет медицинских исследований, Лондон (1945). «Химия пенициллина». Наука . 102 (2660): 627–9. Bibcode : 1945Sci ... 102..627M . DOI : 10.1126 / science.102.2660.627 . PMID 17788243 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ↑ Гарри Орел (1946). «Относительная активность пенициллинов F, G, K и X против спирохет и стрептококков in vitro» . J Bacteriol . 52 (1): 81–88. DOI : 10.1128 / JB.52.1.81-88.1946 . PMC 518141 . PMID 16561156 .  
  14. ^ «Пенициллин F» . PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 26 декабря 2020 .
  15. ^ "Пенициллин G" . PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 26 декабря 2020 .
  16. ^ «Пенициллин X» . PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 26 декабря 2020 .
  17. ^ «Пенициллин К» . PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 26 декабря 2020 .
  18. ^ "Пенициллин О" . PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека . Проверено 26 декабря 2020 .
  19. Перейти ↑ Fishman LS, Hewitt WL (сентябрь 1970). «Природные пенициллины». Медицинские клиники Северной Америки . 54 (5): 1081–99. DOI : 10.1016 / S0025-7125 (16) 32579-2 . PMID 4248661 . 
  20. ^ Genus Pharmaceuticals (2020-11-30). «Бензилпенициллин натрия 1200 мг порошок для инъекций» . Электронный сборник лекарств . ООО «Датафарм» . Проверено 28 декабря 2020 .
  21. ^ Sandoz GmbH. «Пенициллин-ВК» (PDF) . FDA США . Проверено 28 декабря 2020 .
  22. ^ «Пенициллин, 5000 Оксфордских единиц» . Национальный музей американской истории . Центр Беринга, Вашингтон, округ Колумбия . Проверено 28 декабря 2020 .
  23. ^ Робинсон GL (1947). «Пенициллин в общей практике» . Исследование уровня J Med . 23 (256): 86–92. DOI : 10.1136 / pgmj.23.256.86 . PMC 2529492 . PMID 20284177 .  
  24. ^ а б Гринвуд D (2008). Противомикробные препараты: хроника триумфа медицины двадцатого века . Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. п. 107. ISBN 978-0-19-953484-5.
  25. ↑ Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Florey HW (1941). «Дальнейшие наблюдения за пенициллином». Ланцет . 238 (6155): 177–189. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 72122-2 .CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  26. ^ a b Фостер JW, Вудрафф HB (1943). «Микробиологические аспекты пенициллина. I. Методы анализа» . J Bacteriol . 46 (2): 187–202. DOI : 10.1128 / JB.46.2.187-202.1943 . PMC 373803 . PMID 16560688 .  
  27. ^ Хартли П. (1945). «Мировой стандарт и единица измерения пенициллина». Наука . 101 (2634): 637–8. Bibcode : 1945Sci ... 101..637H . DOI : 10.1126 / science.101.2634.637 . PMID 17844083 . 
  28. ^ Хамфри JH, Мюссе М.В., Перри WL (1953). «Второй международный стандарт пенициллина» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 9 (1): 15–28. PMC 2542105 . PMID 13082387 .  
  29. ^ Хамфри KH, Lightbrown JW, Мюссе М. В. (1959). «Международный стандарт феноксиметилпенициллина» . Bull World Health Organ . 20 : 1221–7. PMC 2537888 . PMID 14405369 .  CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  30. ^ Хамфри JH, Lightbrown JW (1954). «Международный эталонный препарат пенициллина К.» Bull World Health Organ . 10 (6): 895–899. PMC 2542178 . PMID 13199652 .   
  31. ^ «Пенициллин G для инъекций калия, USP» (PDF) . FDA США. Июль 2016 . Проверено 28 декабря 2020 .
  32. ^ Пандей, Ниланджана; Каселла, Марко (2020), «Бета-лактамные антибиотики» , StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31424895 , получено 5 января 2021 г. 
  33. ^ а б Росси С, изд. (2006). Австралийский справочник по лекарствам . Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  34. ↑ Bhattacharya S (январь 2010 г.). «Факты об аллергии на пенициллин: обзор» . Журнал передовых фармацевтических технологий и исследований . 1 (1): 11–7. PMC 3255391 . PMID 22247826 .  
  35. ^ Блюменталь KG, Питер JG, Трубиано JA, Филлипс EJ (январь 2019). «Аллергия на антибиотики» . Ланцет . 393 (10167): 183–198. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (18) 32218-9 . PMC 6563335 . PMID 30558872 .  
  36. ^ a b Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015). 100 лучших препаратов: клиническая фармакология и практическое назначение . С. 174–181. ISBN 978-0-7020-5516-4.
  37. ^ Ким К.К., Чэ DS (2015). «Синдром Николо: обзор литературы» . Всемирный журнал дерматологии . 4 (2): 103. DOI : 10,5314 / wjd.v4.i2.103 .
  38. ^ Сапуто V, Бруни G (1998). «[Синдром Николау, вызванный препаратами пенициллина: обзор литературы в поисках потенциальных факторов риска]». La Pediatria Medica e Chirurgica . 20 (2): 105–23. PMID 9706633 . 
  39. ^ a b Фернандес, Рубен; Амадор, Паула; Пруденсио, Кристина (2013). «β-Лактамы: химическая структура, механизм действия и механизмы устойчивости» . Обзоры в медицинской микробиологии . 24 (1): 7–17. DOI : 10.1097 / MRM.0b013e3283587727 .
  40. ^ Николау (1996), стр. 43.
  41. ^ Фишер, Джед Ф .; Mobashery, Шахриар (2009). «Три десятилетия ацилфермента бета-лактамазы класса А» . Современная наука о белках и пептидах . 10 (5): 401–407. DOI : 10.2174 / 138920309789351967 . PMC 6902449 . PMID 19538154 .  
  42. ^ a b Морелл, Эмили А .; Балкин, Даниил М. (2010). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк: широко распространенный патоген подчеркивает необходимость разработки новых противомикробных препаратов» . Йельский журнал биологии и медицины . 83 (4): 223–233. PMC 3002151 . PMID 21165342 .  
  43. ^ Silhavy, Томас Дж .; Кане, Даниэль; Уокер, Сюзанна (2010). «Оболочка бактериальной клетки» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (5): a000414. DOI : 10.1101 / cshperspect.a000414 . PMC 2857177 . PMID 20452953 .  
  44. ^ a b c Флеминг А. (1929). «Об антибактериальном действии культур Penicillium с особым упором на их использование для выделения B. influenz» . Британский журнал экспериментальной патологии . 10 (3): 226–236. PMC 2048009 . Перепечатано как Fleming A (1980). «Классика по инфекционным болезням» . Обзоры инфекционных болезней . 2 (1): 129–39. DOI : 10.1093 / clinids / 2.1.129 . PMC 2041430 . PMID 6994200 .  
  45. ^ а б Ламберт, PA (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями» . Журнал прикладной микробиологии . 92 Дополнение: 46S – 54S. DOI : 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.7.x . PMID 12000612 . 
  46. ^ Вергалли, Юлия; Бодренко, Игорь В .; Маси, Мюриэль; Мойне, Люсиль; Акоста-Гутьеррес, Сильвия; Нейсмит, Джеймс Н .; Давин-Регли, Энн; Чеккарелли, Маттео; ван ден Берг, Берт; Винтерхальтер, Матиас; Пажес, Жан-Мари (2020). «Порины и транслокация малых молекул через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий» . Обзоры природы микробиологии . 18 (3): 164–176. DOI : 10.1038 / s41579-019-0294-2 . PMID 31792365 . 
  47. ^ Маси, Мюриэль; Винтерхальтер, Матиас; Пажес, Жан-Мари (2019). «Порины внешней мембраны» . Субклеточная биохимия . 92 : 79–123. DOI : 10.1007 / 978-3-030-18768-2_4 . PMID 31214985 . 
  48. ^ a b c d Соарес, Гейсла Мэри Сильва; Фигейредо, Люсьене Кристина; Фавери, Марсело; Кортелли, Шейла Кавалька; Дуарте, Полиана Мендес; Ферес, Магда (2012). «Механизмы действия системных антибиотиков, используемых в пародонтологическом лечении, и механизмы устойчивости бактерий к этим препаратам» . Журнал прикладной оральной науки . 20 (3): 295–309. DOI : 10.1590 / s1678-77572012000300002 . PMC 3881775 . PMID 22858695 .  
  49. ^ Антоноплис, Александра; Занг, Сяоюй; Вегнер, Тристан; Wender, Paul A .; Цегельски, Линетт (2019). «Конъюгат ванкомицин-аргинин ингибирует рост устойчивой к карбапенему E. coli и нацелен на синтез клеточной стенки» . ACS Химическая биология . 14 (9): 2065–2070. DOI : 10.1021 / acschembio.9b00565 . PMC 6793997 . PMID 31479234 .  
  50. ^ а б Брейджие, Зейнаб; Джубе, Бутайна; Караман, Рафик (16.03.2020). «Устойчивость грамотрицательных бактерий к современным антибактериальным агентам и подходы к ее устранению» . Молекулы (Базель, Швейцария) . 25 (6). DOI : 10,3390 / молекулы25061340 . ISSN 1420-3049 . PMC 7144564 . PMID 32187986 .   
  51. ^ Б Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (декабрь 2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как индикатор антибактериального механизма действия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. DOI : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . ЛВП : 10059/2129 . PMID 27392605 . S2CID 2065821 .  
  52. ^ Mucsi Z, Chass GA, Ábrányi-Balogh P, Jójárt B, Fang DC, Ramirez-Cuesta AJ, et al. (Декабрь 2013). «Каталитический механизм пенициллина, раскрытый неупругими нейтронами и квантовой химической теорией». Физическая химия Химическая физика . 15 (47): 20447–20455. Bibcode : 2013PCCP ... 1520447M . DOI : 10.1039 / c3cp50868d . PMID 23760063 . 
  53. ^ Yocum RR, Расмуссен JR, Стромингер JL (май 1980). «Механизм действия пенициллина. Пенициллин ацилирует активный центр D-аланин карбоксипептидазы Bacillus stearothermophilus». Журнал биологической химии . 255 (9): 3977–86. PMID 7372662 . 
  54. ^ "Бензилпенициллин" . www.drugbank.ca . Проверено 22 января 2019 .
  55. ^ DeMeester, Kristen E .; Лян, Хай; Дженсен, Мэтью Р .; Джонс, Захари С .; Д'Амброзио, Элизабет А .; Scinto, Samuel L .; Чжоу, Цзюньхуэй; Граймс, Кэтрин Л. (2018). «Синтез функционализированных N-ацетилмурамовых кислот для исследования рециклинга бактериальной клеточной стенки и биосинтеза» . Журнал Американского химического общества . 140 (30): 9458–9465. DOI : 10.1021 / jacs.8b03304 . PMC 6112571 . PMID 29986130 .  
  56. ^ Гордон Е, Mouz N, Duée E, Dideberg O (июнь 2000). «Кристаллическая структура пенициллин-связывающего белка 2x из Streptococcus pneumoniae и его ацил-ферментная форма: влияние на лекарственную устойчивость». Журнал молекулярной биологии . 299 (2): 477–85. DOI : 10.1006 / jmbi.2000.3740 . PMID 10860753 . 
  57. ^ Ван Bambeke Р, Ламберт Д, Mingeot-Леклерк М, Р Тюлькенс (1999). Механизм действия (PDF) .
  58. ↑ Winstanley TG, Hastings JG (февраль 1989 г.). «Пенициллин-аминогликозидный синергизм и постантибиотический эффект в отношении энтерококков». Журнал антимикробной химиотерапии . 23 (2): 189–99. DOI : 10.1093 / JAC / 23.2.189 . PMID 2708179 . 
  59. ^ Kasten B, РЭСКВ R (30 марта 1997). «β-лактамные антибиотики ингибируют деление хлоропластов в мхе (Physcomitrella patens), но не в томате (Lycopersicon esculentum)» . Журнал физиологии растений . 150 (1–2): 137–140. DOI : 10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9 .
  60. ^ Levison ME, Levison JH (декабрь 2009). «Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств» . Клиники инфекционных болезней Северной Америки . 23 (4): 791–815, vii. DOI : 10.1016 / j.idc.2009.06.008 . PMC 3675903 . PMID 19909885 .  
  61. ^ Аарон Л. Уолтон 1, Бенджамин П. Хоуден, Линдси М. Грейсон, Тони М. Корман (2007-03-29). «Непрерывная инфузия пенициллина в домашних условиях для лечения серьезных инфекций, вызванных пенициллин-чувствительными патогенами». Int J Antimicrob Agents . 29 (5): 544–8. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.10.018 . PMID 17398076 . CS1 maint: multiple names: authors list (link) CS1 maint: date and year (link)
  62. ^ a b Abraham EP, Цепь E (1940). «Фермент из бактерий, способный разрушить пенициллин» . Природа . 10 (4): 677–8. DOI : 10.1038 / 146837a0 . PMID 3055168 . S2CID 4070796 .  
  63. ^ Райс, Луи Б. (2012). «Механизмы устойчивости и клиническое значение устойчивости к β-лактамам, гликопептидам и фторхинолонам» . Труды клиники Мэйо . 87 (2): 198–208. DOI : 10.1016 / j.mayocp.2011.12.003 . PMC 3498059 . PMID 22305032 .  
  64. ^ Паж, Жан-Мари; Джеймс, Хлоя Э .; Винтерхальтер, Матиас (2008). «Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер у грамотрицательных бактерий» . Обзоры природы микробиологии . 6 (12): 893–903. DOI : 10.1038 / nrmicro1994 . PMID 18997824 . 
  65. Перейти ↑ Jacobs, MR (1999). «Лекарственно-устойчивый Streptococcus pneumoniae: рациональный выбор антибиотиков» . Американский журнал медицины . 106 (5A): 19S – 25S, обсуждение 48S – 52S. DOI : 10.1016 / s0002-9343 (98) 00351-9 . PMID 10348060 . 
  66. ^ a b Запун, Андре; Контрерас-Мартель, Карлос; Верне, Тьерри (2008). «Пенициллин-связывающие белки и устойчивость к бета-лактамам» . Обзоры микробиологии FEMS . 32 (2): 361–385. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2007.00095.x . PMID 18248419 . 
  67. ^ Павлин, Шэрон Дж .; Патерсон, Гэвин К. (2015). «Механизмы резистентности к метициллину у Staphylococcus aureus» . Ежегодный обзор биохимии . 84 : 577–601. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060614-034516 . PMID 26034890 . 
  68. ^ Reygaert, Ванда (2009). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA): молекулярные аспекты устойчивости к противомикробным препаратам и вирулентности» . Клиническая лабораторная наука: журнал Американского общества медицинских технологий . 22 (2): 115–119. PMID 19534446 . 
  69. ^ Rimbara, Emiko; Мори, Шигетароу; Ким, Хён; Сузуки, Масато; Шибаяма, Кэйго (2018). «Мутации в генах, кодирующих пенициллин-связывающие белки и оттокные насосы играют роль в устойчивости к β-лактамам у Helicobacter cinaedi» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 62 (2): e02036-17. DOI : 10,1128 / AAC.02036-17 . PMC 5786776 . PMID 29203490 .  
  70. ^ Тук, Кэтрин Л .; Хинчлифф, Филипп; Bragginton, Eilis C .; Коленсо, Шарлотта К .; Hirvonen, Viivi HA; Такебаяси, Юико; Спенсер, Джеймс (2019). «β-Лактамазы и ингибиторы β-лактамаз в 21 веке» . Журнал молекулярной биологии . 431 (18): 3472–3500. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.04.002 . PMC 6723624 . PMID 30959050 .  
  71. ^ a b Бономо, Роберт А. (2017). «β-Лактамазы: Акцент на текущие проблемы» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 7 (1): a025239. DOI : 10.1101 / cshperspect.a025239 . PMC 5204326 . PMID 27742735 .  
  72. Перейти ↑ Davies J, Davies D (сентябрь 2010 г.). «Истоки и эволюция устойчивости к антибиотикам» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 74 (3): 417–33. DOI : 10.1128 / MMBR.00016-10 . PMC 2937522 . PMID 20805405 .  
  73. ^ Буш, Карен (2018). «Прошлые и настоящие перспективы β-лактамаз» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 62 (10): e01076-18. DOI : 10,1128 / AAC.01076-18 . PMC 6153792 . PMID 30061284 .  
  74. ^ Пан, Чжэн; Раудонис, Рене; Глик, Бернард Р .; Линь, Тонг-Цзюнь; Чэн, Чжэньюй (2019). «Устойчивость к антибиотикам у Pseudomonas aeruginosa: механизмы и альтернативные терапевтические стратегии» . Достижения биотехнологии . 37 (1): 177–192. DOI : 10.1016 / j.biotechadv.2018.11.013 . PMID 30500353 . 
  75. ^ Догерти TJ, Pucci MJ (2011). Открытие и разработка антибиотиков . Springer Science & Business Media. С. 79–80.
  76. ^ Ландау R, Achilladelis В, Скрябин А (1999). Фармацевтические инновации: революция в здоровье человека . Фонд химического наследия. п. 162.
  77. Перейти ↑ Haven KF (1994). Чудеса науки: 50 увлекательных 5-минутных чтений . Литтлтон, Колорадо: Библиотеки без ограничений. п. 182. ISBN. 978-1-56308-159-0.
  78. ^ Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (июнь 2011). «Штамм, продуцирующий пенициллин Флеминга, - это не Penicillium chrysogenum, а P. rubens» . IMA Fungus . 2 (1): 87–95. DOI : 10,5598 / imafungus.2011.02.01.12 . PMC 3317369 . PMID 22679592 .  
  79. ^ а б в Лакс Э (2004). Плесень на пальто доктора Флори: история пенициллинового чуда . Холт в мягкой обложке. ISBN 978-0-8050-7778-0.
  80. ↑ Крылов А.К. (1991). «Гастроэнтерологические аспекты клинической картины внутренних болезней». Терапевтический Архив . 63 (2): 139–41. PMID 2048009 . 
  81. ^ «Открытие и развитие пенициллина» . Международные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество . Проверено 21 августа 2018 года .
  82. ↑ Wainwright M, Swan HT (январь 1986 г.). «К.Г. Пейн и самые ранние из сохранившихся историй болезни пенициллиновой терапии» . История болезни . 30 (1): 42–56. DOI : 10.1017 / S0025727300045026 . PMC 1139580 . PMID 3511336 .  
  83. Перейти ↑ Howie J (июль 1986). «Пенициллин: 1929-40» . Британский медицинский журнал . 293 (6540): 158–9. DOI : 10.1136 / bmj.293.6540.158 . PMC 1340901 . PMID 3089435 .  
  84. ↑ Wainwright M (январь 1987 г.). «История терапевтического использования сырого пенициллина» . История болезни . 31 (1): 41–50. DOI : 10.1017 / s0025727300046305 . PMC 1139683 . PMID 3543562 .  
  85. ^ а б Джонс Д.С., Джонс Дж. Х. (01.12.2014). "Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 - 9 мая 1999" . Биографические воспоминания членов Королевского общества . 60 : 5–22. DOI : 10,1098 / rsbm.2014.0002 . ISSN 0080-4606 . 
  86. ^ "Эрнст Б. Чейн - Нобелевская лекция: Химическая структура пенициллинов" . www.nobelprize.org . Проверено 10 мая 2017 .
  87. ^ a b c «Создание пенициллина возможным: вспоминает Норман Хитли» . ScienceWatch . Thomson Scientific . 2007. Архивировано из оригинального 21 февраля 2007 года . Проверено 13 февраля 2007 .
  88. ^ Леви SB (2002). Парадокс антибиотиков: как неправильное использование антибиотиков разрушает их лечебные свойства . Da Capo Press. С. 5–7. ISBN 978-0-7382-0440-6.
  89. ^ Беннетт, Джоан В; Чунг Кинг-Тома (2001), "Александр Флеминг и открытие пенициллина" , Прогресс в прикладной микробиологии , Elsevier, 49 : 163-184, DOI : 10.1016 / s0065-2164 (01) 49013-7 , ISBN 978-0-12-002649-4, PMID  11757350 , получено 17 октября 2020 г.
  90. ^ Кэрнс, H .; Левин, WS; Duthie, ES; Смит, Хонор В. (1944). «Пневмококковый менингит, леченный пенициллином» . Ланцет . 243 (6299): 655–659. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 77085-1 .
  91. ^ Флеминг, Александр (1943). «Стрептококковый менингит, леченный пенициллином» . Ланцет . 242 (6267): 434–438. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8 .
  92. ^ Мэтьюз, Джон А. (2008). «Рождение эры биотехнологии: пенициллин в Австралии, 1943–80» . Прометей . 26 (4): 317–333. DOI : 10.1080 / 08109020802459306 . S2CID 143123783 . 
  93. ^ Baldry, Питер (1976). Битва против бактерий: свежий взгляд . CUP Архив. п. 115. ISBN 978-0-521-21268-7.
  94. ^ a b Гейнс, Роберт (2017). «Открытие пенициллина - новые открытия после более чем 75 лет клинического использования» . Возникающие инфекционные заболевания . 23 (5): 849–853. DOI : 10.3201 / eid2305.161556 . PMC 5403050 . 
  95. ^ Эндрю Кэрролл (2014-06-02). «Вот где: пенициллин приходит в Пеорию» . HistoryNet . Проверено 2021 января .
  96. ↑ Гроссман CM (июль 2008 г.). «Первое применение пенициллина в США». Анналы внутренней медицины . 149 (2): 135–6. DOI : 10.7326 / 0003-4819-149-2-200807150-00009 . PMID 18626052 . S2CID 40197907 .  
  97. ↑ Rothman L (14 марта 2016 г.). «История пенициллина: что случилось с первым американским пациентом» . Время . Проверено 12 марта 2019 .
  98. ^ Mailer JS, Мейсон Б. «Пенициллин: лекарство-чудо медицины военного времени и его производство в Пеории, штат Иллинойс» . lib.niu.edu . Проверено 11 февраля 2008 года .
  99. ^ а б Параскандола Дж (1980). История антибиотиков: симпозиум . Американский институт истории фармации № 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  100. ^ Беллис М. "История пенициллина" . Изобретатели . About.com . Проверено 30 октября 2007 года .
  101. Перейти ↑ Lehrer S (2006). Исследователи тела: драматические открытия в медицине от древних времен до современной науки (2-е изд.). Нью-Йорк: iUniverse. С. 329–330. ISBN 978-0-595-40731-6.
  102. ^ Madhavan G (20 августа 2015). Думайте как инженер . Публикации Oneworld. С. 83–85, 91–93. ISBN 978-1-78074-637-1. Проверено 20 ноября +2016 .
  103. ^ "Исторический маркер Г. Раймонда Реттью" . ИсследуйтеPAhistory.com . Проверено 27 июня 2019 года .
  104. ^ Goyotte D (2017). «Хирургическое наследие Второй мировой войны. Часть II: Возраст антибиотиков» (PDF) . Хирург-технолог . 109 : 257–264.
  105. ^ США 2442141 , Мойер AJ, «Способ производства пенициллина», опубликованное 25 марта 1948, назначен сельское хозяйство США 
  106. ^ США 2443989 , Мойер AJ, «Способ производства пенициллина», опубликованное 22 июня 1948, назначен сельское хозяйство США 
  107. ^ США 2476107 , Мойер AJ, «Способ производства пенициллина», опубликованные 12 июля 1949, назначен сельское хозяйство США 
  108. ^ a b Silverthorn DU (2004). Физиология человека: комплексный подход (3-е изд.). Река Верхний Сэдл (Нью-Джерси): Пирсон Образование. ISBN 978-0-8053-5957-2.
  109. ↑ Луке Пас, Дэвид; Лакбар, Инес; Таттевин, Пьер (2020). «Обзор текущих стратегий лечения инфекционного эндокардита» . Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 40 : 1171–1198. DOI : 10.1080 / 14787210.2020.1822165 . PMID 32901532 . 
  110. ^ «Открытие и развитие пенициллина» . Американское химическое общество . 1999 г.
  111. ^ Нобелевская премия по химии 1964 года, перспективы . Проверено 14 июля 2012 года.
  112. ↑ Sheehan JC, H enery-Logan KR (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 79 (5): 1262–1263. DOI : 10.1021 / ja01562a063 .
  113. ^ Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 июня 1959). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 81 (12): 3089–3094. DOI : 10.1021 / ja01521a044 .
  114. ^ a b c Кори EJ , Робертс JD . «Биографические мемуары: Джон Кларк Шиэн» . Национальная академия прессы . Проверено 28 января 2013 года .
  115. ^ Николау KC , Vourloumis D, Winssinger N, Баран PS (январь 2000). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 . 
  116. ↑ Sheehan JC, H enery-Logan KR (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 79 (5): 1262–1263. DOI : 10.1021 / ja01562a063 .
  117. ^ Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 июня 1959). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 81 (12): 3089–3094. DOI : 10.1021 / ja01521a044 .
  118. ^ "Профессор Джон С. Шихан умирает в 76 лет" . MIT News . 1 апреля 1992 . Проверено 28 января 2013 года .
  119. ^ Бэтчелор, Франция; Дойл, ФП; Nayler, JH; Ролинсон, GN (1959). «Синтез пенициллина: 6-аминопеницилановая кислота в ферментациях пенициллина» . Природа . 183 (4656): 257–258. DOI : 10.1038 / 183257b0 . PMID 13622762 . 
  120. ^ Ролинсон, GN; Геддес, AM (2007). «50-летие открытия 6-аминопеницилановой кислоты (6-АПК)» . Международный журнал противомикробных агентов . 29 (1): 3–8. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.09.003 . PMID 17137753 . 
  121. ^ Колли EW, Mcnicol МВт, Бракен PM (март 1965). «Метициллин-резистентные стафилококки в больнице общего профиля». Ланцет . 1 (7385): 595–7. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7 . PMID 14250094 . 
  122. ^ Джеймс CW, Gurk-Turner C (январь 2001). «Перекрестная реактивность бета-лактамных антибиотиков» . Ход работы . 14 (1): 106–7. DOI : 10.1080 / 08998280.2001.11927741 . PMC 1291320 . PMID 16369597 .  
  123. ^ a b c Аль-Абдалла К., Брахаге А.А., Герке А., Платтнер Х., Спроте П., Тунчер А. (2004). «Регуляция биосинтеза пенициллина в нитчатых грибах». В Брахаге А.А. (ред.). Молекулярная биотехнология грибковых бета-лактамных антибиотиков и родственных пептидных синтетаз . Достижения в области биохимической инженерии / биотехнологии. 88 . С. 45–90. DOI : 10.1007 / b99257 . ISBN 978-3-540-22032-9. PMID  15719552 .
  124. ^ a b Брахейдж А.А. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярная регуляция биосинтеза бета-лактамов в мицелиальных грибах» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 62 (3): 547–85. DOI : 10.1128 / MMBR.62.3.547-585.1998 . PMC 98925 . PMID 9729600 .  
  125. ^ Шофилд CJ, Baldwin JE, Byford М.Ф., Клифтон I, J Хайда, Hensgens С, Р Роуч (декабрь 1997). «Белки пути биосинтеза пенициллина». Текущее мнение в структурной биологии . 7 (6): 857–64. DOI : 10.1016 / s0959-440x (97) 80158-3 . PMID 9434907 . 
  126. ^ a b Мартин Дж. Ф., Гутьеррес С., Фернандес Ф. Дж., Веласко Дж., Фиерро Ф., Маркос А. Т., Косалкова К. (сентябрь 1994 г.). «Экспрессия генов и процессинг ферментов биосинтеза пенициллинов и цефалоспоринов». Антони ван Левенгук . 65 (3): 227–43. DOI : 10.1007 / BF00871951 . PMID 7847890 . S2CID 25327312 .  
  127. ↑ Baker WL, Lonergan GT (декабрь 2002 г.). «Химия некоторых производных флуорескамина и амина, имеющих отношение к биосинтезу бензилпенициллина путем ферментации». Журнал химической технологии и биотехнологии: международные исследования в области производственных, экологических и чистых технологий . 77 (12): 1283–8. DOI : 10.1002 / jctb.706 .

дальнейшее чтение

  • Николау К.С. , Кори Э.Дж. (1996). Классика полного синтеза: цели, стратегии, методы (5-е изд.). Вайнхайм: ВЧ. ISBN 978-3-527-29284-4.
  • Dürckheimer W, Blumbach J, Lattrell R, Scheunemann KH (1 марта 1985 г.). «Последние разработки в области β-лактамных антибиотиков». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 24 (3): 180–202. DOI : 10.1002 / anie.198501801 .
  • Хамед РБ, Гомес-Кастелланос-младший, Генри Л., Дучо С., Макдонау Массачусетс, Скофилд С.Дж. (январь 2013 г.). «Ферменты биосинтеза β-лактамов». Отчеты о натуральных продуктах . 30 (1): 21–107. DOI : 10.1039 / c2np20065a . PMID  23135477 .

внешняя ссылка

  • Модель структуры пенициллина, Дороти Ходжкин и др., Музей истории науки, Оксфорд.
  • Открытие пенициллина. Правительство сняло на YouTube фильм об открытии пенициллина сэром Александром Флемингом и о продолжающемся развитии его использования в качестве антибиотика Ховардом Флори и Эрнстом Борисом Чейном .
  • Пенициллин в Периодической таблице видео (Ноттингемский университет)
  • Пенициллин, доступный для гражданского населения, будет стоить 35 долларов на пациента Популярная наука , август 1944 г., статья внизу страницы