Эта статья требует дополнительных ссылок для проверки . ( июнь 2020 г. ) |
В фазах клинических исследований являются этапами , в которых ученые проводят эксперименты с вмешательством здоровья для получения достаточных доказательств для рассматриваемого процесса эффективных в качестве медицинского лечения . [1] При разработке лекарств клинические фазы начинаются с тестирования безопасности на нескольких людях , затем расширяются на многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить, является ли лечение эффективным. [1] Клинические исследования проводятся на кандидатах в лекарственные препараты, кандидаты на вакцины , новые медицинские устройства и новые диагностические тесты .
Клинические испытания потенциальных медицинских продуктов обычно делятся на четыре этапа. Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре фазы в течение многих лет. [1] Если препарат успешно проходит фазы I, II и III, он обычно будет одобрен национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом. [1] Испытания фазы IV представляют собой «постмаркетинговые» или «надзорные» исследования, проводимые для мониторинга безопасности в течение нескольких лет. [1]
Фаза | Главная цель | Доза | Монитор пациента | Типичное количество участников | Уровень успеха [2] | Примечания |
---|---|---|---|---|---|---|
Доклинические | Тестирование препарата в не-человеческих субъектах , чтобы собрать эффективность , токсичность и фармакокинетическую информацию | Неограниченный | Научный исследователь | Нет человека предметов, в пробирке и в естественных условиях только | Включает тестирование на модельных организмах . Человеческие иммортализованные клеточные линии , могут быть также использованы и другие ткани человека. | |
Фаза 0 | Фармакокинетика ; особенно пероральная биодоступность и период полувыведения препарата | Маленький, субтерапевтический | Клинический исследователь | 10 человек | Часто пропускается для фазы I. | |
Фаза I | Диапазон доз для здоровых добровольцев в целях безопасности | Часто субтерапевтические, но с возрастающими дозами | Клинический исследователь | 20–100 нормальных здоровых добровольцев (или больных раком для лечения рака) | Прибл. 70% | Определяет, безопасно ли лекарство для проверки эффективности. |
Фаза II | Тестирование препарата на участниках для оценки эффективности и побочных эффектов | Лечебная доза | Клинический исследователь | 100–300 участников с определенным заболеванием | Прибл. 33% | Определяет, может ли лекарство иметь какую-либо эффективность; на данный момент не предполагается, что препарат оказывает терапевтический эффект. |
Фаза III | Тестирование препарата на участниках для оценки эффективности, действенности и безопасности | Лечебная доза | Клинический исследователь и личный врач | 300–3000 человек с определенным заболеванием | 25–30% | Определяет терапевтический эффект препарата; на этом этапе предполагается, что препарат оказывает некоторое действие |
Фаза IV | Публичное постмаркетинговое наблюдение | Лечебная доза | Личный врач | Любой, кто обращается за помощью к врачу. | N / A | Следите за долгосрочными эффектами |
Перед тем, как проводить клинические испытания лекарственного препарата-кандидата, вакцины, медицинского устройства или диагностического теста, продукт-кандидат тщательно тестируется в доклинических исследованиях . [1] Такие исследования включают эксперименты in vitro ( пробирка или культура клеток ) и in vivo ( модель на животных ) с использованием широкого диапазона доз исследуемого агента для получения предварительной информации об эффективности , токсичности и фармакокинетике . Такие тесты помогают разработчику решить, имеет ли кандидат в лекарство научную ценность для дальнейшей разработки в качестве нового исследуемого лекарства . [1]
Фаза 0 - это недавнее назначение дополнительных исследовательских испытаний, проводимых в соответствии с Руководством по исследовательским исследовательским исследованиям новых лекарственных препаратов (IND) 2006 года Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . [3] Испытания фазы 0 также известны как исследования микродозирования на людях и предназначены для ускорения разработки перспективных лекарств или средств визуализации за счет очень раннего установления того, ведет ли лекарство или агент на людях, как ожидалось от доклинических исследований. Отличительные особенности испытаний фазы 0 включают введение разовых субтерапевтических доз исследуемого препарата небольшому количеству субъектов (от 10 до 15) для сбора предварительных данных о фармакокинетике агента. (что организм делает с лекарствами). [4]
Исследование фазы 0 не дает данных о безопасности или эффективности, поскольку по определению доза слишком мала, чтобы вызвать какой-либо терапевтический эффект. Компании, занимающиеся разработкой лекарств, проводят исследования фазы 0 для ранжирования кандидатов в лекарственные препараты, чтобы решить, какие фармакокинетические параметры у людей лучше всего подходят для дальнейшей разработки. Они позволяют принимать решения «годен / не годен» на основе соответствующих человеческих моделей вместо того, чтобы полагаться на иногда противоречивые данные о животных. [5]
Испытания фазы I ранее назывались «исследованиями с участием людей», но в 1990-е годы в основном в поле зрения использовалась нейтральная в гендерном отношении языковая фраза «впервые с участием людей»; [6] эти испытания являются первым этапом тестирования на людях. [7] Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, наилучшей дозы и метода приготовления препарата. [8] Испытания фазы I не являются рандомизированными и, следовательно, уязвимы для систематической ошибки отбора . [9]
Обычно набирается небольшая группа из 20–100 здоровых добровольцев. [2] [7] Эти испытания часто проводятся в клинике клинических испытаний, где за субъектом может наблюдать штатный персонал. Эти клиники клинических испытаний часто управляются контрактными исследовательскими организациями (CRO), которые проводят эти исследования от имени фармацевтических компаний или других исследователей. За субъектом, который получает лекарство, обычно наблюдают, пока не пройдет несколько периодов полураспада лекарства. Эта фаза предназначена для оценки безопасности ( фармаконадзора ), переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства. Испытания фазы I обычно включают:определение диапазона доз , также называемое исследованиями с увеличением дозы, чтобы можно было найти лучшую и безопасную дозу и определить точку, в которой соединение становится слишком ядовитым для введения. [10] Исследуемый диапазон доз обычно будет долей [ количественной оценки ] дозы, которая причинила вред при испытаниях на животных . В исследования фазы I чаще всего входят здоровые добровольцы. Однако есть некоторые обстоятельства, когда используются клинические пациенты, например пациенты с неизлечимым раком или ВИЧ.и лечение может вызвать заболевание у здоровых людей. Эти исследования обычно проводятся в клиниках с жестким контролем, называемых ЦП (центральные фармакологические подразделения), где участники получают круглосуточную медицинскую помощь и наблюдение. В дополнение к ранее упомянутым нездоровым людям, «пациенты, которые, как правило, уже пытались и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения» [11], также могут участвовать в испытаниях фазы I. Добровольцам выплачивается различная плата за неудобства за время, проведенное в больнице. волонтерский центр.
Перед началом исследования фазы I спонсор должен подать заявку на новый исследуемый препарат в FDA с подробным описанием предварительных данных о препарате, собранных на клеточных моделях и исследованиях на животных.
Испытания фазы I можно разделить на следующие категории:
После определения дозы или диапазона доз следующая цель - оценить, обладает ли лекарство какой-либо биологической активностью или действием. [11] Испытания фазы II проводятся на более крупных группах (50–300) и предназначены для оценки того, насколько хорошо действует препарат, а также для продолжения оценки безопасности фазы I в более широкой группе добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование является обычным явлением, особенно когда есть данные об изменении скорости метаболизма. [11] Когда процесс разработки нового лекарства терпит неудачу, это обычно происходит во время испытаний фазы II, когда обнаруживается, что лекарство не работает, как планировалось, или оказывает токсическое действие.
Исследования фазы II иногда делят на фазу IIa и фазу IIb. Формального определения этих двух подкатегорий нет, но в целом:
Некоторые испытания фазы II представляют собой серию клинических случаев , демонстрирующую безопасность и активность препарата в выбранной группе участников. Другие испытания фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые испытания , в которых одни пациенты получают лекарство / устройство, а другие - плацебо / стандартное лечение. В рандомизированных исследованиях фазы II было намного меньше пациентов, чем в рандомизированных исследованиях фазы III.
На первом этапе исследователь пытается исключить препараты, которые не обладают биологической активностью или обладают низкой биологической активностью. Например, исследователь может указать, что препарат должен иметь некоторый минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь предпочитает не рассматривать этот препарат в дальнейшем, по крайней мере, не в этой максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20%, исследователь добавит больше участников, чтобы лучше оценить процент ответов. В типичном исследовании, исключающем 20% или более низкий уровень ответов, участвуют 14 участников. Если у первых 14 участников не наблюдается ответа, считается, что уровень активности препарата не превышает 20%. Количество добавляемых дополнительных участников зависит от желаемой степени точности, но колеблется от 10 до 20. Таким образом,типичное исследование фазы II рака может включать менее 30 человек для оценки скорости ответа.[11]
Когда в исследовании оценивается эффективность, его внимание уделяется тому, может ли лекарство, вводимое особым образом, описанным в исследовании, повлиять на интересующий результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, у онкологических больных без других текущих заболеваний). Когда исследование оценивает эффективность, оно определяет, повлияет ли лечение на болезнь. В исследовании эффективности важно, чтобы с участниками обращались так, как если бы лечение прописывалось на практике. Это означало бы, что в исследовании не должно быть аспектов, направленных на повышение соответствия, чем те, которые встречаются в повседневной клинической практике. Результаты в исследованиях эффективности также более применимы, чем в большинстве исследований эффективности (например, чувствует ли пациент себя лучше,меньше приходить в больницу или жить дольше в исследованиях эффективности, в отличие от лучших результатов тестов или меньшего количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно существует менее жесткий контроль над типом участников, которые должны быть включены в исследования эффективности, чем в исследованиях эффективности, поскольку исследователей интересует, окажет ли препарат широкий эффект на группу пациентов с этим заболеванием.
Исторически сложилось так, что клинические программы фазы II имели самый низкий процент успеха из четырех этапов разработки. В 2010 году процент испытаний Фазы II, которые перешли в Фазу III, составлял 18% [14], и только 31% кандидатов на развитие перешли из Фазы II в Фазу III в большом исследовании испытаний, проведенном в 2006–2015 гг. [15]
Этот этап предназначен для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике. [11] Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования с участием больших групп пациентов (300–3000 или более в зависимости от изучаемого заболевания / медицинского состояния) и нацелены на окончательную оценку эффективности препарата по сравнению с нынешними ». «золотой стандарт». Из-за своего размера и сравнительно большой продолжительности исследования фазы III являются наиболее дорогими, трудоемкими и трудными для разработки и проведения, особенно в отношении лечения хронических заболеваний.медицинские условия. Испытания фазы III хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период последующего наблюдения для оценки по сравнению с периодом времени, в течение которого вмешательство может быть использовано на практике. [11] Это иногда называют «предпродажной фазой», потому что она фактически измеряет реакцию потребителей на лекарство.
Обычной практикой является то, что определенные испытания фазы III будут продолжаться, пока нормативное заявление находится на рассмотрении в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать лекарства, которые могут спасти жизнь, до тех пор, пока они не будут куплены. Другие причины для проведения испытаний на этом этапе включают попытки спонсора «расширить этикетку» (показать, что препарат работает для дополнительных типов пациентов / заболеваний помимо первоначального использования, для которого препарат был одобрен для продажи), чтобы получить дополнительные данные о безопасности. , или для поддержки маркетинговых заявлений о препарате. Исследования на этой фазе классифицируются некоторыми компаниями как «Исследования фазы IIIB». [16]
Хотя это не требуется во всех случаях, обычно ожидается, что будет проведено как минимум два успешных испытания фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность лекарственного средства, чтобы получить одобрение соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA ( Евросоюз).
Как только лекарство оказывается удовлетворительным после испытаний фазы III, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий исчерпывающее описание методов и результатов исследований на людях и животных, производственных процедур, деталей рецептуры и срока годности. Этот набор информации составляет «нормативную документацию», которая предоставляется на рассмотрение соответствующим регулирующим органам [17] в разных странах. Они рассмотрят заявку и, если она будет приемлемой, дадут спонсору разрешение на продажу препарата.
Большинство лекарств, проходящих клинические испытания фазы III, могут продаваться в соответствии с нормами FDA с соответствующими рекомендациями и руководящими принципами через Заявку на новый лекарственный препарат (NDA), содержащую все производственные, доклинические и клинические данные. Если где-либо будет сообщено о каких-либо побочных эффектах, препараты необходимо немедленно отозвать с рынка. Хотя большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, нет ничего необычного в том, что многие препараты проходят клинические испытания фазы III на рынке. [18]
Дизайн отдельных исследований может быть изменен во время исследования - обычно во время фазы II или III - для согласования промежуточных результатов в пользу лечения, корректировки статистического анализа или для достижения раннего прекращения неудачного дизайна - процесс, называемый «адаптивным». дизайн". [19] [20] [21] Примеры являются 2020 Всемирной организацией здравоохранения солидарности Trial , Европейское открытие испытания и Великобритания ВОССТАНОВЛЕНИЯ Trial госпитализированного с тяжелой COVID-19 инфекцией, каждый из которых используют адаптивные конструкции к параметрам быстро альтер испытаний как результаты из экспериментальных терапевтических стратегий. [22] [23] [24]
Адаптивные дизайны в рамках продолжающихся фаз II – III клинических испытаний терапевтических кандидатов могут сократить продолжительность испытаний и использовать меньшее количество субъектов, возможно, ускорить принятие решений о досрочном прекращении или успехе, а также координировать изменения дизайна для конкретного испытания во всех странах, где он находится. [21]
Для вакцин вероятность успеха колеблется от 7% для кандидатов, не спонсируемых отраслью, до 40% для кандидатов, спонсируемых отраслью. [25]
Обзор средних показателей успеха клинических испытаний на различных этапах и различных заболеваниях за период 2005-15 гг. За 2019 год показал, что диапазон успешности составляет 5-14%. [26] Разделенные по изученным заболеваниям, испытания противораковых препаратов были успешными в среднем только на 3%, тогда как офтальмологические препараты и вакцины от инфекционных заболеваний были успешными на 33%. [26] Испытания с использованием биомаркеров болезней , особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем испытания без использования биомаркеров. [26]
Обзор 2010 года показал, что около 50% кандидатов в лекарственные препараты либо терпят неудачу во время испытания фазы III, либо отклоняются национальным регулирующим органом. [27]
Сумма денег, потраченных на исследования фазы II / III, зависит от множества факторов, в том числе изучаемой терапевтической области и типов клинических процедур в качестве ключевых факторов; Исследования фазы II могут стоить до 20 миллионов долларов, а исследования фазы III - до 53 миллионов долларов. [28]
Испытание фазы IV также известно как испытание постмаркетингового наблюдения или испытание по мониторингу лекарств, чтобы гарантировать долгосрочную безопасность и эффективность лекарства, вакцины, устройства или диагностического теста. [1] Испытания фазы IV включают наблюдение за безопасностью ( фармаконадзор ) и постоянную техническую поддержку лекарственного средства после того, как оно получит разрешение регулирующих органов на продажу. [7] Исследования фазы IV могут потребоваться регулирующими органами или могут быть предприняты компанией-спонсором по конкурентным (поиск нового рынка для препарата) или по другим причинам (например, препарат не был протестирован на взаимодействие с другими препаратами. или для определенных групп населения, таких как беременные женщины, которые вряд ли будут подвергаться испытаниям).[2] [7] Наблюдение за безопасностью предназначено для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов в гораздо большей популяции пациентов и в течение более длительного периода времени, чем это было возможно во время клинических испытаний фазы I-III. [7] Вредные эффекты, обнаруженные в ходе испытаний фазы IV, могут привести к изъятию препарата с рынка или ограничению его использования в определенных целях; примеры включают церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Резулин) и рофекоксиб (Vioxx).
Весь процесс разработки лекарства от доклинических исследований до маркетинга может занять от 12 до 18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов. [29] [30]
|journal=
( помощь )Сильной стороной этого исследования является его «адаптивный» характер.
Это означает, что от неэффективных экспериментальных методов лечения можно очень быстро отказаться и заменить их другими молекулами, появившимися в результате исследовательских усилий.
Таким образом, мы сможем вносить изменения в режиме реального времени в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов.
мы можем видеть, что общая
вероятность успеха
(PoS) для спонсируемых промышленностью программ разработки вакцин составляет 39,6% ... Напротив, программы разработки вакцин, не спонсируемые промышленностью, имеют общий PoS только 6,8%.