Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе

Графическое представление физиологической модели всего тела. Здесь он разделен на семь отделов тканей / органов: мозг, легкие и сердце, поджелудочная железа, печень, кишечник, почки и жировая / мышечная ткань. Отображаются потоки крови Q и концентрация [X] интересующего вещества.

Физиологически обоснованное фармакокинетическое (PBPK) моделирование - это метод математического моделирования для прогнозирования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) синтетических или природных химических веществ у людей и других видов животных. Моделирование PBPK используется в фармацевтических исследованиях и разработке лекарств, а также при оценке риска для здоровья в отношении косметики или общих химических веществ.

Модели PBPK стремятся быть механистическими, математически расшифровывая анатомические, физиологические, физические и химические описания явлений, вовлеченных в сложные процессы ADME. В этих моделях все еще присутствует большая степень остаточного упрощения и эмпиризма, но они имеют расширенную область применимости по сравнению с классическими фармакокинетическими моделями, основанными на эмпирических функциях . Модели PBPK могут иметь чисто прогностическое применение, но другие применения, такие как статистический вывод, стали возможны благодаря развитию байесовских статистических инструментов, способных работать со сложными моделями. ^[1] Это верно как для оценки риска токсичности, так и для разработки терапевтических препаратов.

Модели PBPK пытаются априори опираться на анатомическое и физиологическое строение тела и, в определенной степени, на биохимию. Обычно это модели с несколькими отделениями , с отделениями, соответствующими предопределенным органам или тканям, с взаимосвязями, соответствующими потокам крови или лимфы (реже диффузии). Система дифференциальных уравненийдля концентрации или количества вещества в каждом отсеке можно записать, и его параметры представляют потоки крови, скорость легочной вентиляции, объем органов и т. д., информация о которых доступна в научных публикациях. Действительно, описание тела упрощено, и необходимо найти баланс между сложностью и простотой. Помимо преимущества возможности набора априорной информации о значениях параметров, эти модели также облегчают межвидовые транспозиции или экстраполяцию от одного способа введения к другому ( например , от ингаляции к пероральному). Пример 7-компартментной модели PBPK, пригодной для описания судьбы многих растворителей в организме млекопитающего, приведен на рисунке справа.

История [ править ]

Первая фармакокинетическая модель, описанная в научной литературе ^[2], фактически была моделью PBPK. Однако это привело к невозможным в то время вычислениям. Затем акцент сместился на более простые модели ^[3], для которых можно было получить аналитические решения (такие решения представляли собой суммы экспоненциальных членов, что привело к дальнейшим упрощениям). Доступность компьютеров и алгоритмов численного интегрирования ознаменовала возобновление интереса к физиологическим моделям в мире. начало 1970-х гг. ^[4]^[5] Для веществ со сложной кинетикой или когда требовалась межвидовая экстраполяция, простых моделей было недостаточно, и исследования физиологических моделей продолжались ^[6]^[7] . ^[8]К 2010 году сотни научных публикаций описали и использовали модели PBPK, и как минимум две частные компании основывают свой бизнес на своем опыте в этой области.

Построение модели PBPK [ править ]

Уравнения модели следуют принципам массопереноса, гидродинамики и биохимии, чтобы моделировать судьбу вещества в организме. ^[9] Компартменты обычно определяются путем группирования органов или тканей с одинаковой скоростью перфузии крови и содержанием липидов ( т. Е. Органов, для которых зависимости концентрации химических веществ от времени будут одинаковыми). Порты входа (легкие, кожа, кишечник ...), порты выхода (почки, печень ...) и органы-мишени для терапевтического эффекта или токсичности часто остаются разделенными. Кость может быть исключена из модели, если исследуемое вещество не распределяется по ней. Связи между отделами следуют физиологии ( например , кровоток на выходе из кишечника идет в печень и т. Д. )

Основные уравнения переноса [ править ]

Распределение лекарства в ткани может быть ограничено перфузией или проницаемостью. ^[10]^[11] Кинетика с ограниченной скоростью перфузии применяется, когда тканевые мембраны не представляют барьера для диффузии. Кровоток, если предположить, что лекарство переносится в основном кровью, как это часто бывает, является ограничивающим фактором для распределения в различных клетках тела. Обычно это верно для небольших липофильных препаратов. При ограничении перфузии мгновенная скорость поступления количества лекарства в отсек просто равна объемной скорости потока (крови) через орган, умноженной на концентрацию поступающей крови. В этом случае; для общего отсека i дифференциальное уравнение для величины Q _i вещества, определяющего скорость изменения этого количества, составляет:

${\ displaystyle {dQ_ {i} \ over dt} = F_ {i} (C_ {art} - {{Q_ {i}} \ over {P_ {i} V_ {i}}})}$

где Р _я это поток крови (отмечен Q в приведенном выше рисунке), С _{искусством} входящей артериальной концентрация в крови, Р _я ткань над коэффициентом распределения крови и V _я объем отсека я .

Таким образом, полный набор дифференциальных уравнений для 7-секционной модели, показанной выше, можно представить в следующей таблице:

Ткань	Дифференциальное уравнение
Кишечник	${\ displaystyle {dQ_ {g} \ over dt} = F_ {g} (C_ {art} - {{Q_ {g}} \ over {P_ {g} V_ {g}}})}$
Почка	${dQ_{k} \over dt}=F_{k}(C_{art}-{{Q_{k}} \over {P_{k}V_{k}}})$
Плохо перфузируемые ткани (мышцы и кожа)	${dQ_{p} \over dt}=F_{p}(C_{art}-{{Q_{p}} \over {P_{p}V_{p}}})$
Мозг	${dQ_{b} \over dt}=F_{b}(C_{art}-{{Q_{b}} \over {P_{b}V_{b}}})$
Сердце и легкое	${dQ_{h} \over dt}=F_{h}(C_{art}-{{Q_{h}} \over {P_{h}V_{h}}})$
Поджелудочная железа	${dQ_{pn} \over dt}=F_{pn}(C_{art}-{{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}})$
Печень	${dQ_{l} \over dt}=F_{a}C_{art}+F_{g}({{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+F_{pn}({{Q_{pn}} \over {P_{pn}V_{pn}}})-(F_{a}+F_{g}+F_{pn})({{Q_{l}} \over {P_{l}V_{l}}})$

Приведенные выше уравнения включают только условия переноса и не учитывают входы и выходы. Их можно смоделировать с помощью конкретных условий, как показано ниже.

Входные данные для моделирования [ править ]

Входные данные моделирования необходимы, чтобы дать содержательное описание фармакокинетики химического вещества. В следующих примерах показано, как написать соответствующие уравнения.

Проглатывание [ править ]

Когда речь идет о пероральной болюсной дозе ( например, прием таблеток), абсорбция первого порядка является очень распространенным предположением. В этом случае кишечное уравнение дополняется входным членом с константой скорости абсорбции K _a :

${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}$

Это требует определения уравнения для количества проглоченного и присутствующего в просвете кишечника:

${dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}$

При отсутствии кишечного отсека ввод может производиться непосредственно в печень. Однако в этом случае невозможно правильно описать местный метаболизм в кишечнике. Случай приблизительно непрерывного поглощения ( например , с помощью питьевой воды) можно моделировать с помощью скорости поглощения нулевого порядка (здесь R _ING в единицах массы с течением времени):

${dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}$

Можно использовать более сложную модель кишечной абсорбции. В этих моделях дополнительные отсеки описывают различные участки просвета и ткани кишечника. Можно принимать во внимание рН кишечника, время прохождения и наличие активных переносчиков. ^[12]

Депо кожи [ править ]

Поглощение химического вещества, нанесенного на кожу, также можно смоделировать с использованием членов первого порядка. В этом случае лучше всего отделить кожу от других тканей, чтобы еще больше дифференцировать открытую кожу и незащищенную кожу, а также дифференцировать жизнеспособную кожу (дерму и эпидермис) от рогового слоя (фактически обнаженного верхнего слоя кожи). Это подход, использованный в [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., в печати, Multiscale подходы к моделированию оценки безопасности косметических ингредиентов, токсикология. DOI: 10.1016 / j.tox.2016.05.026]

Непокрытый роговой слой просто обменивается с подлежащей жизнеспособной кожей путем диффузии:

${dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})$

где - коэффициент распределения, - общая площадь поверхности кожи, доля открытой площади поверхности кожи, ... $K_{p}$ $S_{s}$ $f_{S_{e}}$

Для неэкспонированной жизнеспособной кожи:

${dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}$

На роговой слой кожи воздействуют:

${dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})$

для обнаженной жизнеспособной кожи:

${dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}$

dt (QSkin_u) и dt (QSkin_e) поступают из артериальной крови и обратно в венозную кровь.

Опубликованы более сложные модели диффузии [ссылка на добавление].

Внутривенная инъекция [ править ]

Внутривенная инъекция - распространенный клинический путь введения. (должен быть завершен)

Вдыхание [ править ]

Вдыхание происходит через легкие и с трудом отделяется от выдоха (будет дополнено)

Моделирование метаболизма [ править ]

Есть несколько способов моделирования метаболизма. Для некоторых моделей предпочтительна линейная скорость выведения. Это можно сделать с помощью простого дифференциального уравнения. В противном случае для получения более точного результата обычно подходит следующее уравнение Михаэлиса-Ментен .

v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}

.

Использование моделирования PBPK [ править ]

Моделируемые зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени после внутривенной инфузии и нескольких пероральных доз. Период полувыведения препарата составляет 4 часа, а видимый объем распределения - 10 литров.

Фармакокинетическая модель препаратов, поступающих в опухоль. (A) Схематическое изображение опухолевого сосуда, иллюстрирующее потерю гладкомышечных клеток, локальную деградацию внеклеточного матрикса и повышенную проницаемость эндотелия. (B) Иллюстрация фармакокинетической модели с учетом эффекта EPR. Константы скорости kp и kd описывают обмен с периферийным объемом. Константы скорости kepr и kb описывают экстравазацию из кровотока в опухоль и интравазацию обратно в кровоток, соответственно. Константа скорости kel представляет собой клиренс почками, MPS и любые другие процессы, не связанные с элиминацией опухоли, например, когда kb = 0, k10 = kepr + kel, где kel - константа скорости выведения. (C) Стандартная модель с двумя отделениями с центральным и периферийным отделениями.c1 и c2 представляют концентрацию лекарства в крови (центральный отсек) и нормальной ткани (периферический отсек) соответственно. Константа скорости первого порядка k10 описывает все пути выведения, включая клиренс почками, поглощение MPS и накопление опухоли. Константы скорости первого порядка k12 и k21 описывают обмен между двумя отсеками. Обратите внимание, что kp = k12, kd = k21. (D) Двухкомпонентная модель, определенная в терминах количества лекарства, где Nbl - количество лекарства в крови (мг), а Np - количество в периферической ткани (мг). (E) Трехкомпонентная модель с добавлением опухолевого «отделения», где Nt - количество лекарственного средства в опухоли. Обмен с опухолью описывается константами скорости kepr и kb соответственно.Константа скорости kel описывает пути выведения, включая клиренс почками и поглощение MPS, но не включает накопление опухоли.^[13]

Модели PBPK являются компартментными моделями, как и многие другие, но у них есть несколько преимуществ по сравнению с так называемыми «классическими» фармакокинетическими моделями, которые менее обоснованы с точки зрения физиологии. Модели PBPK могут сначала использоваться для абстрагирования и, в конечном итоге, согласования разрозненных данных (из физико-химических или биохимических экспериментов, фармакологических или токсикологических экспериментов in vitro или in vivo и т. Д. ). Они также дают доступ к внутренним концентрациям химических веществ или их метаболитов в организме, и в частности на месте их воздействия, будь то терапевтическое или токсическое. Наконец, они также помогают интерполяции и экстраполяции знаний между:

Дозы: например, от высоких концентраций, обычно используемых в лабораторных экспериментах, до концентраций, обнаруженных в окружающей среде.
Продолжительность воздействия: например , от непрерывного до прерывистого или от однократного до многократного воздействия.
Пути введения: например , от ингаляционного воздействия до проглатывания.
Виды: например , перенос от грызунов к человеку до введения лекарства в первый раз субъектам клинического испытания или когда эксперименты на людях считаются неэтичными, например, когда соединение токсично без терапевтического эффекта.
Лица: например , от мужчин к женщинам, от взрослых к детям, от небеременных женщин к беременным.
От in vitro до in vivo . ^[14]

Некоторые из этих экстраполяций являются «параметрическими»: для достижения экстраполяции необходимы только изменения входных данных или значений параметров (обычно это имеет место при экстраполяции дозы и времени). Другие являются «непараметрическими» в том смысле, что необходимо изменение самой структуры модели ( например , при экстраполяции на беременную женщину следует добавить уравнения для плода).

Из-за механистической основы моделей PBPK еще одним потенциальным применением моделирования PBPK является проверка гипотез. Например, если лекарственное соединение показало более низкую, чем ожидалось, пероральную биодоступность, можно оценить различные модельные структуры (т.е. гипотезы) и значения параметров, чтобы определить, какие модели и / или параметры обеспечивают наилучшее соответствие наблюдаемым данным. Если гипотеза о том, что метаболизм в кишечнике отвечает за низкую биодоступность, оказалась наиболее подходящей, то результаты моделирования PBPK подтверждают эту гипотезу по сравнению с другими оцененными гипотезами.

По существу, моделирование PBPK можно использовать, среди прочего , для оценки участия опосредованного носителями транспорта, насыщения клиренса, энтерогепатической рециркуляции исходного соединения, внепеченочного / внекишечного выведения; более высокая растворимость in vivo, чем предполагалось in vitro ; задержка опорожнения желудка, вызванная лекарственными средствами; потеря кишечника и региональные вариации всасывания в кишечнике. ^[15]

Ограничения и расширения моделирования PBPK [ править ]

У каждого типа техники моделирования есть свои сильные стороны и ограничения. Моделирование ПБПК не исключение. Одним из ограничений является возможность большого количества параметров, некоторые из которых могут быть коррелированы. Это может привести к проблемам идентифицируемости и избыточности параметров. Однако возможно (и обычно это делается) явное моделирование корреляций между параметрами (например, нелинейные отношения между возрастом, массой тела, объемами органов и кровотоком).

После того, как числовые значения присвоены каждому параметру модели PBPK, обычно используется специализированное или общее компьютерное программное обеспечение для численного интегрирования набора обыкновенных дифференциальных уравнений, подобных тем, которые описаны выше, чтобы вычислить числовое значение каждого отсека в заданные значения времени (см. Программное обеспечение). Однако, если такие уравнения включают в себя только линейные функции каждого отдельного значения или при ограничивающих условиях (например, когда входные значения остаются очень маленькими), которые гарантируют, что такая линейность близко аппроксимируется, такие уравнения могут быть решены аналитически, чтобы получить явные уравнения (или, при эти ограничивающие условия, очень точные приближения) для средневзвешенного по времени (TWA) значения каждого отсека как функции TWA-значения каждого указанного входа (см., например, ^[16]^[17]).

Модели PBPK могут полагаться на модели прогнозирования химических свойств ( модели QSAR или модели прогнозирующей химии), с одной стороны. Например, модели QSAR могут использоваться для оценки коэффициентов разделения. Они также расширяют, но не предназначены для подмены моделей системной биологии метаболических путей. Они также параллельны физиомным моделям, но не нацелены на детальное моделирование физиологических функций, помимо циркуляции жидкости. Фактически, вышеупомянутые четыре типа моделей могут усиливать друг друга при интеграции. ^[18]

Модели PBPK требуют больших объемов данных (необходимо установить множество параметров), и для их разработки и проверки может потребоваться много времени. По этой причине их критиковали за то, что они задерживают разработку важных нормативных актов. ^[19]

Ссылки [ править ]

^ Гельман, А .; Буа, FY; Цзян, Дж. (1996). «Физиологический фармакокинетический анализ с использованием популяционного моделирования и информативных априорных распределений». Журнал Американской статистической ассоциации . 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . DOI : 10.1080 / 01621459.1996.10476708 .
^ Теорелл, Т. (1937). «Кинетика распределения вводимых веществ в организме». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 57 : 205–240.
^ Гибальди М., и Перье Д. (1982). Фармакокинетика, Второе издание, переработанное и дополненное изд . Нью-Йорк: Марсель Деккер.
^ Бишофф, КБ; Дедрик, Р.Л .; Захарко Д.С. Longstreth, JA (1971). «Фармакокинетика метотрексата». Журнал фармацевтических наук . 60 (8): 1128–1133. DOI : 10.1002 / jps.2600600803 . PMID 5127083 .
^ Дедрик, RL; Форрестер, Д. Д.; Кэннон, JN; Эль Дарир, С. М.; Меллетт, LB (1973). «Фармакокинетика дезаминирования 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (ARA-C) у нескольких видов». Биохимическая фармакология . 22 (19): 2405–2417. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (73) 90342-0 . PMID 4200888 .
^ Герловски, LE; Джайн, РК (1983). «Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе: принципы и применение». Журнал фармацевтических наук . 72 (10): 1103–1127. DOI : 10.1002 / jps.2600721003 . PMID 6358460 .
^ Дроз, ПО; Гийемен, член парламента (1983). «Воздействие стирола на человека - V. Разработка модели для биологического мониторинга». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 53 (1): 19–36. DOI : 10.1007 / bf00406174 . PMID 6654499 . S2CID 21135553 .
^ Лутц, RJ; Дедрик, Р.Л .; Tuey, D .; Sipes, G .; Андерсон, МВт; Мэтьюз, HB (1984). «Сравнение фармакокинетики нескольких полихлорированных бифенилов у мышей, крыс, собак и обезьян с помощью физиологической фармакокинетической модели». Метаболизм и диспозиция лекарств . 12 (5): 527–535. PMID 6149901 .
^ Campbell JL Jr, Clewell Р.А., Джентри PR, Andersen ME, Clewell HJ третий (2012). «Фармакокинетическое / токсикокинетическое моделирование на физиологической основе». Вычислительная токсикология . Вычислительная токсикология, методы в серии молекулярной биологии . Методы молекулярной биологии. 929 . С. 439–499. DOI : 10.1007 / 978-1-62703-050-2_18 . ISBN 978-1-62703-049-6. PMID 23007440 .
↑ Jeong, Yoo-Seong; Йим, Чанг-Сун; Рю, Хон-Мин; Но, Чи-Гён; Сон, Ю-Гён; Чунг, Сук-Джэ (2017). «Оценка минимального коэффициента проницаемости у крыс для ограниченного перфузией распределения тканей в фармакокинетике на основе физиологии всего тела». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 115 : 1–17. DOI : 10.1016 / j.ejpb.2017.01.026 . PMID 28215648 . S2CID 3455193 .
^ Эспье, Паскаль; Титгат, Доминик; Саргентини-Майер, Мария-Лаура; Поггези, Итало; Ватлет, Жан-Батист (2009). «Фармакокинетика на основе физиологии (PBPK)». Обзоры метаболизма лекарств . 41 (3): 391–407. DOI : 10.1080 / 10837450902891360 . ISSN 1097-9883 . PMID 19601719 . S2CID 20219523 .
^ Дарвич, AS; Pade D; Аммори Би Джей; Jamei M; Эшкрофт DM; Ростами-Ходжеган А (2012). «Механистическая фармакокинетическая модель для оценки биодоступности модифицированного перорального препарата после бариатрической операции у пациентов с болезненным ожирением: взаимодействие между метаболизмом, проницаемостью и растворением стенки кишечника CYP3A». Журнал фармации и фармакологии . 64 (7): 1008–1024. DOI : 10.1111 / j.2042-7158.2012.01538.x . PMID 22686346 .
^ Эта статья включает текст Д. Вонга, Мао Е, Мартина Б. Ульмшнайдера, Питера С. Сирсона, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
^ Бувье д'Ивуар, М .; Prieto P .; Blaauboer BJ; Bois F .; Boobis A .; Brochot C .; Coecke S .; Freidig A .; Gundert-Remy U .; Hartung T .; Джейкобс М.Н.; Lavé T .; Leahy DE; Lennernäs H .; Loizou GD; Кроткий Б .; Pease C .; Rowland M .; Spendiff M .; Ян Дж .; Цайльмакер М. (2007). «Физиологически обоснованное кинетическое моделирование (моделирование PBK): соответствие повестке дня 3R - отчет и рекомендации ECVAM Workshop 63a». Альтернативы лабораторным животным . 35 (6): 661–671. DOI : 10.1177 / 026119290703500606 . PMID 18186671 . S2CID 1247463 .
Перейти ↑ Peters, SA (2008). «Оценка общей физиологической фармакокинетической модели для анализа формы линии». Clin Pharmacokinet . 47 (4): 261–75. DOI : 10.2165 / 00003088-200847040-00004 . PMID 18336055 . S2CID 10598918 .
Перейти ↑ Bogen, KT (1988). «Фармакокинетика для анализа регуляторного риска: случай трихлорэтилена» . Нормативная токсикология и фармакология . 8 (4): 447–466. DOI : 10.1016 / 0273-2300 (88) 90045-1 . PMID 3222486 .
^ Боген, KT; Холл, LC (1989). «Фармакокинетика для анализа нормативного риска: случай 1,1,1-трихлорэтана (метилхлороформа)». Нормативная токсикология и фармакология . 10 (1): 26–50. DOI : 10.1016 / 0273-2300 (89) 90011-1 . PMID 2672126 .
^ Bois, FY (2009). «Физиологически обоснованное моделирование и прогноз лекарственных взаимодействий» . Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология . 106 (3): 154–161. DOI : 10.1111 / j.1742-7843.2009.00488.x . PMID 19912164 .
^ «Сеть влияния: Почему Соединенные Штаты оставляют на рынке смертоносные химические вещества - Sott.net» . Sott.net . Проверено 10 сентября 2018 .

Дополнительные ссылки:

Балант Л.Г. (1990). «Физиологическое фармакокинетическое моделирование». Xenobiotica . 20 (11): 1241–1257. DOI : 10.3109 / 00498259009046841 . PMID 2275217 .
Буа Ф, Джеймей М, Клевелл Х (2010). "PBPK моделирование межиндивидуальной изменчивости фармакокинетики химических веществ в окружающей среде" (PDF) . Токсикология . 278 (3): 256–267. DOI : 10.1016 / j.tox.2010.06.007 . PMID 20600548 .
Мензель Д. (1987). «Физиологическое фармакокинетическое моделирование». Наука об окружающей среде и технологии . 21 (10): 944–950. DOI : 10.1021 / es50001a004 . PMID 19994989 .
Рэмси Дж, Андерсен М (1984). «Физиологически обоснованное описание ингаляционной фармакокинетики стирола у крыс и людей». Токсикология и прикладная фармакология . 73 (1): 159–175. DOI : 10.1016 / 0041-008x (84) 90064-4 . PMID 6710512 .
Редди М. и соавт. (2005) Фармакокинетическое моделирование на основе физиологии: наука и приложения , Wiley-Interscience.
Peters SA (2012) Моделирование и симуляция физиологической фармакокинетики (PBPK) , Wiley.

Форумы [ править ]

Ecotoxmodels - это веб-сайт, посвященный математическим моделям в экотоксикологии.

Программное обеспечение [ править ]

Специальное программное обеспечение:

БиоДМЕТ
GastroPlus
Maxsim2
ПК-Сим
PKQuest
PSE: gCOAS
Симулятор Симсипа
Инструментальные средства ADME

Общее программное обеспечение:

АДАПТ 5
Мадонна Беркли
COPASI: симулятор биохимической системы
Ecolego
Бесплатное программное обеспечение для моделирования : GNU MCSIM
GNU Octave
Matlab PottersWheel
ModelMaker
PhysioLab
Пакет R deSolve
СААМ II
Phoenix WinNonlin / NLME / IVIVC / Пробный симулятор

[1] Гельман, А .; Буа, FY; Цзян, Дж. (1996). «Физиологический фармакокинетический анализ с использованием популяционного моделирования и информативных априорных распределений». Журнал Американской статистической ассоциации . 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288 . DOI : 10.1080 / 01621459.1996.10476708 .

[2] Теорелл, Т. (1937). «Кинетика распределения вводимых веществ в организме». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 57 : 205–240.

[3] Гибальди М., и Перье Д. (1982). Фармакокинетика, Второе издание, переработанное и дополненное изд . Нью-Йорк: Марсель Деккер.

[4] Бишофф, КБ; Дедрик, Р.Л .; Захарко Д.С. Longstreth, JA (1971). «Фармакокинетика метотрексата». Журнал фармацевтических наук . 60 (8): 1128–1133. DOI : 10.1002 / jps.2600600803 . PMID 5127083 .

[5] Дедрик, RL; Форрестер, Д. Д.; Кэннон, JN; Эль Дарир, С. М.; Меллетт, LB (1973). «Фармакокинетика дезаминирования 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина (ARA-C) у нескольких видов». Биохимическая фармакология . 22 (19): 2405–2417. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (73) 90342-0 . PMID 4200888 .

[6] Герловски, LE; Джайн, РК (1983). «Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе: принципы и применение». Журнал фармацевтических наук . 72 (10): 1103–1127. DOI : 10.1002 / jps.2600721003 . PMID 6358460 .

[7] Дроз, ПО; Гийемен, член парламента (1983). «Воздействие стирола на человека - V. Разработка модели для биологического мониторинга». Международный архив гигиены труда и окружающей среды . 53 (1): 19–36. DOI : 10.1007 / bf00406174 . PMID 6654499 . S2CID 21135553 .

[8] Лутц, RJ; Дедрик, Р.Л .; Tuey, D .; Sipes, G .; Андерсон, МВт; Мэтьюз, HB (1984). «Сравнение фармакокинетики нескольких полихлорированных бифенилов у мышей, крыс, собак и обезьян с помощью физиологической фармакокинетической модели». Метаболизм и диспозиция лекарств . 12 (5): 527–535. PMID 6149901 .

[9] Campbell JL Jr, Clewell Р.А., Джентри PR, Andersen ME, Clewell HJ третий (2012). «Фармакокинетическое / токсикокинетическое моделирование на физиологической основе». Вычислительная токсикология . Вычислительная токсикология, методы в серии молекулярной биологии . Методы молекулярной биологии. 929 . С. 439–499. DOI : 10.1007 / 978-1-62703-050-2_18 . ISBN 978-1-62703-049-6. PMID 23007440 .

[10] Jeong, Yoo-Seong; Йим, Чанг-Сун; Рю, Хон-Мин; Но, Чи-Гён; Сон, Ю-Гён; Чунг, Сук-Джэ (2017). «Оценка минимального коэффициента проницаемости у крыс для ограниченного перфузией распределения тканей в фармакокинетике на основе физиологии всего тела». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 115 : 1–17. DOI : 10.1016 / j.ejpb.2017.01.026 . PMID 28215648 . S2CID 3455193 .

[11] Эспье, Паскаль; Титгат, Доминик; Саргентини-Майер, Мария-Лаура; Поггези, Итало; Ватлет, Жан-Батист (2009). «Фармакокинетика на основе физиологии (PBPK)». Обзоры метаболизма лекарств . 41 (3): 391–407. DOI : 10.1080 / 10837450902891360 . ISSN 1097-9883 . PMID 19601719 . S2CID 20219523 .

[12] Дарвич, AS; Pade D; Аммори Би Джей; Jamei M; Эшкрофт DM; Ростами-Ходжеган А (2012). «Механистическая фармакокинетическая модель для оценки биодоступности модифицированного перорального препарата после бариатрической операции у пациентов с болезненным ожирением: взаимодействие между метаболизмом, проницаемостью и растворением стенки кишечника CYP3A». Журнал фармации и фармакологии . 64 (7): 1008–1024. DOI : 10.1111 / j.2042-7158.2012.01538.x . PMID 22686346 .

[13] Эта статья включает текст Д. Вонга, Мао Е, Мартина Б. Ульмшнайдера, Питера С. Сирсона, доступный по лицензии CC BY 4.0 .

[14] Бувье д'Ивуар, М .; Prieto P .; Blaauboer BJ; Bois F .; Boobis A .; Brochot C .; Coecke S .; Freidig A .; Gundert-Remy U .; Hartung T .; Джейкобс М.Н.; Lavé T .; Leahy DE; Lennernäs H .; Loizou GD; Кроткий Б .; Pease C .; Rowland M .; Spendiff M .; Ян Дж .; Цайльмакер М. (2007). «Физиологически обоснованное кинетическое моделирование (моделирование PBK): соответствие повестке дня 3R - отчет и рекомендации ECVAM Workshop 63a». Альтернативы лабораторным животным . 35 (6): 661–671. DOI : 10.1177 / 026119290703500606 . PMID 18186671 . S2CID 1247463 .

[15] Перейти ↑ Peters, SA (2008). «Оценка общей физиологической фармакокинетической модели для анализа формы линии». Clin Pharmacokinet . 47 (4): 261–75. DOI : 10.2165 / 00003088-200847040-00004 . PMID 18336055 . S2CID 10598918 .

[16] Перейти ↑ Bogen, KT (1988). «Фармакокинетика для анализа регуляторного риска: случай трихлорэтилена» . Нормативная токсикология и фармакология . 8 (4): 447–466. DOI : 10.1016 / 0273-2300 (88) 90045-1 . PMID 3222486 .

[17] Боген, KT; Холл, LC (1989). «Фармакокинетика для анализа нормативного риска: случай 1,1,1-трихлорэтана (метилхлороформа)». Нормативная токсикология и фармакология . 10 (1): 26–50. DOI : 10.1016 / 0273-2300 (89) 90011-1 . PMID 2672126 .

[18] Bois, FY (2009). «Физиологически обоснованное моделирование и прогноз лекарственных взаимодействий» . Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология . 106 (3): 154–161. DOI : 10.1111 / j.1742-7843.2009.00488.x . PMID 19912164 .

[19] «Сеть влияния: Почему Соединенные Штаты оставляют на рынке смертоносные химические вещества - Sott.net» . Sott.net . Проверено 10 сентября 2018 .

[1]