Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пикорнайн 3С
5fx6.png
Ленточная диаграмма picornain, запись PDB 5fx6
Идентификаторы
ЕС нет.3.4.22.28
№ CAS97162-88-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Пикорнаин 3C ( EC 3.4.22.28 ) представляет собой протеазу, обнаруженную в пикорнавирусах , которая расщепляет пептидные связи нетерминальных последовательностей. Picornain 3C в эндопептидазах активность в первую очередь отвечает за каталитический процесс селективного расщепления Gln-Gly связей в полипротеине полиовируса и с заменой Glu на Gln, Ser и Thr или Gly для других пикорнавирусов. Пикорнаин 3C представляет собой цистеиновые протеазы, связанные по аминокислотной последовательности с сериновыми протеазами, подобными трипсину . Пикорнаин 3C кодируется энтеровирусами , риновирусами , афтовирусами и кардиовирусами.. Эти роды пиковирусов вызывают широкий спектр инфекций у людей и млекопитающих.

Пикорнавирус принадлежит к семейству Picornaviridae . Вирионы пикорнавируса не имеют оболочки, а несегментированный геном + оцРНК инкапсулирован в структуру икосаэдрического белка, состоящую из четырех белков капсида, кодируемых вирусом. Репликация вируса пикорнавируса обычно происходит в цитоплазме клетки. Геном пикорнавируса + оцРНК затем транслируется через внутренние сайты входа в рибосомы.(IRES), который распознается рибосомами клетки-хозяина для независимой от кэп трансляции. Чтобы конкурировать с другими транскриптами мРНК, пикорнавирус разрушает кэп-зависимую трансляцию в хозяине, поэтому рибосомы клетки-хозяина будут способствовать трансляции вирусных транскриптов. + ssRNA образует промежуточные продукты –ssRNA, чтобы производить больше вирусных + ssRNA. Геном пикорнавируса представлен на рисунке 1. Как показано, пикорнавирус не имеет вирусной 5 'шапки, а вместо этого кодирует белок Vpg. Отсутствие 5'-кэпа является причиной того, что геном пикорнавируса зависит от кэп-зависимой трансляции для репликации. Однако геном действительно содержит поли-А-хвост на противоположном конце белка Vpg. На обоих концах генома есть UTR (нетранслируемые области). В геноме пикорнавируса есть три белка (P1, P2, P3). P1 кодирует белки (VP1, VP2, VP3 и VP4), которые образуют белки капсида.Белки P2 и P3 способствуют инфицированию пикорнавируса, захватывая и нарушая функциональность клетки-хозяина. В частности, белки 2B, 2C и 3A мешают функционированию клетки-хозяина, и белок 3D кодируется какРНК-полимераза . 2A и 3C действуют как протеиназы, и их функция варьируется среди разных родов пикорнавирусов. [1]

Рисунок 1 - Геном пикорнавируса
РодЧлены3C протеазная активностьМишень протеазы 3C
ЭнтеровирусПолиовирусВзаимодействует со связывающим белком ТАТА [2] и препятствует кэп-зависимому фактору трансляции [3]Пиразолы 17 и 18 [4]
CoxsackievirusАктивирует активность каспаз и препятствует кэп-зависимой трансляции [5]Пиразолы 17 и 18 [6]
РиновирусРасщепляет транскрипцию OCT-1 [7] и препятствует кэп-зависимому фактору трансляции [8]Рупинтривир AG7088, пиразолы 17 и 18 [9]
АптовирусВирус ящураФрагментация аппарата Гольджи и ингибирование повторного роста микротрубочек (MTOC) [10] препятствует кэп-зависимому фактору трансляции [11]α, β-ненасыщенные карбонильные группы в сочетании с пептидил-связывающими элементами [12]
ГепатовирусГепатит АРасщепление NEMO (NF-κB) [13]гексадеоксирибонуклеотиды [14]

Полиовирус является членом семейства Picornaviridae . Полиовирус передается орально-фекальным путем и не всегда вызывает симптомы. Небольшое количество инфекций полиовируса вызывает паралич, когда вирус поражает нервную систему. Полиовирус инфицирует клетки-хозяева путем ингибирования механизмов и функций транскрипции. Протеаза 3C полиовирусов отвечает за отключение транскрипции клетки-хозяина за счет расщепления ТАТА-связывающего белка и других факторов транскрипции на сайтах глутамин-глицина [15]Это ингибирование транскрипции вызывается протеазой 3C, одним из 4 вирусных белков полиовируса, кодируемых в его геноме. Репликация протеазы полиовируса 3C происходит в цитоплазме, но способна подавлять транскрипцию в ядре без какой-либо ядерной локализации. Следовательно, протеаза 3C зависит от белка 3CD полиовируса для транслокации протеазы 3C для осуществления ингибирования транскрипции в ядре. Полипротеин 3CD полиовируса состоит из предшественника протеазы 3C (3Cpro) и 3D РНК-полимеразы. [16] 3CD подвергается протеолизу, что приводит к локализации в ядре. «Белок 3C, функция которого неизвестна, является продуктом расщепления 3CD с помощью 2Apro». [17] Полиовирус также участвует в расщеплении eIF4E.(Фактор инициации трансляции эукариот 4Е). eIF4E представляет собой белок, участвующий в управлении эуркариотическими рибосомами в кэп-зависимой трансляции. Протеолитическое расщепление eIF4E лишает хозяина возможности осуществлять кэп-зависимую трансляцию.

Вирус Коксаки относится к семейству Picornaviridae и роду энтеровирусов. Вирус Коксаки передается со стулом и жидкостями организма и часто встречается у детей, но может инфицироваться и у взрослых. Симптомы вируса Коксаки - лихорадка, недомогание, сыпь и волдыри. Вирус Коксаки в первую очередь поражает слизистые и эпителиальные оболочки. Активность протеиназы 3C в вирусе Коксаки вызывает апоптоз в клетках-хозяевах. И 2A (про), и 3C (про) индуцируют каспазу-8, опосредованную активацией каспазы-3. [18]Каспаза означает протеазу цистеин-аспарагиновой кислоты и играет важную роль в апоптотическом пути клетки. Протеазы 2A и 3C также вызывают апоптоз через внутренний апоптоз, опосредованный митохондриями, что приводит к высвобождению цитохрома C из митохондрий и активации каспазы-9 (Chau). 3C отвечает за действия, связанные с активацией Bax и расщеплением Bid. [19] Протеазы 3C и 2A также ответственны за расщепление инициации трансляции eIF4GE и поли-A-связывающего белка, PABP. Это нарушение этого связывающего домена приводит к подавлению инициации кэп-зависимой трансляции. [20] Кроме того, 3C и 2A ответственны за подавление белка, связывающего циклический AMP-чувствительный элемент (CREB), клеточного фактора транскрипции. [21]CREB снижает или увеличивает транскрипцию определенных генов и, следовательно, ингибирование CREB приводит к тому, что клетка-хозяин теряет способность этой способности регулировать транскрипцию.

Риновирус - основная причина простуды. Риновирус , также член пикорнавируса, может передаваться воздушно-капельным путем или косвенно. Риновирус поражает верхние дыхательные пути, вызывая симптомы простуды. Риновирус использует протеазы 3C и 3D для индукции цитопатических эффектов в клетке-хозяине. 3C и 3D действуют в риновирусе так же, как и в полиовирусе, потому что оба они участвуют в ранней вирусной инфекции клетки-хозяина через ингибирование транскрипции клетки-хозяина протеолитической активностью 3C. [22]3C и 3CD риновирусов специфически нацелены на фактор транскрипции OCT-1 для протеолитического расщепления. Это протеолитическое расщепление OCT-1 вызывает ингибирование дальнейшей клеточной транскрипции. Подобно полиовирусу и вирусу Коксаки, протеаза 3C риновируса также отвечает за расщепление eIF4E (эукариотический фактор инициации трансляции 4E), который отключает кэп-зависимую трансляцию в клетке-хозяине.

Вирус ящура (ящур) относится к родам афтовирусов. Вирус ящура в основном обнаруживается у парнокопытных животных, таких как свиньи и коровы, и вызывает сильную лихорадку в течение первых двух дней, а затем появляются волдыри на ступнях и во рту животного. Ящур не передается и не заражает людей, но чрезвычайно заразен у парнокопытных животных. Активность протеазы 3C ящура отвечает за фрагментацию аппарата Гольджи и ингибирование повторного роста микротрубочек. [23] Активность 3C протеазы ответственна за потерю связывания микротрубочек с областью центра организации микротрубочек (MTOC). [24]Оба протеолитических эффекта на клетку-хозяина подавляют транспорт клеточных белков к плазматической мембране. Это разрушение секреторного пути снижает экспрессию основных антигенов гистосовместимости на плазматической мембране, тем самым замедляя секрецию провоспалительных цитокинов. [25]

Протеиназа 3С гепатита А является членом цистеиновых протеаз, которые ответственны за инфекционность и созревание ВГА. Протеаза 3С гепатита А расщепляет NEMO по остатку Q304; NEMO является важным модулятором NF-κB, ответственным за активацию противовирусного ответа интерферона (IFN). [26] Cys24Ser (C24S) является гомологом протеиназы гепатита 3C, отвечает за инактивацию Cys172 посредством алкилирования серы в его активном центре. Алкилирование серой Cys172 вызывает неактивность, тогда как N-алкилирование His102 вызывает значительное повышение ферментативной активности. Модификацию ферментативной активности можно контролировать с помощью раствора или кристаллизованного N-йодацетил-валин-фенилаланин-амида (IVF). [27] Следовательно, ЭКО контролирует протеолитическое ингибирование посредством взаимодействия с активным центром фермента.

Нацеливание на протеазу пикорнавируса 3С [ править ]

Инфекционность и протеолитические эффекты протеазы пикорнавируса 3C - вот что приводит пикорнавирусы к патогенности у людей и других млекопитающих. Для большинства этих вирусов 3C необходим для цитопатического воздействия на клетку-хозяина. К настоящему времени были обнаружены ингибиторы протеазы 3C, которые используются для мониторинга эффектов пикорнавируса. Мы надеемся, что в результате многочисленных испытаний будет найдена эффективная противовирусная терапия, нацеленная на протеазу 3С. Мы надеемся, что нацеливание и ингибирование активности протеазы 3С снизит инфекционность клетки-хозяина. В случае полиовируса бис-виниловый органотеллуран нацелен на ингибирование 3C, которое используется в качестве противовирусной терапии. В настоящее время на рынке нет антипикорнального препарата, нацеленного на 3С протеазу, но такие ингибиторы, как рупинтривир и пиразолы, демонстрируют многообещающее воздействие на широкий спектр пикорнавирусов. [28]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Acheson, Nicholas H (30.08.2011). Основы молекулярной вирусологии, 2д . ISBN компании John Wiley & Sons, Inc. 978-0470900598.
  2. Перейти ↑ Sharma R, Raychaudhuri S, Dasgupta A (март 2004 г.). «Ядерное проникновение предшественника полиовирусной протеазы-полимеразы 3CD: последствия для отключения транскрипции клетки-хозяина». Вирусология . 320 (2): 195–205. DOI : 10.1016 / j.virol.2003.10.020 . PMID 15016543 . 
  3. ^ Etchison, D (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  4. ^ Ramajayam R, Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса» . Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. DOI : 10.1042 / BST0391371 . PMID 21936817 . 
  5. ^ Чау DH, Юань Дж, Чжан Н, Р Ченг, Лим Т, Лю Z, Салль А, Ян Д (март 2007 г.). «Протеазы 2А и 3С вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. DOI : 10.1007 / s10495-006-0013-0 . PMID 17195095 . 
  6. ^ Ramajayam R, Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса» . Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. DOI : 10.1042 / BST0391371 . PMID 21936817 . 
  7. ^ Аминева SP, Аминев AG, Palmenberg AC, Gern JE (октябрь 2004). «Предшественники протеазы риновируса 3C 3CD и 3CD 'локализуются в ядрах инфицированных клеток» . Журнал общей вирусологии . 85 (Pt 10): 2969–79. DOI : 10.1099 / vir.0.80164-0 . PMID 15448360 . 
  8. ^ Etchison, D (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  9. ^ Ramajayam R, Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса» . Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. DOI : 10.1042 / BST0391371 . PMID 21936817 . 
  10. ↑ Zhou Z, Mogensen MM, Powell PP, Curry S, Wileman T (ноябрь 2013 г.). «Протеаза 3C вируса ящура индуцирует фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи» (PDF) . Журнал вирусологии . 87 (21): 11721–9. DOI : 10,1128 / JVI.01355-13 . PMC 3807340 . PMID 23986596 .   
  11. ^ Etchison, D (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  12. ^ Ramajayam R, Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса» . Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. DOI : 10.1042 / BST0391371 . PMID 21936817 . 
  13. ^ Ван Д., Фанг Л., Вэй Д., Чжан Х, Ло Р, Чен Х, Ли К., Сяо С. (сентябрь 2014 г.). «Протеаза 3C вируса гепатита А расщепляет NEMO, чтобы нарушить индукцию бета-интерферона» . Журнал вирусологии . 88 (17): 10252–8. DOI : 10,1128 / JVI.00869-14 . PMC 4136334 . PMID 24920812 .  
  14. ^ Ramajayam R, Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса» . Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. DOI : 10.1042 / BST0391371 . PMID 21936817 . 
  15. Перейти ↑ Sharma R, Raychaudhuri S, Dasgupta A (март 2004 г.). «Ядерное проникновение предшественника полиовирусной протеазы-полимеразы 3CD: последствия для отключения транскрипции клетки-хозяина». Вирусология . 320 (2): 195–205. DOI : 10.1016 / j.virol.2003.10.020 . PMID 15016543 . 
  16. Перейти ↑ Tian W, Cui Z, Zhang Z, Wei H, Zhang X (январь 2011 г.). «Полиовирус 2A (pro) индуцирует транслокацию ядер полиовируса 3CD и 3C 'белков» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (1): 38–44. DOI : 10,1093 / Abbs / gmq112 . PMID 21173057 . 
  17. Перейти ↑ Tian W, Cui Z, Zhang Z, Wei H, Zhang X (январь 2011 г.). «Полиовирус 2A (pro) индуцирует транслокацию ядер полиовируса 3CD и 3C 'белков» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (1): 38–44. DOI : 10,1093 / Abbs / gmq112 . PMID 21173057 . 
  18. ^ Чау DH, Юань Дж, Чжан Н, Р Ченг, Лим Т, Лю Z, Салль А, Ян Д (март 2007 г.). «Протеазы 2А и 3С вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. DOI : 10.1007 / s10495-006-0013-0 . PMID 17195095 . 
  19. ^ Чау DH, Юань Дж, Чжан Н, Р Ченг, Лим Т, Лю Z, Салль А, Ян Д (март 2007 г.). «Протеазы 2А и 3С вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. DOI : 10.1007 / s10495-006-0013-0 . PMID 17195095 . 
  20. ^ Etchison, D (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  21. ^ Чау DH, Юань Дж, Чжан Н, Р Ченг, Лим Т, Лю Z, Салль А, Ян Д (март 2007 г.). «Протеазы 2А и 3С вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. DOI : 10.1007 / s10495-006-0013-0 . PMID 17195095 . 
  22. ^ Аминева SP, Аминев AG, Palmenberg AC, Gern JE (октябрь 2004). «Предшественники протеазы риновируса 3C 3CD и 3CD 'локализуются в ядрах инфицированных клеток» . Журнал общей вирусологии . 85 (Pt 10): 2969–79. DOI : 10.1099 / vir.0.80164-0 . PMID 15448360 . 
  23. ^ Чжоу, Чжиган (2013). "Протеаза вируса ящура 3С вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи" . Журнал вирусологии . 87 (21): 11721–9. DOI : 10,1128 / JVI.01355-13 . PMC 3807340 . PMID 23986596 .  
  24. ^ Armer Н, Моффат К, Т Wileman, Belsham ГДж, Джексон Т, Duprex РГ, Райан М, Р Монаган (ноябрь 2008 г.). «Вирус ящура, но не энтеровирус крупного рогатого скота, нацелен на цитоскелет клетки-хозяина через неструктурный белок 3Cpro» . Журнал вирусологии . 82 (21): 10556–66. DOI : 10,1128 / JVI.00907-08 . PMC 2573224 . PMID 18753210 .  
  25. ↑ Zhou Z, Mogensen MM, Powell PP, Curry S, Wileman T (ноябрь 2013 г.). «Протеаза 3C вируса ящура индуцирует фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи» . Журнал вирусологии . 87 (21): 11721–9. DOI : 10,1128 / JVI.01355-13 . PMC 3807340 . PMID 23986596 .  
  26. ^ Ван Д., Фанг Л., Вэй Д., Чжан Х, Ло Р, Чен Х, Ли К., Сяо С. (сентябрь 2014 г.). «Протеаза 3C вируса гепатита А расщепляет NEMO, чтобы нарушить индукцию бета-интерферона» . Журнал вирусологии . 88 (17): 10252–8. DOI : 10,1128 / JVI.00869-14 . PMC 4136334 . PMID 24920812 .  
  27. ^ Инь - J, Bergmann Е.М., Черное М.М., лалл М.С., джайнская Р.П., Vederas JC, Джеймс М.Н. (декабрь 2005). «Двойные способы модификации протеазы 3C вируса гепатита А бета-лактоном, производным серина: селективная кристаллизация и образование функциональной каталитической триады в активном центре» . Журнал молекулярной биологии . 354 (4): 854–71. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.09.074 . PMC 7118759 . PMID 16288920 .  
  28. ^ Ramajayam R, Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса» . Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. DOI : 10.1042 / BST0391371 . PMID 21936817 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Picornain + 3C в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)