| RHOA | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RHOA , ARH12, ARHA, RHO12, RHOH12, член семейства гомологов ras A, EDFAOB | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 165390 MGI : 1096342 HomoloGene : 68986 GeneCards : RHOA | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 3: 49.36 - 49.41 Мб | Chr 9: 108.31 - 108.34 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Преобразование белка RhoA , также известный как Расы гомолога члена семьи А ( RhoA ), является небольшой ГТФазой белком в семье Rho из ГТФаз , что у людей , кодируемый RHOA ген . [5] Хотя эффекты активности RhoA не все хорошо известны, она в первую очередь связана с регуляцией цитоскелета, в основном с образованием актиновых стрессовых волокон и сократимостью актомиозина. Он действует на несколько эффекторов. Среди них ROCK1 (Rho-ассоциированная, спиралевидная, содержащая протеинкиназа 1) и DIAPH1 (прозрачный гомолог 1, также известный как hDia1, гомолог mDia1 у мышей, прозрачный у мышей).Drosophila ) описаны лучше всего. RhoA и другие Rho GTPases являются частью более крупного семейства родственных белков, известных как суперсемейство Ras , семейство белков, участвующих в регуляции и времени деления клеток . RhoA - одна из старейших GTPаз Rho, гомологи которой присутствуют в геномах 1,5 миллиарда лет назад. Как следствие, RhoA каким-то образом участвует во многих клеточных процессах, возникших на протяжении эволюции. В частности, RhoA рассматривается как важный регуляторный фактор в других функциях, таких как регуляция динамики цитоскелета, транскрипция, развитие клеточного цикла и трансформация клеток.
Структура [ править ]
Специфический ген, кодирующий RhoA, RHOA , расположен на хромосоме 3 и состоит из четырех экзонов [6], которые также были связаны как возможный фактор риска атеротромболического инсульта.
Подобно другим GTPases, RhoA представляет вставку Rho в своей первичной последовательности в домене GTPase. RhoA также содержит четыре сайта вставки или удаления с дополнительным спиральным субдоменом; эти сайты характерны для многих GTPases семейства Rho. Что наиболее важно, RhoA содержит две области переключения, Switch I и Switch II, конформационные состояния которых изменяются после активации или инактивации белка. Оба этих переключателя имеют характерное складывание, соответствуют определенным областям на катушке RhoA и равномерно стабилизированы за счет водородных связей. Конформации доменов Switch изменяются в зависимости от привязки GDP или GTP.в RhoA. Природа связанного нуклеотида и последующая конформационная модификация доменов Switch диктует способность RhoA связываться или нет связываться с белками-партнерами (см. Ниже).
Последовательности первичных белков членов семейства Rho в основном идентичны, причем N-конец содержит большую часть белка, кодирующего связывание и гидролиз GTP. С-конец RhoA модифицируется посредством пренилирования , закрепляя ГТФазу в мембранах, что важно для ее роли в росте клеток и организации цитоскелета. Ключевые аминокислоты, которые участвуют в стабилизации и регуляции гидролиза GTP, консервативны в RhoA как Gly14, Thr19, Phe30 и Gln63.
Правильная локализация белков RhoA сильно зависит от С-конца; во время пренилирования закрепление пренильной группы важно для стабильности, ингибирования и синтеза ферментов и пролиферации. RhoA изолируется ингибиторами диссоциации (RhoGDI), которые удаляют белок с мембраны, предотвращая его дальнейшее взаимодействие с другими нижестоящими эффекторами. [7]
Механизм активации [ править ]
RhoA приобретает как неактивные GDP-связанные, так и активные GTP-связанные конформационные состояния; эти состояния чередуются между активным и неактивным состояниями посредством обмена GDP на GTP (осуществляемого одновременно через факторы обмена гуаниновых нуклеотидов и фактор активации GTPase). RhoA активируется в первую очередь факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) посредством фосфорилирования; из-за большой сети перекрывающегося фосфорилирования множество GEF используются для включения определенных сигнальных путей. Эти структурные механизмы обеспечивают сайты взаимодействия, которые могут взаимодействовать с эффекторами и гуаниновыми факторами, чтобы стабилизировать и сигнализировать о гидролизе GTP. [8]Уровни активации RhoA и связанных GEF измеряются с помощью анализов RhoA и GEF pull down, в которых используются шарики Rhotekin и мутантный RhoA G17A соответственно [9].
Участие в клеточных процессах [ править ]
RhoA в первую очередь участвует в следующих действиях: организация актина, сократимость миозина, поддержание клеточного цикла, морфологическая поляризация клеток, развитие клеток и контроль транскрипции.
Актиновая организация [ править ]
RhoA преобладает в регуляции формы, полярности и передвижения клеток посредством полимеризации актина, сократимости актомиозина, клеточной адгезии и динамики микротрубочек. Кроме того, считается, что RhoA действует в первую очередь сзади ( уроподы) мигрирующих клеток, чтобы способствовать отслоению, подобно процессу прикрепления и отсоединения, обнаруженному в механизме фокальной адгезии. Пути передачи сигнала, регулируемые через RhoA, связывают рецепторы плазматической мембраны с образованием очаговой адгезии и последующей активацией соответствующих актиновых стрессовых волокон. RhoA напрямую стимулирует полимеризацию актина через активацию диафано-родственных форминов, тем самым структурно изменяя мономеры актина на филаменты. Киназы ROCK индуцируют основанную на актомиозине сократительную способность и фосфорилируют TAU и MAP2, участвующие в регуляции миозинов и других актин-связывающих белков, чтобы способствовать миграции и отсоединению клеток. Согласованная акция РОКи Dia необходим для регуляции полярности клеток и организации микротрубочек. RhoA также регулирует целостность внеклеточного матрикса и потерю соответствующих межклеточных адгезий (в первую очередь, сращений и плотных контактов), необходимых для миграции эпителия. Роль RhoA в посредничестве передачи сигнала также приписывается установлению тканевой полярности в эпидермальных структурах из-за его полимеризации актина для координации везикулярного движения; [10] движение внутри актиновых филаментов образует сети, которые движутся вместе с везикулярным линейным движением. В результате мутации, присутствующие в генах полярности, указывают на то, что RhoA имеет решающее значение для полярности ткани и направленного внутриклеточного движения.
Развитие клеток [ править ]
RhoA необходим для процессов, включающих развитие клеток, некоторые из которых включают рост, дорсальное закрытие, формирование костей и миогенез. Утрата функции RhoA часто связывается с нарушением гаструляции и неспособностью к миграции клеток. В более широком смысле, RhoA, как было показано, функционирует как промежуточный переключатель в общем механически опосредованном процессе связывания и дифференцировки стволовых клеток. Например, мезенхимальные стволовые клетки человека и их дифференциация в адипоциты или остеоциты являются прямыми результатами воздействия RhoA на форму клеток, передачу сигналов и целостность цитоскелета. Форма клетки действует как первичный механический сигнал, который управляет активностью RhoA и последующей эффекторной активностью ROCK для контроля приверженности стволовых клеток и поддержания цитоскелета. [11] Трансформирующий фактор роста(TGF) -опосредованные пути, которые контролируют прогрессирование и идентичность опухоли, также часто считаются RhoA-зависимыми механизмами. Известно, что TGF-β1, фактор роста, подавляющий опухоль, регулирует рост, дифференцировку и эпителиальную трансформацию при онкогенезе. Вместо того, чтобы блокировать рост, TGF-β1 непосредственно активирует RhoA в эпителиальных клетках, блокируя его нижележащую мишень, p160; в результате активированные RhoA-зависимые пути вызывают образование стрессовых волокон и последующие мезенхимальные свойства. [12]
Транскрипционный контроль [ править ]
Активированный RhoA также участвует в регуляции транскрипционного контроля над другими путями передачи сигнала через различные клеточные факторы. Белки RhoA при активации способствуют усилению транскрипции независимо от факторов тройного комплекса, одновременно модулируя последующую внеклеточную сигнальную активность. Также было показано, что RhoA опосредует сигнальные пути, индуцированные сывороткой, LPA и AIF4, в дополнение к регуляции транскрипции промотора c-fos, ключевого компонента в формировании тройного комплекса, продуцирующего сывороточные и тройные факторы. [13]Передача сигналов RhoA и модуляция полимеризации актина также регулируют экспрессию Sox9 посредством контроля транскрипционной активности Sox9. Экспрессия и транскрипционная активность Sox9 напрямую связаны с потерей активности RhoA и иллюстрируют, как RhoA участвует в транскрипционном контроле экспрессии специфического белка. [14]
Поддержание клеточного цикла [ править ]
Установлено, что RhoA, а также некоторые другие члены семейства Rho играют роль в регуляции цитоскелета и деления клеток. RhoA играет ключевую роль в прогрессировании клеточного цикла G1, прежде всего за счет регуляции циклина D1.и экспрессия ингибиторов циклин-зависимых киназ (p21 и p27). Эти пути регуляции активируют протеинкиназы, которые впоследствии модулируют активность фактора транскрипции. RhoA специфически подавляет уровни p21 в нормальных и трансформированных линиях клеток посредством независимого от p53 механизма транскрипции, в то время как уровни p27 регулируются с помощью эффекторных Rho-ассоциированных киназ. Цитокинез определяется сокращением на основе актомиозина. RhoA-зависимые диафано-родственные формины (DRF) локализуются в борозде расщепления во время цитокинеза, одновременно стимулируя локальную полимеризацию актина, координируя микротрубочки с актиновыми филаментами в месте сократительного кольца миозина. Различия в эффекторном связывании отличают RhoA от других родственных Ras гомологов GTPases.Интегрины могут модулировать активность RhoA в зависимости от состава внеклеточного матрикса и других соответствующих факторов. Сходным образом стимуляция RhoA активности киназы PKN2 регулирует межклеточную адгезию посредством образования и разборки апикальных соединений.[7] Хотя RhoA легче всего узнать по его уникальному вкладу в актин-миозиновую сократимость и образование стрессовых волокон, новое исследование также определило его как ключевой фактор в посредничестве взъерошивания мембран, образования ламелл и пузырей на мембранах. Большая часть этой активности происходит в переднем крае клеток во время миграции в координации с выступами на мембране карциномы молочной железы. [15]
Путь RhoA [ править ]
Молекулы действуют на различные рецепторы, такие как NgR1, LINGO1 , p75 , TROY и другие неизвестные рецепторы (например, CSPG), что стимулирует RhoA. RhoA активирует ROCK (киназу RhoA), которая стимулирует киназу LIM, которая затем ингибирует кофилин , который эффективно реорганизует актиновый цитоскелет клетки. [5] В случае нейронов активация этого пути приводит к коллапсу конуса роста, следовательно, ингибирует рост и восстановление нервных путей и аксонов. Ингибирование этого пути его различными компонентами обычно приводит к некоторому улучшению ремиелинизации. [16] [17] [18] [19] После глобальной ишемии гипербарический кислород (по крайней мере, 3 АТА), по-видимому, частично подавляет экспрессию RhoA в дополнение к белку Nogo ( ретикулон 4 ) и субъединице его рецептора Ng-R. [20] Путь передачи сигналов MEMO1-RhoA-DIAPH1 играет важную роль в ERBB2-зависимой стабилизации микротрубочек в коре клеток. Недавнее исследование показывает, что передача сигналов киназы RhoA-Rho опосредует повреждение мозга, вызванное тромбином. [21]
p75NTR служит регулятором сборки актина. Член семейства гомологов Ras (RhoA) заставляет актиновый цитоскелет становиться жестким, что ограничивает подвижность конуса роста и ингибирует удлинение нейронов в развивающейся нервной системе. p75NTR без связанного лиганда активирует RhoA и ограничивает сборку актина, но связывание нейротрофина с p75NTR может инактивировать RhoA и способствовать сборке актина. [22] p75NTR связывается с ингибитором диссоциации Rho GDP (RhoGDI) , а RhoGDI связывается с RhoA. Взаимодействие с Nogo может усилить связь между p75NTR и RhoGDI. НейротрофинСвязывание с p75NTR ингибирует ассоциацию RhoGDI и p75NTR, тем самым подавляя высвобождение RhoA и способствуя удлинению конуса роста (ингибируя подавление актина RhoA). [23]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что RHOA взаимодействует с:
- ARHGAP1 , [24] [25] [26] [27]
- ARHGAP5 , [28]
- ARHGDIA , [29] [30] [31] [32] [33]
- ARHGEF11 , [34]
- ARHGEF12 , [35]
- ARHGEF3 , [36]
- CIT [37] [38]
- DGKQ , [39]
- DIAPH1 , [37]
- ГЕФТ , [40]
- ITPR1 , [37] [41]
- KCNA2 , [42]
- КТН1 , [43] [44] [45]
- MAP3K1 , [46] [47] [48]
- ПКН2 , [49] [50] [51]
- PLCG1 , [52]
- Фосфолипаза D1 , [53] [54]
- Протеинкиназа N1 , [37] [50] [55]
- RAP1GDS1 , [56]
- RICS , [57] [58]
- ROCK1 , [59] [60]
- ТРИО , [61] и
- TRPC1 . [41]
Клиническое значение [ править ]
Рак [ править ]
Учитывая, что его сверхэкспрессия обнаруживается при многих злокачественных новообразованиях, активность RhoA была связана с несколькими приложениями для лечения рака из-за его значительного участия в сигнальных каскадах рака. Факторы сывороточного ответа (SRF), как известно, опосредуют рецепторы андрогенов в клетках рака простаты, в том числе роли, варьирующиеся от различения доброкачественной предстательной железы от злокачественной и выявления агрессивного заболевания. RhoA опосредует андроген-чувствительность этих генов SRF; в результате было показано, что вмешательство с RhoA предотвращает андрогенную регуляцию генов SRF. При применении экспрессия RhoA заметно выше в клетках злокачественного рака простаты по сравнению с клетками доброкачественной простаты, причем повышенная экспрессия RhoA связана с повышенной летальностью и агрессивной пролиферацией. С другой стороны,подавление RhoA снижает жизнеспособность клеток, регулируемых андрогенами, и затрудняет миграцию клеток рака простаты.[62]
Было также обнаружено, что RhoA гиперактивируется в клетках рака желудка; как следствие, подавление активности RhoA частично обращает вспять фенотип пролиферации клеток рака желудка посредством подавления пути Diaphanous 1 RhoA-млекопитающих. [63]Доксорубицин часто называют многообещающим противораковым препаратом, который также используется при химиотерапевтическом лечении; однако, как и почти со всеми химиотерапевтическими средствами, остается проблема лекарственной устойчивости. Сведение к минимуму или отсрочка этой резистентности дало бы необходимую дозу для искоренения опухоли, таким образом уменьшая токсичность лекарства. Последующее снижение экспрессии RhoA также было связано с повышенной чувствительностью к доксорубицину и полной реверсией устойчивости к доксорубицину в некоторых клетках; это показывает устойчивость RhoA как постоянного индикатора противораковой активности. Помимо стимулирования активности по подавлению опухолей, RhoA также оказывает неотъемлемое влияние на эффективность лекарств в отношении функциональности рака и может быть применен к протоколам генной терапии в будущих исследованиях. [64]
Было установлено, что экспрессия белка RhoA в опухолевой ткани яичка значительно выше, чем в неопухолевой ткани; Экспрессия белка для RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 и Cdc42 была выше в опухолях более высоких стадий, чем в опухолях более низких стадий, что совпадает с более выраженным лимфатическим метастазированием и инвазией в рак верхних мочевых путей. Хотя и RhoA, и RhoC белки составляют значительную часть Rho GTPases, которые связаны с содействием инвазивному поведению карцином груди, приписывание специфических функций этим отдельным членам было затруднено. Мы использовали стабильный подход к интерференции ретровирусной РНК для создания клеток инвазивной карциномы молочной железы (клетки SUM-159), в которых отсутствует экспрессия RhoA или RhoC. Анализ этих клеток позволил нам сделать вывод, что RhoA препятствует, а RhoC стимулирует инвазию. Неожиданно,этот анализ также выявил компенсаторную взаимосвязь между RhoA и RhoC на уровне как их экспрессии, так и активации, а также реципрокную взаимосвязь между активацией RhoA и Rac1. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), заболевание стволовых клеток, которое препятствует правильному функционированию миелоидных клеток, связывают с полимеризацией актина. Сигнальные белки, такие как RhoA, регулируют полимеризацию актина. Из-за различий белков между нормальными и пораженными нейтроцитами, RhoA стал ключевым элементом; Дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток CML. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения ХМЛ.и реципрокная взаимосвязь между активацией RhoA и Rac1. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), заболевание стволовых клеток, которое препятствует правильному функционированию миелоидных клеток, связывают с полимеризацией актина. Сигнальные белки, такие как RhoA, регулируют полимеризацию актина. Из-за различий белков между нормальными и пораженными нейтроцитами, RhoA стал ключевым элементом; Дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток CML. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения ХМЛ.и реципрокная взаимосвязь между активацией RhoA и Rac1. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), заболевание стволовых клеток, которое препятствует правильному функционированию миелоидных клеток, связывают с полимеризацией актина. Сигнальные белки, такие как RhoA, регулируют полимеризацию актина. Из-за различий белков между нормальными и пораженными нейтроцитами, RhoA стал ключевым элементом; Дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток CML. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения ХМЛ.регулируют полимеризацию актина. Из-за различий белков между нормальными и пораженными нейтроцитами, RhoA стал ключевым элементом; Дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток CML. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения ХМЛ.регулируют полимеризацию актина. Из-за различий белков между нормальными и пораженными нейтроцитами, RhoA стал ключевым элементом; Дальнейшие эксперименты также показали, что пути, ингибирующие RhoA, предотвращают общий рост клеток CML. В результате RhoA имеет значительный потенциал в качестве терапевтической мишени в методах генной терапии для лечения ХМЛ.[65] Таким образом, роль RhoA в пролиферации фенотипов раковых клеток является ключевым приложением, которое может быть применено для таргетной терапии рака и разработки фармацевтических препаратов.
Заявки на лекарства [ править ]
В июне 2012 года исследователи из детской больницы Цинциннати синтезировали новый кандидат на лекарство под названием «Росин», лекарство, полностью направленное на подавление распространения рака и ускорение регенерации нервных клеток. Этот ингибитор специфически нацелен на Rho GTPases для предотвращения роста клеток, связанных с раком. При тестировании на клетках рака молочной железы Rhosin подавлял рост и рост сфер молочной железы дозозависимым образом, действуя как мишени для RhoA, одновременно поддерживая целостность нормальных клеточных процессов и нормальных клеток груди. Эти многообещающие результаты указывают на общую эффективность Rhosin в предотвращении распространения рака груди посредством нацеливания на RhoA. [66]
Возможная цель для лекарств от астмы и диабета [ править ]
Физиологические функции RhoA связаны с сокращением и миграцией клеток, которые проявляются как симптомы как при астме, так и при диабете (т.е. ограничение воздушного потока и гиперчувствительность, десенсибилизация и т. Д.). Из-за патофизиологического перекрытия RhoA и Rho-киназы при астме, как RhoA, так и Rho-киназа стали многообещающими новыми молекулами-мишенями для фармакологических исследований с целью разработки альтернативных форм лечения астмы. [67] Механизмы RhoA и Rho-киназ связаны с диабетом из-за повышенной экспрессии мишеней у животных с диабетом 1 и 2 типа. Ингибирование этого пути предотвращало и улучшало патологические изменения при диабетических осложнениях, что указывает на то, что путь RhoA является многообещающей мишенью для терапевтических разработок в лечении диабета [68]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000067560 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000007815 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ a b Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T, et al. (1997). «Отнесение генов ARHA и GPX1 к полосам хромосомы человека 3p21.3 путем гибридизации in situ и с гибридами соматических клеток». Цитогенетика и клеточная генетика . 79 (3–4): 228–30. DOI : 10.1159 / 000134729 . PMID 9605859 .
- ^ Oliyarnyk О, Реннер Вт, Paulweber В, Wascher ТК (апрель 2005 г.). «Межиндивидуальные различия ответа на лечение статинами не могут быть объяснены вариациями человеческого гена RhoA». Биохимическая генетика . 43 (3–4): 143–8. DOI : 10.1007 / s10528-005-1507-0 . PMID 15932062 . S2CID 11149758 .
- ^ a b Уиллер AP, Ридли AJ (ноябрь 2004 г.). «Почему три белка Rho? RhoA, RhoB, RhoC и подвижность клеток». Экспериментальные исследования клеток . 301 (1): 43–9. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2004.08.012 . PMID 15501444 .
- ^ Ихара К., Мурагути С., Като М., Симидзу Т., Сиракава М., Курода С. и др. (Апрель 1998 г.). «Кристаллическая структура человеческого RhoA в доминантно активной форме в комплексе с аналогом GTP» . Журнал биологической химии . 273 (16): 9656–66. DOI : 10.1074 / jbc.273.16.9656 . PMID 9545299 .
- ^ Саджиб М.С., Захра Ф.Т., Аквии Р.Г., Микелис С.М. «Идентификация активации Rho GEF и RhoA с помощью анализов Pull-Down» . DOI : 10.1007 / 978-1-0716-0845-6_10 . Цитировать журнал требует
|journal=( помощь ) - ^ Strutt Д., Вебер U, Mlodzik M (май 1997). «Роль RhoA в полярности тканей и передаче сигналов Frizzled». Природа . 387 (6630): 292–5. DOI : 10.1038 / 387292a0 . PMID 9153394 . S2CID 4344860 .
- ^ McBeath R, Pirone DM, Нельсон CM, Bhadriraju K, Chen CS (апрель 2004). «Форма клеток, натяжение цитоскелета и RhoA регулируют преданность клонам стволовых клеток». Клетка развития . 6 (4): 483–95. DOI : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00075-9 . PMID 15068789 .
- ^ Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A, Aakre M, Lundquist CA, Engel ME, et al. (Январь 2001 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета1 опосредует трансдифференцировку эпителия в мезенхиму посредством RhoA-зависимого механизма» . Молекулярная биология клетки . 12 (1): 27–36. DOI : 10.1091 / mbc.12.1.27 . PMC 30565 . PMID 11160820 .
- ↑ Hill CS, Wynne J, Treisman R (июнь 1995 г.). «GTPases семейства Rho RhoA, Rac1 и CDC42Hs регулируют активацию транскрипции с помощью SRF». Cell . 81 (7): 1159–70. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (05) 80020-0 . PMID 7600583 . S2CID 16243409 .
- ^ Kumar D, Lassar AB (август 2009). «Транскрипционная активность Sox9 в хондроцитах регулируется передачей сигналов RhoA и полимеризацией актина» . Молекулярная и клеточная биология . 29 (15): 4262–73. DOI : 10.1128 / MCB.01779-08 . PMC 2715793 . PMID 19470758 .
- Перейти ↑ O'Connor K, Chen M (2013). «Динамические функции RhoA в миграции и инвазии опухолевых клеток» . Малые GTPases . 4 (3): 141–7. DOI : 10,4161 / sgtp.25131 . PMC 3976970 . PMID 24025634 .
- ^ Йиу G, он Z (август 2006). «Глиальное подавление регенерации аксонов ЦНС» . Обзоры природы. Неврология . 7 (8): 617–27. DOI : 10.1038 / nrn1956 . PMC 2693386 . PMID 16858390 .
- ^ Брэдбери EJ, McMahon SB (август 2006). «Стратегии восстановления спинного мозга: почему они работают?». Обзоры природы. Неврология . 7 (8): 644–53. DOI : 10.1038 / nrn1964 . PMID 16858392 . S2CID 11890502 .
- ^ Karnezis Т, Mandemakers Вт, McQualter ДЛ, Чжэн В, Хо ПП, Джордан К., и др. (Июль 2004 г.). «Ингибитор роста нейритов Nogo A участвует в аутоиммунно-опосредованной демиелинизации». Природа Неврологии . 7 (7): 736–44. DOI : 10.1038 / nn1261 . PMID 15184901 . S2CID 9613584 .
- ^ Брегман Б.С., Kunkel-Bagden Е, Шнелл л, Даи HN, Гао D, Schwab ME (ноябрь 1995 года). «Восстановление после травмы спинного мозга, опосредованной антителами к ингибиторам роста нейритов». Природа . 378 (6556): 498–501. DOI : 10.1038 / 378498a0 . PMID 7477407 . S2CID 4352534 .
- Перейти ↑ Zhou C, Li Y, Nanda A, Zhang JH (сентябрь 2003 г.). «HBO подавляет экспрессию Nogo-A, Ng-R или RhoA в коре головного мозга после глобальной ишемии». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 309 (2): 368–76. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2003.08.006 . PMID 12951059 .
- ^ Хан X, Лан X, Ли Q, Гао Y, Чжу В., Ченг Т. и др. (Июнь 2016 г.). «Ингибирование рецептора EP3 простагландина E2 смягчает повреждение головного мозга, вызванное тромбином» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 36 (6): 1059–74. DOI : 10.1177 / 0271678X15606462 . PMC 4908617 . PMID 26661165 .
- Перейти ↑ Yamashita T, Tucker KL, Barde YA (ноябрь 1999 г.). «Связывание нейротрофина с рецептором p75 модулирует активность Rho и рост аксонов». Нейрон . 24 (3): 585–93. DOI : 10.1016 / s0896-6273 (00) 81114-9 . PMID 10595511 .
- ^ Ямасита T, Tohyama M (май 2003). «Рецептор p75 действует как фактор замещения, который высвобождает Rho из Rho-GDI». Природа Неврологии . 6 (5): 461–7. DOI : 10.1038 / nn1045 . PMID 12692556 .
- ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N и др. (Октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети белок-белкового взаимодействия человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. DOI : 10,1038 / природа04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- ↑ Zhang B, Zheng Y (апрель 1998 г.). «Регулирование гидролиза RhoA GTP с помощью GTPase-активирующих белков p190, p50RhoGAP, Bcr и 3BP-1». Биохимия . 37 (15): 5249–57. DOI : 10.1021 / bi9718447 . PMID 9548756 .
- ↑ Li R, Zhang B, Zheng Y (декабрь 1997 г.). «Структурные детерминанты, необходимые для взаимодействия между Rho GTPase и активирующим GTPase доменом p190» . Журнал биологической химии . 272 (52): 32830–5. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.32830 . PMID 9407060 .
- Перейти ↑ Zhang B, Chernoff J, Zheng Y (апрель 1998 г.). «Взаимодействие Rac1 с белками, активирующими GTPase, и предполагаемыми эффекторами. Сравнение с Cdc42 и RhoA» . Журнал биологической химии . 273 (15): 8776–82. DOI : 10.1074 / jbc.273.15.8776 . PMID 9535855 .
- ^ Веннерберг К., Забудьте М.А., Эллербрук С.М., Артур В.Т., Берридж К., Сеттлман Дж. И др. (Июль 2003 г.). «Белки Rnd действуют как антагонисты RhoA, активируя p190 RhoGAP» . Текущая биология . 13 (13): 1106–15. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (03) 00418-4 . PMC 6918695 . PMID 12842009 .
- ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф, Ли Х, Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
- ^ Gajate C, Мольинедо F (март 2005). «Цитоскелет-опосредованный рецептор смерти и концентрация лиганда в липидных рафтах формируют кластеры, способствующие апоптозу при химиотерапии рака» . Журнал биологической химии . 280 (12): 11641–7. DOI : 10.1074 / jbc.M411781200 . PMID 15659383 .
- ^ Майкельсона D, Silletti J, G Мерфи, D'Eustachio Р, пик М, Philips MR (январь 2001). «Дифференциальная локализация Rho GTPases в живых клетках: регуляция гипервариабельными участками и связывание RhoGDI» . Журнал клеточной биологии . 152 (1): 111–26. DOI : 10,1083 / jcb.152.1.111 . PMC 2193662 . PMID 11149925 .
- ^ Gorvel ДП, Чанг ТК, Boretto Дж, Адзума Т, Chavrier Р (январь 1998). «Отличительные свойства D4 / LyGDI по сравнению с RhoGDI: фосфорилирование и селективность rho GTPase». Письма FEBS . 422 (2): 269–73. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (98) 00020-9 . PMID 9490022 . S2CID 10817327 .
- ^ Фора J, Dagher MC (май 2001). «Взаимодействие между Rho GTPases и ингибитором диссоциации Rho GDP (Rho-GDI)». Биохимия . 83 (5): 409–14. DOI : 10.1016 / s0300-9084 (01) 01263-9 . PMID 11368848 .
- ^ Rümenapp U, Бломквист A, Schwörer G, H Schablowski, Psoma A, Якобс KH (октябрь 1999). «Rho-специфическое связывание и катализ обмена гуаниновых нуклеотидов с помощью KIAA0380, члена семейства dbl». Письма FEBS . 459 (3): 313–8. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (99) 01270-3 . PMID 10526156 . S2CID 8529412 .
- ^ Сузуки N, S Накамура, Мано Н, Kozasa Т (январь 2003 г.). «Galpha 12 активирует Rho GTPase через тирозин-фосфорилированный лейкоз, связанный с RhoGEF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (2): 733–8. DOI : 10.1073 / pnas.0234057100 . PMC 141065 . PMID 12515866 .
- ^ Артур WT, Ellerbroek С.М., Der CJ, Burridge K, Wennerberg K (ноябрь 2002). «XPLN, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для RhoA и RhoB, но не для RhoC» . Журнал биологической химии . 277 (45): 42964–72. DOI : 10.1074 / jbc.M207401200 . PMID 12221096 .
- ^ a b c d Риенто К., Гуаш Р. М., Гарг Р., Джин Б., Ридли А. Дж. (июнь 2003 г.). «RhoE связывается с ROCK I и подавляет передачу сигналов ниже по течению» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (12): 4219–29. DOI : 10.1128 / mcb.23.12.4219-4229.2003 . PMC 156133 . PMID 12773565 .
- ^ Madaule Р, Т Furuyashiki, Рид Т, Ишизаки Т, G Ватанабе, Мори N, Narumiya S (декабрь 1995). «Новый партнер для GTP-связанных форм rho и rac» . Письма FEBS . 377 (2): 243–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 01351-2 . PMID 8543060 . S2CID 39746553 .
- ^ Хаусы B, де - J, ширине , в Краненбург O, Мооленаар WH, ван Blitterswijk WJ (март 1999 г.). «Диацилглицеринкиназа тета связывается с активным RhoA и негативно регулируется им» . Журнал биологической химии . 274 (11): 6820–2. DOI : 10.1074 / jbc.274.11.6820 . PMID 10066731 .
- ^ Лутц S, Freichel-Бломквист А, Rümenapp U, Шмидта М, Якобс КН, Wieland Т (май 2004 г.). «p63RhoGEF и GEFT представляют собой Rho-специфические факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, кодируемые одним и тем же геном». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 369 (5): 540–6. DOI : 10.1007 / s00210-004-0926-5 . PMID 15069594 . S2CID 19812449 .
- ^ a b Мехта Д., Ахмед Г.У., Париа BC, Холинстат М, Войно-Ясенецкая Т., Тируппати С. и др. (Август 2003 г.). «Взаимодействие RhoA с инозитол-1,4,5-трифосфатным рецептором и временным каналом-1 рецептора регулирует вход Ca2 +. Роль в передаче сигналов увеличивает проницаемость эндотелия» . Журнал биологической химии . 278 (35): 33492–500. DOI : 10.1074 / jbc.M302401200 . PMID 12766172 .
- ^ Cachero TG, Morielli AD, Перальта EG (июнь 1998). «Небольшой GTP-связывающий белок RhoA регулирует калиевый канал отсроченного выпрямления». Cell . 93 (6): 1077–85. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81212-х . PMID 9635436 . S2CID 13943167 .
- ^ Neudauer CL, Joberty G, Macara IG (январь 2001). «PIST: новый партнер связывания домена PDZ / coiled-coil для GTPase TC10 семейства rho». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 280 (2): 541–7. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.4160 . PMID 11162552 .
- ^ Хотта К, Танака К, Мино А, Коно Н, Такай Y (август 1996 г.). «Взаимодействие малых G белков семейства Rho с кинектином, якорным белком кинезинового мотора». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 225 (1): 69–74. DOI : 10.1006 / bbrc.1996.1132 . PMID 8769096 .
- ^ Vignal Е, Blangy А, Мартин М, Готье-Rouvière C, Форт P (декабрь 2001). «Кинектин является ключевым эффектором клеточной активности, зависимой от микротрубочек RhoG» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (23): 8022–34. DOI : 10.1128 / MCB.21.23.8022-8034.2001 . PMC 99969 . PMID 11689693 .
- ↑ Gallagher ED, Gutowski S, Sternweis PC, Cobb MH (январь 2004 г.). «RhoA связывается с аминоконцом MEKK1 и регулирует его киназную активность» . Журнал биологической химии . 279 (3): 1872–7. DOI : 10.1074 / jbc.M309525200 . PMID 14581471 .
- ^ Christerson LB, Gallagher E, Vanderbilt CA, Whitehurst AW, Wells C, Kazempour R и др. (Август 2002 г.). «Белок, активирующий ГТФазу p115 Rho, взаимодействует с MEKK1» . Журнал клеточной физиологии . 192 (2): 200–8. DOI : 10.1002 / jcp.10125 . PMID 12115726 .
- ^ Перлман А, Локе Дж, Ле Кайнек С, Белый S, Чин Л, Фридман А и др. (Декабрь 2010 г.). «Мутации в MAP3K1 вызывают 46, XY нарушения полового развития и участвуют в общем пути передачи сигнала в определении семенников человека» . Американский журнал генетики человека . 87 (6): 898–904. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2010.11.003 . PMC 2997363 . PMID 21129722 .
- ^ Quilliam LA, Lambert QT, Mickelson-Young LA, Westwick JK, Sparks AB, Kay BK и др. (Ноябрь 1996 г.). «Выделение NCK-ассоциированной киназы, PRK2, SH3-связывающего белка и потенциального эффектора передачи сигналов Rho-белка» . Журнал биологической химии . 271 (46): 28772–6. DOI : 10.1074 / jbc.271.46.28772 . PMID 8910519 .
- ^ a b Флинн П., Меллор Х, Палмер Р., Панайоту Г., Паркер П. Дж. (январь 1998 г.). «Множественные взаимодействия PRK1 с RhoA. Функциональное назначение мотива повтора Hr1» . Журнал биологической химии . 273 (5): 2698–705. DOI : 10.1074 / jbc.273.5.2698 . PMID 9446575 .
- ^ Gebbink MF, Краненбург O, Польша M, ван Horck FP, Хаусы B, Moolenaar WH (июнь 1997). «Идентификация нового предполагаемого Rho-специфического фактора обмена GDP / GTP и RhoA-связывающего белка: контроль морфологии нейронов» . Журнал клеточной биологии . 137 (7): 1603–13. DOI : 10,1083 / jcb.137.7.1603 . PMC 2137826 . PMID 9199174 .
- ^ Thodeti CK, Massoumi R, Bindslev л, Сджоландер А (июль 2002 г.). «Лейкотриен D4 индуцирует ассоциацию активного RhoA с фосфолипазой C-gamma1 в эпителиальных клетках кишечника» . Биохимический журнал . 365 (Pt 1): 157–63. DOI : 10.1042 / BJ20020248 . PMC 1222665 . PMID 12071848 .
- ^ Генц H, Schmidt M, Gerhard R, Aktories K, Just I (февраль 2003). «Активация фосфолипазы D1 ADP-рибозилированным RhoA». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 302 (1): 127–32. DOI : 10.1016 / s0006-291x (03) 00112-8 . PMID 12593858 .
- ↑ Cai S, Exton JH (май 2001 г.). «Определение сайтов взаимодействия фосфолипазы D1 с RhoA» . Биохимический журнал . 355 (Pt 3): 779–85. DOI : 10.1042 / bj3550779 . PMC 1221795 . PMID 11311142 .
- ^ Альберс А.С., Bouquin N, Джонстон LH, Treisman R (апрель 1998). «Анализ RhoA-связывающих белков выявляет домен взаимодействия, консервативный в бета-субъединицах гетеротримерного G-белка и регуляторном белке дрожжевого ответа Skn7» . Журнал биологической химии . 273 (15): 8616–22. DOI : 10.1074 / jbc.273.15.8616 . PMID 9535835 .
- ^ VIKIS HG, Stewart S, Гуань KL (апрель 2002). «SmgGDS демонстрирует дифференциальную активность связывания и обмена по отношению к различным изоформам Ras» . Онкоген . 21 (15): 2425–32. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205306 . PMID 11948427 .
- ^ Наказаву Т, Watabe А.М., Тэдзука Т, Yoshida Y, Ёкояма К, Umemori Н, и др. (Июль 2003 г.). «p250GAP, новый обогащенный мозгом GTPase-активирующий белок для GTPases семейства Rho, участвует в передаче сигналов рецептора N-метил-d-аспартата» . Молекулярная биология клетки . 14 (7): 2921–34. DOI : 10.1091 / mbc.E02-09-0623 . PMC 165687 . PMID 12857875 .
- ^ Накамура Т, Комия М, Сон К., Хиросе Э, Гото Н, Мори Х и др. (Декабрь 2002 г.). «Зернистость, белок, активирующий GTPase для семейства Rho, регулирует расширение нейритов посредством ассоциации с рецептором TrkA и адапторными молекулами N-Shc и CrkL / Crk» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (24): 8721–34. DOI : 10.1128 / mcb.22.24.8721-8734.2002 . PMC 139861 . PMID 12446789 .
- Перейти ↑ Leung T, Chen XQ, Manser E, Lim L (октябрь 1996). «Р160 RhoA-связывающая киназа ROK альфа является членом семейства киназ и участвует в реорганизации цитоскелета» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (10): 5313–27. DOI : 10.1128 / mcb.16.10.5313 . PMC 231530 . PMID 8816443 .
- ↑ Fujisawa K, Fujita A, Ishizaki T, Saito Y, Narumiya S (сентябрь 1996 г.). «Идентификация Rho-связывающего домена p160ROCK, Rho-ассоциированной спиральной спирали, содержащей протеинкиназу» . Журнал биологической химии . 271 (38): 23022–8. DOI : 10.1074 / jbc.271.38.23022 . PMID 8798490 .
- ↑ Medley QG, Serra-Pagès C, Iannotti E, Seipel K, Tang M, O'Brien SP, Streuli M (ноябрь 2000 г.). «Фактор обмена триогуаниновых нуклеотидов является мишенью для RhoA. Связывание RhoA с трио иммуноглобулиноподобным доменом» . Журнал биологической химии . 275 (46): 36116–23. DOI : 10.1074 / jbc.M003775200 . PMID 10948190 .
- ^ Шмидт Л.Дж., Дункан К., Ядав Н., Реган К.М., Вероне А.Р., Лозе С.М. и др. (Май 2012 г.). «RhoA как медиатор клинически значимого действия андрогенов в клетках рака простаты» . Молекулярная эндокринология . 26 (5): 716–35. DOI : 10.1210 / me.2011-1130 . PMC 3355556 . PMID 22456196 .
- ^ Zhang S, Tang Q, Xu F, Xue Y, Zhen Z, Deng Y и др. (Апрель 2009 г.). «RhoA регулирует G1-S прогрессирование клеток рака желудка путем модуляции множества опухолевых супрессоров семейства INK4» . Молекулярные исследования рака . 7 (4): 570–80. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0248 . PMID 19372585 .
- ^ Doublier S, Riganti C, Voena C, Costamagna C, Aldieri E, Pescarmona G и др. (Октябрь 2008 г.). «Подавление RhoA возвращает устойчивость к доксорубицину в клетках рака толстой кишки человека» . Молекулярные исследования рака . 6 (10): 1607–20. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0251 . PMID 18922976 .
- ^ Molli PR, Pradhan MB, Advani SH, Найк NR (март 2012). «RhoA: терапевтическая мишень для хронического миелоидного лейкоза» . Молекулярный рак . 11 (1): 16. DOI : 10,1186 / 1476-4598-11-16 . PMC 3353160 . PMID 22443473 .
- ^ Шанг X, Маркиони Ф, Сайпс Н., Эвелин CR, Джерабек-Виллемсен М, Дур С. и др. (Июнь 2012 г.). «Рациональный дизайн низкомолекулярных ингибиторов, нацеленных на RhoA GTPases подсемейства RhoA» . Химия и биология . 19 (6): 699–710. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2012.05.009 . PMC 3383629 . PMID 22726684 .
- ^ Kume H (2008). «RhoA / Rho-киназа как терапевтическая мишень при астме». Современная лекарственная химия . 15 (27): 2876–85. DOI : 10.2174 / 092986708786242831 . PMID 18991642 .
- Перейти ↑ Zhou H, Li YJ (сентябрь 2010 г.). «RhoA / Rho киназа: новая терапевтическая мишень при диабетических осложнениях». Китайский медицинский журнал . 123 (17): 2461–6. PMID 21034566 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Ramakers GJ (апрель 2002 г.). «Ро-белки, умственная отсталость и клеточные основы познания». Тенденции в неврологии . 25 (4): 191–9. DOI : 10.1016 / S0166-2236 (00) 02118-4 . PMID 11998687 . S2CID 13941716 .
- Чанг З.Ф., Ли Х.Х. (март 2006 г.). «Передача сигналов RhoA при апоптозе, индуцированном сложным эфиром форбола» . Журнал биомедицинских наук . 13 (2): 173–80. DOI : 10.1007 / s11373-005-9056-4 . PMID 16496227 .
Внешние ссылки [ править ]
- rhoA + Protein в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Информация RHOA со ссылками в шлюзе миграции ячеек
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P61586 (человеческий трансформирующий белок RhoA) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9QUI0 (мышиный трансформирующий белок RhoA) в PDBe-KB .
