Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ингибитор ренина
Класс препарата
Алискирен
Алискирен , [1] первый продаваемый ингибитор ренина.
Идентификаторы класса
ИспользоватьГипертония
Код УВДC09XA
Биологическая мишеньРенин
Клинические данные
Drugs.comКлассы наркотиков
В Викиданных

Ингибиторы ренина - это фармацевтические препараты, ингибирующие активность ренина, который отвечает за гидролиз ангиотензиногена до ангиотензина I , [2] [3] [4], что, в свою очередь, снижает образование ангиотензина II, который способствует повышению артериального давления . [5] [6]

Ингибитору ренина часто предшествует прямой , называемый прямым ингибитором ренина , чтобы отличить его механизм от других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонисты рецепторов альдостерона . [6]

Эти препараты ингибируют первый и стадией , лимитирующей скорость в системе ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), а именно конверсии ангиотензиногена в ангиотензин I . Это приводит к полному отсутствию ангиотензина II, исходя из того, что ренин действует только для ингибирования этой стадии, в отличие от фермента, превращающего ангиотензин, который также участвует в других биохимических реакциях. С 1970-х годов ученые пытались разработать сильнодействующие ингибиторы с приемлемой пероральной биодоступностью . [7] [8]Процесс был трудным и занял около трех десятилетий. Первое и второе поколения столкнулись с такими проблемами, как низкая биодоступность и отсутствие активности. Наконец, было открыто третье поколение. Эти соединения не являлись пептидными ингибиторами ренина, имели приемлемую пероральную биодоступность и были достаточно эффективными для клинического применения. Первым препаратом этого класса был алискирен , который получил разрешение на продажу в 2007 году. [7] По состоянию на июнь 2020 года это единственный ингибитор ренина на рынке.

История [ править ]

В 1896 году финский физиолог Роберт Тигерстедт и шведский врач Пер Бергман провели эксперимент на почках и системе кровообращения у кроликов. Они заметили, что у кроликов повышалось кровяное давление при введении экстракта почек в их яремные вены . [9] [10] Они также обнаружили, что это вещество, ответственное за повышение артериального давления, вырабатывается в коре почек , и назвали его ренином . [10] Хотя этот эксперимент заложил основу для будущих исследований пути RAAS, он мало повлиял на научное сообщество в то время. [9] [11]В 1934 году, когда Голдблатт опубликовал свою работу по ишемии почек , в центре внимания снова оказался ренин. Важность ренина в патогенезе от сердечно - сосудистых заболеваний не было, однако, не до конца понял , пока в 1970 - х годах, а спустя 20 лет первые ингибиторы ренина пошли в клинических испытаниях . [7]

Пепстатин , который был описан в 1972 году, был первым синтетическим ингибитором ренина, но плохие фармакокинетические свойства не позволили ему войти в исследования in vivo . [8] [12] Первое поколение ингибиторов ренина, таких как H-142, было пептидными аналогами ангиотензиногена . [13] Однако эти ингибиторы также обладали ограниченными лекарственными свойствами. [7] [12] Надежды на прорыв появились в 1982 году, когда началась разработка ингибиторов ренина второго поколения. [7] Это поколение состояло из пептидоподобных соединений, таких как ремикирен , эналкирен и заникирен. [11]У них были скорее лекарственные, чем субстратные свойства, и в 1990 году они прошли клинические испытания. Второе поколение имело свои ограничения и так и не завершило клинических испытаний. [7]

Алискирен, единственный ингибитор ренина, проходящий клинические испытания III фазы, структурно не связан с пептидами, что делает его ингибитором ренина третьего поколения. [7] [14] Первое клиническое испытание было проведено в 2000 году на здоровых добровольцах. [15] В 2007 году алискирен был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения гипертонии . [7] Систематический обзор Кокрановской группы по гипертонии показал, что максимальная рекомендуемая доза алискирена вызывает заметное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. [16]

Хронология: открытие и разработка ингибиторов ренина

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система [ править ]

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и возможные этапы блокировки

Система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) играет ключевую роль в патологии от сердечно - сосудистых заболеваний , гипертензии , диабетической болезни почек и сердечной недостаточности . [17] В нормальных условиях стимуляция РААС происходит в ответ на угрозы, которые ставят под угрозу стабильность артериального давления , такие как гипотония , кровопотеря и чрезмерная потеря натрия и воды. Артериальное давление зависит от общего периферического сопротивления и сердечного выброса .

Высоко селективный аспарагиновая протеаза ренин секретируется из юкстагломерулярного аппарата , который является единственным источником активного ренина, [18] , хотя его предшественник, проренина , может быть секретируемым другими тканями , такие как слюнные железы, головной мозг, сердце и кровеносных сосуды . [18] [19] [20] Ренин - это циркулирующий фермент, который действует на циркулирующий пептид , ангиотензиноген. [21] Ренин расщепляет пептид по связи Leu10 – Val11, и эта реакция является этапом, определяющим скорость RAAS. [22]Это приводит к продукту ангиотензин I (Ang I), который является декапептидом . Анг я в разбивке по ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) к активным октапептидная ангиотензина II (анг II), который является главным эффектором РААС. [21] Ang II стимулирует задержку натрия почками; способствует секреции альдостерона ; вызывает сужение сосудов и увеличивает активность симпатической нервной системы . [20] [23] Ang II также обеспечивает отрицательную обратную связь с системой, ингибируя высвобождение ренина юкстагломерулярным аппаратом. [23]Ang II взаимодействует по крайней мере с двумя классами рецепторов Ang II , AT1 и AT2 . [20] Этот механизм, который проходит от ренина через Ang II и до альдостерона, а также отрицательная обратная связь, которую Ang II оказывает на секрецию ренина, известен как RAAS. [23] В результате повышается кровяное давление, что в нормальной физиологии необходимо для поддержания гомеостаза .

Предполагается, что эссенциальная гипертензия, гетерогенное заболевание, долгосрочными последствиями которого может быть повреждение органов-мишеней , может включать, по крайней мере, в некоторых случаях гиперактивность этой системы, с которой пытаются бороться несколько типов лекарств. [21] Концентрация ренина в плазме крови обычно выше у молодых людей с гипертонией, когда сужение сосудов может быть основной причиной высокого кровяного давления. И наоборот, уровень ренина ниже у пожилых людей или у людей афроамериканской или афро-карибской национальности, когда задержка соли может в большей степени способствовать повышению артериального давления. [21] Однако, роль уровней ренина плазмы в этиологии и лечении гипертензии является спорной. [24]

Механизм действия [ править ]

Ингибиторы ренина связываются с активным центром ренина и ингибируют связывание ренина с ангиотензиногеном, что является определяющей стадией каскада РААС. [21] Следовательно, ингибиторы ренина предотвращают образование Ang I и Ang II. Ингибиторы ренина могут также предотвращать образование Ang- (1-7), Ang- (1-9) и Ang- (1-5) [25], хотя неизвестно, насколько это важно с клинической точки зрения. Ренин очень селективен в отношении своего единственного встречающегося в природе субстрата, которым является ангиотензиноген, и случаи нежелательных побочных эффектов с ингибитором ренина нечасты. [26] и аналогичен антагонистам рецепторов ангиотензина II . [27] Ang II также действует в RAAS как отрицательная обратная связь, подавляя дальнейшее высвобождение ренина. Снижение уровней Ang II или блокада рецепторов ангиотензина подавляет петлю обратной связи и приводит к увеличению концентрации ренина в плазме (PRC) и активности ренина в плазме (PRA). Это может быть проблематичным для терапии ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, поскольку повышенный PRA может частично преодолеть фармакологическое ингибирование каскада RAAS. Поскольку ингибиторы ренина напрямую влияют на активность ренина, снижение PRA, несмотря на увеличение PRC (из-за потери отрицательной обратной связи), может быть клинически выгодным. [28]

Открытие и разработка лекарств [ править ]

Пепстатин - первый ингибитор ренина [ править ]

Пепстатин был первым синтетическим ингибитором ренина. Он микробного происхождения и представляет собой N-ацилпентапептид, точнее: изовалерил-L-валил-L-валилстатил-L-аланилстатин. [8] [29] Пепстатин оказался мощным конкурентным ингибитором большинства аспарагиновых протеаз, но слабым ингибитором ренина. [30] Первоначально он считался эффективным при лечении язв двенадцатиперстной кишки и прошел клинические испытания, но безуспешно. [31] [32] Считается , что статин , аминокислота , отвечает за ингибирующую активность пепстатина, потому что он имитирует тетраэдрическуюпереходное состояние пептидного катализа . [33] Из-за гидрофобных свойств статина пепстатин имеет очень низкую растворимость в физиологических средах. [34] Поскольку он обладал низкой активностью и плохой растворимостью, он не участвовал в исследованиях in vivo .

Первое поколение: аналоги пептидов [ править ]

H-142 [ требуется пояснение ]

Это поколение состоит из двух групп соединений, либо пептидных аналогов просегмента ренина [35], либо пептидных аналогов аминоконцевой части субстрата ангиотензиногена. [13] [36] [37] Препараты из последней группы оказались эффективными в подавлении активности ренина и снижении артериального давления как у животных, так и у людей. [38] К сожалению, их пришлось вводить парентерально из-за плохой биодоступности. Также оказалось, что у них короткая продолжительность действия, низкие потенции и их способность снижать кровяное давление была недостаточной. Ни один из этих препаратов не прошел клинических исследований. [28]

Второе поколение: пептидные миметики [ править ]

Ремикирен , ингибитор ренина второго поколения

Соединения этого поколения были более сильнодействующими, более стабильными и имели более продолжительное действие. Один из них, CGP2928, пептидомиметическое соединение, был первым ингибитором ренина, который оказался эффективным при пероральном приеме. Испытанный на мартышках , он был активен только в высоких дозах. [12] Разработка новых лекарств второго поколения продолжала улучшать фармакокинетические свойства. Затем были обнаружены ремикирен, эналкирен и занкирен. Это были пептидомиметические ингибиторы с улучшенной структурой, которая сделала их более специфичными, мощными и стабильными. К сожалению, клинические разработки были прекращены, поскольку препараты имели низкую биодоступность при пероральном приеме (плохо всасывались и быстро метаболизировались), а активность снижения артериального давления оставалась низкой. [7] [22][28]

Третье поколение: непептиды [ править ]

Алискирен , ингибитор ренина третьего поколения

Алискирен , перорально активный непептидный ингибитор ренина, был первым лекарством в своем классе на рынке. Он используется для лечения артериальной гипертензии в виде монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами. [7] [39] Ключом к открытию алискирена были методы кристаллографии и молекулярного моделирования . Теперь найдено решение проблемы, препятствовавшей разработке ингибиторов ренина предыдущих поколений. Было известно, что непептидные вещества способны решать проблемы плохих фармакокинетических свойств и низкой специфичности. Это привело к созданию небольших молекул, непептидных ингибиторов, которые были очень сильными и специфичными по отношению к ренину человека. [22] [40]

Однако из-за их химической структуры даже ингибиторы ренина третьего поколения трудно всасываются организмом человека, а их пероральная биодоступность часто составляет менее 2%.

Связь связывания и структурной активности ингибиторов ренина [ править ]

Молекула ренина - это моноспецифический фермент, принадлежащий к семейству аспарагиновых протеаз. [41] Его структура сложна и состоит из двух гомологичных долей, которые складываются в основном в конформацию β-листа . [22] Между двумя долями, глубоко внутри фермента, находится активный центр , и его каталитическая активность обусловлена ​​двумя остатками аспарагиновой кислоты (Asp32 и Asp 215, по одному от каждой доли в молекуле ренина). [42] Гибкий лоскут, сделанный из аминокислот, образованный в β-шпильке, закрывает активный сайт, закрывая щель. [43] Молекула ренина содержит как гидрофобные, так и гидрофильныеаминокислоты. Гидрофильные, как правило, находятся снаружи молекулы, в то время как гидрофобные, как правило, больше внутри и образуют активный центр, большую гидрофобную полость [44], которая может вместить лиганд, по крайней мере, с семью остатками. Основная связь между лигандом и ферментом - водородная связь.. Остатки названы в честь их мест в лиганде, остатки, ближайшие к сайту расщепления, названы P1 и P1 ', и они связываются с карманами S1 и S1' соответственно. Есть четыре кармана S и три кармана S '(таблица 1). Карманы чередуются по обе стороны от остова лиганда. Это изменение влияет на ориентацию карманов, заставляя карманы S3 и S1 располагаться вместе, а карман S2 - близко к обоим карманам S4 и S1 '. [43] Данные свидетельствуют о том, что близко расположенные карманы S1 и S3 сливаются, образуя просторный суперкармал. [45] Лиганды, которые наполняют суперкарманы, обладают большей эффективностью, чем те, которые не заполняют суперкарманы, занимая 200-кратное увеличение активности . Эти лиганды могут быть структурно разнообразными и образовывать ван-дер-ваальсовысвязывается с поверхностью суперкармана. [11] Из кармана S3 тянется участок связывания, отличный от ренина, субкарман S3 sp . [41] Субкарман S3 sp может вмещать как гидрофобные, так и полярные остатки, карман может вмещать три молекулы воды, но также имеет липофильную природу. S3 spsubpocket не является конформационно гибким, поэтому остатки, занимающие карман, должны иметь определенные характеристики. Они не могут быть стерически сложными и должны иметь достаточно большое количество вращающихся связей и быть способными соединяться водородными связями. Карман S2 большой, двудольный и гидрофобный, но может вмещать как гидрофобные, так и полярные лиганды. Такое разнообразие возможных полярностей дает возможность изменению связи остатка P2 с ферментом. Подкомпоненты S3-S1 и S3 sp были основной целью разработки лекарств, но недавние открытия указали на другие интересные места. Доказано, что взаимодействия с карманами на S 'сайте имеют решающее значение для аффинности , особенно S1' и S2 ', и in vitroтесты показали, что взаимодействие с областью лоскута может быть важным для аффинности. [11]

Карманы для переплета, с которыми соединяется алискирен
Характеристики каждого кармана и важность каждого остатка в лиганде для связывания
КарманХарактеристики [11]Дополнительный сайтВажность связывания [11] [46]
S4ГидрофобныйP4Относительно важно для переплета
S3ГидрофобныйP3Очень важно для переплета
S3 spОдинаково гидрофобный / -фильныйБоковая цепь P3Значительно увеличивает сродство связывания
S2Большой и гидрофобныйP2Важно для переплета
S1Большой и гидрофобныйP1NA
S1 ′В первую очередь гидрофобныйP1 ′Критично для плотного связывания
S2 ′ПолярныйP2 ′Критично для плотного связывания
S3 ′NAP3 ′Структура и присутствие не так важны

Взаимодействие с обеими аспарагиновыми кислотами в активном центре приводит к более высокому сродству. Более высокая аффинность также является результатом занятия более активных карманов сайтов. Однако одни карманы способствуют большей близости, чем другие. Гидрофобное взаимодействие с субкарманом S3 sp , S1 и S3 способствует более высокой активности и сродству. [47] Наличие большого ароматического остатка в P3 увеличивает ингибирующую активность. [48] Захват субкармана S3 sp может увеличить эффективность в 50 раз и привести к прочному связыванию. [11]

Пример связывания с ингибитором ренина: Алискирен является пептидоподобным ингибитором ренина и, в отличие от большинства, довольно гидрофильным. Он блокирует каталитическую функцию фермента, занимая карманы от S3 до S2 ', за исключением кармана S2. Алискирен также связывается с субкарманом S3 sp, и поскольку этот карман отличается для ренина, алискирен не ингибирует другие аспарагиновые протеазы, такие как катепсин D и пепсин . [46] Боковая цепь алискирена идеально связывает субкарман S3 sp и делает его ингибитором человеческого ренина. [11] Гидроксильная группа в алискирене образует водородную связь с обоими атомами кислорода Asp 32. Амингруппа образует водородную связь с кислотной карбоновой группой Кла 217 и атомом кислорода в Asp32. Метоксите группу в ароматическом кольце заполняет карман S3 и, возможно , образовывать водородную связь с вторичной аминогруппой Tyr 14. амидной группы образует водородную связь с вторичной аминогруппой Ser 76. [47] S1 и S1 , 'Карманы заняты двумя пропильными группами в положениях P1 и P1'. [45] Концевой амид в положении P2 'закрепляет амидный хвост в активном центре, образуя водородную связь с Arg 74 в кармане S2'. [49]

Текущий статус [ править ]

Алискирен эффективен в снижении артериального давления [7] [28], но по состоянию на 20 апреля 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о возможных рисках при использовании алискирена или лекарств от артериального давления, содержащих алискирен, с ингибиторами АПФ и рецептором ангиотензина. блокаторы (БРА) у пациентов с диабетом или почечной недостаточностью. Они посоветовали не применять такие комбинации препаратов у пациентов с диабетом из-за риска почечной недостаточности, гипотонии и гиперкалиемии.и что алискирен не следует использовать с БРА или ингибиторами АПФ у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (т. е. у которых скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл / мин). Однако они также рекомендуют пациентам не прекращать прием алискирена, не посоветовавшись с врачом. [50]

Алискирен в сочетании с гидрохлоротиазидом был одобрен FDA в 2008 году под торговой маркой Tekturna HCT. [51] [52]

В 2007 году компании Actelion / Merck и Speedel объявили, что у них есть новое поколение ингибиторов ренина в клинических исследованиях. Ведущее соединение от Actelion / Merck вступило в фазу II испытаний. Одно соединение от Speedel, SPP635, завершило фазу IIa. Результаты показали, что он безопасен и хорошо переносится в течение четырехнедельного периода, а также снижает артериальное давление на 9,8-17,9 мм рт. В 2008 г. продолжалась фаза II разработки SPP635 для лечения артериальной гипертензии у пациентов с диабетом . Другие ингибиторы ренина от Speedel проходят клинические испытания. Два из них, SPP1148 и SPP676, вошли в фазу I. Другие находятся в доклинических фазах , соединение SPP1234 и соединения из серии SPP800. [51]

Следующее поколение ингибиторов ренина продемонстрировало потенциальные улучшения по сравнению с предыдущими поколениями, где биодоступность увеличилась до 30% у людей, и они имеют лучшее распределение в тканях . [51] [ ненадежный источник ]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор АПФ
  • Дизайн лекарств ингибиторов АПФ
  • Ангиотензин
  • Антагонист рецепторов ангиотензина II
  • Бета-блокатор
  • Сердечно-сосудистая система
  • Открытие и разработка блокаторов рецепторов ангиотензина

Ссылки [ править ]

  1. ^ Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Нуссбергер J, Chiang Y, Bedigian MP (март 2005). «Алискирен, новый эффективный при пероральном приеме ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебо-подобную переносимость у пациентов с артериальной гипертензией» . Тираж . 111 (8): 1012–8. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000156466.02908.ED . PMID  15723979 .
  2. ^ "Ингибиторы Ренина" . CV Фармакология . Проверено 22 июля 2020 .
  3. ^ Накано, Стефани Дж .; Эверитт, Мелани Д. (2018). «Нейрогормональная ось и натрийуретические пептиды при сердечной недостаточности». Сердечная недостаточность у детей и подростков . Эльзевир. С. 75–86. DOI : 10.1016 / b978-0-12-802393-8.00006-5 . ISBN 978-0-12-802393-8.
  4. ^ "Ренин-ангиотензин-альдостерон-система" . TeachMePhysiology . 2020-04-28 . Проверено 22 июля 2020 .
  5. ^ Нуссбергер, Юрга (2005). «Ингибиторы ренина». Гипертония . Эльзевир. С. 754–764. DOI : 10.1016 / b978-0-7216-0258-5.50162-9 . ISBN 978-0-7216-0258-5.
  6. ^ a b Lambers Heerspink, Hiddo J .; Фьоретто, Паола; де Зеув, Дик (2014). «Патогенез, патофизиология и лечение диабетической нефропатии». Учебник по заболеваниям почек Национального фонда почек . Эльзевир. С. 222–234. DOI : 10.1016 / b978-1-4557-4617-0.00025-х . ISBN 978-1-4557-4617-0.
  7. ^ a b c d e f g h i j k Jensen, C .; Herold, P .; Бруннер, HR (2008). «Алискирен: первый ингибитор ренина для клинического лечения». Обзоры природы Открытие лекарств . 7 (5): 399–410. DOI : 10.1038 / nrd2550 . PMID 18340340 . S2CID 19633316 .  
  8. ^ a b c Gross, F .; Lazar, J .; Орт, Х. (1972). «Ингибирование реакции ренин-ангиотензиноген пепстатином». Наука . 175 (22): 656. Bibcode : 1972Sci ... 175..656G . DOI : 10.1126 / science.175.4022.656 . PMID 4109853 . S2CID 8348522 .  
  9. ^ а б Феррарио, КМ; Айер, С. Н. (1998). «ангиотензин- (1-7): биоактивный фрагмент ренин-ангиотензиновой системы». Регуляторные пептиды . 78 (1–3): 13–18. DOI : 10.1016 / s0167-0115 (98) 00134-7 . PMID 9879742 . 
  10. ^ a b Филипс, Мичиган; Шмидт-Отт, К.М. (1999). «Открытие Ренина 100 лет назад». Новости физиологических наук . 14 (6): 271–274. DOI : 10.1152 / Physiologyonline.1999.14.6.271 . PMID 11390864 . 
  11. ^ Б с д е е г ч Webb, RL; Schiering, N .; Sedrani, R .; Майбаум, младший (2010). «Прямые ингибиторы ренина как новая терапия гипертонии». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7490–7520. DOI : 10.1021 / jm901885s . PMID 20731374 . 
  12. ^ а б в Вуд, JM; Гулати, Н .; Forgiarini, P .; Fuhrer, W .; Hofbauer, KG (1985). «Эффекты специфического и длительного действия ингибитора ренина на мартышек» . Гипертония . 7 (5): 797–803. DOI : 10.1161 / 01.hyp.7.5.797 . PMID 3928488 . 
  13. ^ a b Szelke, M .; Leckie, B .; Hallett, A .; Джонс, DM; Sueiras, J .; Атраш, Б .; Рычаг, AF (1982). «Новые мощные ингибиторы ренина человека». Природа . 299 (5883): 555–557. Bibcode : 1982Natur.299..555S . DOI : 10.1038 / 299555a0 . PMID 6750410 . S2CID 4306900 .  
  14. ^ Сегалл, Л .; Covic, A .; Голдсмит, DJA (2007). «Прямые ингибиторы ренина: начало новой эры или просто вариация на тему?» . Нефрология, диализная трансплантация . 22 (9): 2435–2439. DOI : 10,1093 / NDT / gfm363 . PMID 17556409 . 
  15. ^ Nussberger, J .; Wuerzner, G .; Jensen, C .; Бруннер, HR (2002). «Подавление ангиотензина II у людей перорально активным ингибитором ренина Алискиреном (SPP100): сравнение с эналаприлом» . Гипертония . 39 (1): E1 – E8. DOI : 10.1161 / hy0102.102293 . PMID 11799102 . 
  16. ^ Musini, В.М.; Фортин, PM; Бассет, К; Райт, JM (2008). «Эффективность снижения артериального давления ингибиторов ренина при первичной гипертензии». Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD007066. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007066.pub2 . PMID 18843743 . 
  17. ^ Weir MR (сентябрь 2007 г.). «Влияние ингибирования ренин-ангиотензиновой системы на защиту органов-мишеней: можем ли мы сделать лучше?». Clin Ther . 29 (9): 1803–24. DOI : 10.1016 / j.clinthera.2007.09.019 . PMID 18035185 . 
  18. ^ a b Castrop H, Höcherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C (апрель 2010 г.). «Физиология ренина почек». Physiol. Ред . 90 (2): 607–73. CiteSeerX 10.1.1.455.1972 . DOI : 10.1152 / Physrev.00011.2009 . PMID 20393195 .  
  19. ^ Тайс, см; Xu, Z .; Yuan, J .; Симпсон, РД; Какатский, ST; Флаэрти, PT; Zhao, W .; Guo, J .; Ищенко, А .; Сингх, SB; Wu, Z .; Скотт, BB; Бухтияров, Ю .; Berbaum, J .; Mason, J .; Панемангалор, Р .; Cappiello, MG; Müller, D .; Харрисон, РК; Макгиэн, GM; Диллард, LW; Болдуин, JJ; Кларемон, Д.А. (2009). «Дизайн и оптимизация ингибиторов ренина: пероральные биодоступные алкиламины». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (13): 3541–3545. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.04.140 . PMID 19457666 . 
  20. ^ а б в Феррарио, CM (2006). «Роль ангиотензина II в терапевтических последствиях сердечно-сосудистых заболеваний более чем столетнего исследования» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 7 (1): 3–14. DOI : 10,3317 / jraas.2006.003 . PMID 17083068 . 
  21. ^ а б в г д Браун, MJ (2006). «Прямое ингибирование ренина - новый способ воздействия на рениновую систему» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерон . 7 (2 доп.): S7 – S11. DOI : 10,3317 / jraas.2006.035 . S2CID 73232791 . 
  22. ^ a b c d Rahuel, J .; Rasetti, V .; Maibaum, J .; Rüeger, H .; Göschke, R .; Коэн, Северная Каролина; Stutz, S .; Тмин, F .; Fuhrer, W .; Wood, JM; Grütter, MG (2000). «Дизайн лекарств на основе структуры: открытие новых непептидных перорально активных ингибиторов ренина человека» . Химия и биология . 7 (7): 493–504. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (00) 00134-4 . PMID 10903938 . 
  23. ^ a b c Hsueh, Вашингтон; Вайн, К. (2011). «Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при диабете и гипертонии». Журнал клинической гипертензии . 13 (4): 224–237. DOI : 10.1111 / j.1751-7176.2011.00449.x . PMID 21466617 . 
  24. Перейти ↑ Moser M, Izzo JL (2003). «Измерение ренина в плазме при лечении артериальной гипертензии: гипотеза V и R». J Clin Hypertens (Гринвич) . 5 (6): 373–6. DOI : 10.1111 / j.1524-6175.2003.02870.x . PMID 14688491 . 
  25. ^ Мюллер, DN; Derer, W .; Деченд, Р. (2008). «Алискирен - механизм действия и доклинические данные». Журнал молекулярной медицины . 86 (6): 659–662. DOI : 10.1007 / s00109-008-0330-6 . PMID 18443751 . S2CID 23697321 .  
  26. ^ Weir, M .; Буш, С .; Андерсон, Д .; Zhang, J .; Киф, Д .; Сатлин, А. (2007). «Антигипертензивная эффективность, безопасность и переносимость перорального прямого ингибитора ренина алискирена у пациентов с артериальной гипертензией: объединенный анализ». Журнал Американского общества гипертонии . 1 (4): 264–277. DOI : 10.1016 / j.jash.2007.04.004 . PMID 20409858 . 
  27. Перейти ↑ Gao D, Ning N, Niu X, Wei J, Sun P, Hao G (май 2011 г.). «Алискирен против блокаторов рецепторов ангиотензина при артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Являюсь. J. Hypertens . 24 (5): 613–21. DOI : 10.1038 / ajh.2011.3 . PMID 21293386 . 
  28. ^ a b c d Staessen, JA; Li, Y .; Ричарт, Т. (2006). «Оральные ингибиторы ренина». Ланцет . 368 (9545): 1449–1456. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (06) 69442-7 . PMID 17055947 . S2CID 20729350 .  
  29. ^ Umezawa, H .; Аояги, Т .; Morishima, H .; Matsuzaki, M .; Hamada, M .; Такеучи, Т. (1970). «Пепстатин, новый ингибитор пепсина, производимый актиномицетами» . Журнал антибиотиков . 23 (5): 259–262. DOI : 10,7164 / antibiotics.23.259 . PMID 4912600 . 
  30. ^ Фишер, НДЛ; Холленберг, Н.К. (2005). "Подавление ренина: каковы терапевтические возможности?" . Журнал Американского общества нефрологов . 16 (3): 592–599. DOI : 10,1681 / ASN.2004100874 . PMID 15703270 . 
  31. ^ Bonnevie, O .; Свендсен, LB; Holst-Christensen, J .; Johansen, TS; Søltoft, J .; Кристиансен, PM (1979). «Двойное слепое рандомизированное клиническое испытание пепсин-ингибирующего пентапептида (пепстатина) в лечении язвы двенадцатиперстной кишки» . Кишечник . 20 (7): 624–628. DOI : 10.1136 / gut.20.7.624 . PMC 1412504 . PMID 385457 .  
  32. ^ Свендсен, LB; Кристиансен, премьер-министр; Бонневи, О. (1979). «Терапия язвы желудка пептидом, инактивирующим пепсин, пепстатином: двойное слепое рандомизированное клиническое испытание». Скандинавский журнал гастроэнтерологии . 14 (8): 929–932. PMID 394302 . 
  33. ^ Marciniszyn Jr, J .; Hartsuck, JA; Тан Дж. (1976). «Режим ингибирования кислотных протеаз пепстатином». Журнал биологической химии . 251 (22): 7088–7094. PMID 993206 . 
  34. ^ Ид, М .; Evin, G .; Castro, B .; Menard, J .; Корвол П. (1981). «Новые ингибиторы ренина, гомологичные пепстатину» . Биохимический журнал . 197 (2): 465–471. DOI : 10.1042 / bj1970465 . PMC 1163147 . PMID 7034718 .  
  35. ^ Cumin, F .; Evin, G .; Fehrentz, JA; Seyer, R .; Castro, B .; Menard, J .; и другие. (1985). «Ингибирование человеческого ренина синтетическими пептидами, полученными из его просегмента» . J Biol Chem . 260 (16): 9154–9157. PMID 3894354 . 
  36. ^ Szelke, M .; Leckie, BJ; Дерево, М .; Браун, А .; Grant, J .; Hallett, A .; и другие. (1982). «H-77: новый мощный ингибитор ренина. Исследования in vitro и in vivo» . Гипертония . 4 (3 Pt 2): 59–69. DOI : 10.1161 / 01.HYP.4.3_Pt_2.59 . PMID 7040240 . 
  37. ^ Дерево, М .; Атраш, Б .; Донован, Б .; Gamble, J .; Hallett, A .; Hughes, M .; Джонс, DM; Leckie, B .; Рычаг, AF; Мортон, Дж. Дж .; Szelke, М. (1983). «Новые ингибиторы человеческого ренина, испытанные in vitro и in vivo на анестезированном павиане». Журнал гипертонии . 1 (4): 399–403. DOI : 10.1097 / 00004872-198312000-00013 . PMID 6398331 . 
  38. ^ Уэбб, DJ; Manhem, PJ; Мяч, SG; Inglis, G .; Leckie, BJ; Рычаг, AF; Мортон, JJ; Робертсон, JI; Мюррей, Дж. Д.; Ménard, J .; Hallett, A .; Джонс, DM; Szelke, М. (1985). «Исследование ингибитора ренина H142 на человеке». Журнал гипертонии . 3 (6): 653–658. DOI : 10.1097 / 00004872-198512000-00013 . PMID 3910726 . 
  39. ^ Riccioni, Грациано (2013-06-14). «Роль прямых ингибиторов ренина в лечении пациентов с гипертоническим диабетом» . Терапевтические достижения в эндокринологии и метаболизме . Публикации SAGE. 4 (5): 139–145. DOI : 10.1177 / 2042018813490779 . ISSN 2042-0188 . PMC 3799297 . PMID 24143271 .   
  40. Перейти ↑ Claude Cohen, N. (2007). «Дизайн лекарств на основе структуры и открытие алискирена (Tekturna): настойчивость и креативность для преодоления проблем, связанных с разработкой и исследованиями». Химическая биология и дизайн лекарств . 70 (6): 557–565. DOI : 10.1111 / j.1747-0285.2007.00599.x . PMID 17999663 . 
  41. ^ a b Winiecka, I .; Dudkiewicz-Wilczyńska, J .; Роман, И .; Парушевский, Р. (2010). «Новые потенциальные ингибиторы ренина с дипептидными заменами в молекуле». Acta Poloniae Pharmaceutica . 67 (4): 367–374. PMID 20635532 . 
  42. ^ Gradman, AH; Кад Р. (2008). «Подавление ренина при гипертонии. [Обзор]» . J Am Coll Cardiol . 51 (5): 519–528. DOI : 10.1016 / j.jacc.2007.10.027 . PMID 18237679 . 
  43. ^ a b Ланни, EA; Гамильтон, HW; Hodges, JC; Кальтенбронн, JS; Репин, JT; Бадассо, М .; Купер, JB; Dealwis, C .; Уоллес, BA; Лоутер, WT (1993). «Анализ связывания лиганда в пяти кристаллических комплексах эндотиапепсина и их использование при разработке и оценке новых ингибиторов ренина». Журнал медицинской химии . 36 (24): 3809–3820. DOI : 10.1021 / jm00076a008 . PMID 8254610 . 
  44. ^ Материя, H .; Scheiper, B .; Steinhagen, H .; Böcskei, Z .; Флери, ВР; МакКорт, Г. (2011). «Дизайн на основе структуры и оптимизация мощных ингибиторов ренина на 5- или 7-азаиндольных каркасах». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (18): 5487–5492. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2011.06.112 . PMID 21840215 . 
  45. ^ a b Юань, Дж .; Симпсон, РД; Zhao, W .; Тайс, см; Xu, Z .; Cacatian, S .; Jia, L .; Флаэрти, PT; Guo, J .; Ищенко, А .; Wu, Z .; Маккивер, BM; Скотт, BB; Бухтияров, Ю .; Berbaum, J .; Панемангалор, Р .; Bentley, R .; Доу, CP; Харрисон, РК; Макгиэн, GM; Сингх, SB; Диллард, LW; Болдуин, JJ; Кларемон, Д.А. (2011). «Ингибиторы ренина бифенил / дифениловый эфир: заполнение кармана S1 ренина через карман S3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (16): 4836–4843. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2011.06.043 . PMID 21741239 . 
  46. ^ а б Вуд, JM; Maibaum, J .; Rahuel, J .; Grütter, MG; Коэн, Северная Каролина; Rasetti, V .; Rüger, H .; Göschke, R .; Stutz, S .; Fuhrer, W .; Schilling, W .; Rigollier, P .; Yamaguchi, Y .; Тмин, F .; Баум, HP; Schnell, CR; Herold, P .; Mah, R .; Jensen, C .; O'Brien, E .; Стэнтон, А .; Бедигян, депутат (2003). «Дизайн на основе структуры алискирена, нового перорального эффективного ингибитора ренина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 308 (4): 698–705. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 01451-7 . PMID 12927775 . 
  47. ^ a b Politi, A .; Durdagi, S .; Moutevelis-Minakakis, P .; Kokotos, G .; Мавромустакос, Т. (2010). «Разработка точных предсказаний аффинности связывания новых ингибиторов ренина посредством молекулярных исследований стыковки». Журнал молекулярной графики и моделирования . 29 (3): 425–435. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2010.08.003 . PMID 20855222 . 
  48. ^ Akahane, K .; Umeyama, H .; Nakagawa, S .; Moriguchi, I .; Hirose, S .; Iizuka, K .; Мураками, К. (1985). «Трехмерная структура ренина человека» . Гипертония . 7 (1): 3–12. DOI : 10.1161 / 01.hyp.7.1.3 . PMID 3884499 . 
  49. ^ Wu, Y .; Shi, C .; Солнце, X .; Wu, X .; Солнце, Х. (2011). «Синтез, биологическая оценка и стыковочные исследования ингибиторов ренина на основе октан-карбоксамида с расширенными сегментами по направлению к сайту S3 'ренина». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (14): 4238–4249. DOI : 10.1016 / j.bmc.2011.05.059 . PMID 21708467 . 
  50. ^ https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm301120.htm
  51. ^ a b c Speedel Приобретение дополнительных 51,7% акций и объявление о планах проведения обязательного публичного тендера. ОБЗОР ПЕРЕДАЧИ. (2008). От Novartis: http://www.novartis.com/downloads/investors/presentations-events/other-events/2008/2008-07_speedel-backgrounder.pdf
  52. ^ Tekturna HCT (алискирен; гидрохлоротиазид) таблетки. (2011). От Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022107s009lbl.pdf

Внешние ссылки [ править ]

  • Ингибитор ренина алискирен приводит к дозозависимому снижению артериального давления - medicalnewstoday.com.