Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Алискирен
Aliskiren.svg
Клинические данные
Торговые наименованияТектурна, Расилез
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607039
Данные лицензии

Категория беременности
  • C в первом триместре
    D во втором и третьем триместрах
Пути
администрирования		Внутрь ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНизкий (примерно 2,5%)
МетаболизмПеченочная , опосредованная CYP3A4
Ликвидация Период полураспада24 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
  • (2 S , 4 S , 5 S , 7 S ) -5-амино- N - (2-карбамоил-2,2-диметилэтил) -4-гидрокси-7 - {[4-метокси-3- (3-метоксипропокси ) фенил] метил} -8-метил-2- (пропан-2-ил) нонанамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 502FWN4Q32
КЕГГ
  • D03208 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 601027 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1639 ☒N
Лиганд PDB
  • C41 ( PDBe , RCSB PDB )
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID40891494
ECHA InfoCard100.127.451
Химические и физические данные
ФормулаC 30 H 53 N 3 O 6
Молярная масса551,769  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C (N) C (C) (C) ЧПУ (= O) [C @ H] (C (C) C) C [C @ H] (O) [C @@ H] (N) C [ C @@ H] (C (C) C) Cc1cc (OCCCOC) c (OC) cc1
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C30H53N3O6 / c1-19 (2) 22 (14-21-10-11-26 (38-8) 27 (15-21) 39-13-9-12-37-7) 16-24 ( 31) 25 (34) 17-23 (20 (3) 4) 28 (35) 33-18-30 (5,6) 29 (32) 36 / ч 10-11,15,19-20,22-25, 34H, 9,12-14,16-18,31H2,1-8H3, (H2,32,36) (H, 33,35) / t22-, 23-, 24-, 25- / м0 / с1 ☒N
  • Ключ: UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Aliskiren (торговая марка Tekturna и Rasilez ) является первым в классе препаратов , называемых прямыми ингибиторами ренина . Применяется при эссенциальной (первичной) гипертонии . [1] Несмотря на то, что они используются при высоком кровяном давлении, обычно рекомендуются другие, более изученные препараты из-за опасений о более сильных побочных эффектах и ​​меньшем количестве доказательств пользы. [2]

В декабре 2011 года Новартис остановил испытания препарата после обнаружения увеличения нефатального инсульта , осложнений почек, высокого уровня калия в крови и низкого кровяного давления у людей с диабетом и проблемами с почками . [3] [4]

В результате в 2012 году:

  • На этикетку продукта было добавлено новое противопоказание, касающееся использования алискирена с блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у пациентов с диабетом из-за риска почечной недостаточности, низкого кровяного давления и высоких уровней калий в крови. [5]
  • Предупреждение об избежании использования алискирена с БРА или ИАПФ было также добавлено для пациентов с умеренным и тяжелым поражением почек (то есть, когда скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл / мин). [5]
  • Новартис решила прекратить продажу Валтурны ((алискирен / валсартан)). [6]

Алискирен был разработан совместно швейцарскими фармацевтическими компаниями Novartis и Speedel. [7] [8]

Медицинское использование [ править ]

Хотя они используются при высоком кровяном давлении, обычно рекомендуются другие, более изученные препараты. [2] Prescrire заявил, что алискирен потенциально более вреден, чем полезен, и, таким образом, включил его в список лекарств, которых следует избегать (по состоянию на 2014 год). [2]

Побочные эффекты [ править ]

  • Ангионевротический отек
  • Высокий уровень калия в крови (особенно при использовании с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетом)
  • Низкое кровяное давление (особенно у пациентов с истощенным объемом)
  • Диарея и другие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта
  • Головная боль
  • Головокружение
  • Кашель

Противопоказания [ править ]

  • Беременность: другие препараты, такие как ингибиторы АПФ , также действующие на ренин-ангиотензиновую систему , были связаны с пороками развития плода и неонатальной смертью. [9]
  • Грудное вскармливание: во время исследований на животных было обнаружено присутствие препарата в молоке. [9]
  • Было показано, что алискирен увеличивает вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с диабетом и заболеваниями почек или сердца. [4]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Алискирен является второстепенным ингибитором субстрата CYP3A4 и, что более важно, Р-гликопротеина:

  • Снижает концентрацию фуросемида в крови.
  • Аторвастатин может повышать концентрацию в крови, но коррекции дозы не требуется.
  • Из-за возможного взаимодействия с циклоспорином одновременное применение циклоспорина и алискирена противопоказано.
  • Следует проявлять осторожность при назначении алискирена с кетоконазолом или другими умеренными ингибиторами Р-гликопротеина ( итраконазолом , кларитромицином , телитромицином , эритромицином или амиодароном ).
  • Были даны рекомендации по прекращению назначения лекарственных средств, содержащих алискирен, пациентам с диабетом (тип 1 или 2) или с умеренным или тяжелым поражением почек, которые также принимают ингибитор АПФ или БРА. Таким пациентам следует при необходимости рассмотреть возможность альтернативного антигипертензивного лечения. [10]

Механизм действия [ править ]

Алискирен является антагонистом ренина. [11] Ренин, первый фермент в системе ренин-ангиотензин-альдостерон , играет роль в контроле артериального давления. Он расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I , который, в свою очередь, превращается ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ) в ангиотензин II . Ангиотензин II оказывает прямое и косвенное влияние на артериальное давление. Он непосредственно вызывает сокращение гладких мышц артерий , что приводит к сужению сосудов и повышению артериального давления. Ангиотензин II также стимулирует выработку альдостерона.из коры надпочечников, что заставляет канальцы почек увеличивать реабсорбцию натрия с последующей водой, тем самым увеличивая объем плазмы и, следовательно, кровяное давление. Алискирен связывается с сайтом связывания S3 п.н. ренина, необходимым для его активности. [11] Связывание с этим карманом предотвращает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Алискирен также доступен в виде комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом . [12]

Химия [ править ]

Химическое название алискирена - (2 S, 4S, 5S, 7S) -5-амино-N- (2-карбамоил-2-метилпропил) -4-гидрокси-2-изопропил-7- [4-метокси-3- (3-метоксипропокси) бензил] -8-метилнонанамид. [13]

Обоснование дизайна [ править ]

Многие лекарства контролируют артериальное давление, влияя на ангиотензин или альдостерон . Однако, когда эти препараты используются постоянно, организм увеличивает выработку ренина, что снова повышает кровяное давление. Поэтому фармакологи искали лекарство, непосредственно подавляющее ренин. Алискирен - первый препарат, который делает это. [14] [15]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Первое лекарство от гипертонии, одобренное для подавления ферментов почек» . CBC . 2007-03-06. Архивировано из оригинала на 2007-03-22 . Проверено 14 марта 2007 .
  2. ^ a b c «На пути к лучшему уходу за пациентами: лекарства, которых следует избегать в 2014 году» . Prescrire International . 23 (150): 161–5. Июнь 2014 г. PMID 25121155 . 
  3. ^ Healthzone.ca: Лекарство от кровяного давления рассмотрено на фоне опасных побочных эффектов
  4. ^ a b Парвинг Х. Х., Бреннер Б. М., МакМюррей Дж. Дж., де Зиув Д., Хаффнер С. М., Соломон С. Д. и др. (Декабрь 2012 г.). «Кардиоренальные конечные точки в испытании алискирена при диабете 2 типа» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (23): 2204–13. DOI : 10.1056 / NEJMoa1208799 . PMID 23121378 .  
  5. ^ a b «Сообщение FDA по безопасности лекарств: новое предупреждение и противопоказания для лекарств от артериального давления, содержащих алискирен (Tekturna)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 19 января 2016 . Проверено 12 февраля 2020 .
  6. ^ "Информация о Алискирене" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 8 июля 2015 . Проверено 12 февраля 2020 .
  7. ^ Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Нуссбергер J, Chiang Y, Bedigian MP (март 2005). «Алискирен, новый эффективный при пероральном приеме ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебо-подобную переносимость у пациентов с артериальной гипертензией» . Тираж . 111 (8): 1012–8. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000156466.02908.ED . PMID 15723979 . 
  8. ^ Staessen JA, Li Y, Richart T (октябрь 2006). «Оральные ингибиторы ренина». Ланцет . 368 (9545): 1449–56. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (06) 69442-7 . PMID 17055947 . S2CID 20729350 .  
  9. ^ a b Drugs.com: Tekturna
  10. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует новые противопоказания и предупреждения для лекарств, содержащих алискирен.
  11. ^ а б Рахуэль Дж., Разетти В., Майбаум Дж., Рюгер Х., Гёшке Р., Коэн NC и др. (Июль 2000 г.). «Дизайн лекарств на основе структуры: открытие новых непептидных перорально активных ингибиторов ренина человека» . Химия и биология . 7 (7): 493–504. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (00) 00134-4 . PMID 10903938 . 
  12. ^ Болдуин CM, Plosker GL (2009). «Комбинация Алискирен / гидрохлоротиазид: при легкой и умеренной артериальной гипертензии». Наркотики . 69 (7): 833–41. DOI : 10.2165 / 00003495-200969070-00004 . PMID 19441870 . S2CID 26512682 .  
  13. ^ "Рекомендуемый список МНН 45" (PDF) . Информация о лекарствах ВОЗ . 15 (1). 2001 г.
  14. ^ Ingelfinger JR (июнь 2008). «Алискирен и двойная терапия при сахарном диабете 2 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (23): 2503–5. DOI : 10.1056 / NEJMe0803375 . PMID 18525047 . 
  15. ^ PharmaXChange: Прямые ингибиторы ренина в качестве гипотензивных средств архивации 2010-12-07 в Wayback Machine

Внешние ссылки [ править ]

  • «Алискирен» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Алискирен в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)