Эндотелиальная клетка, ассоциированная с опухолью
Ассоциированные с опухолью эндотелиальные клетки или опухолевые эндотелиальные клетки (ТЭК) относятся к клеткам, выстилающим ассоциированные с опухолью кровеносные сосуды , которые контролируют прохождение питательных веществ в окружающую ткань опухоли. [1] Было обнаружено, что при различных типах рака кровеносные сосуды, связанные с опухолью, значительно отличаются от нормальных кровеносных сосудов по морфологии , экспрессии генов и функциональности, что способствует прогрессированию рака. [2] [3] [4] Наблюдается заметный интерес к разработке противоопухолевых терапевтических средств, которые используют эти аномалии эндотелия , ассоциированного с опухолью, для уничтожения опухолей. [3]
Было задокументировано, что опухолевые эндотелиальные клетки (ТЭК) демонстрируют аномальные морфологические характеристики, такие как неровные края и нерегулярные цитоплазматические выступы. [1] Известно, что в нормальных кровеносных сосудах эндотелиальные клетки образуют регулярные монослои с плотными соединениями без перекрытия, но ТИК создают неорганизованные и слабо связанные монослои, часто разветвляясь и простираясь по просвету, чтобы перекрываться со своими соседями. [5] В дополнение к этому, ТИК демонстрируют отчетливую молекулярную сигнатуру, которая четко отделяет их от физиологических эндотелиальных клеток. [2] Эндотелий опухоли часто описывается как мозаичный из-за аберрантной экспрессии традиционных маркеров эндотелиальных клеток ( CD31 иCD105 ), [2] , подтверждая наличие нерегулярных промежутков между эндотелиальными клетками. [6] На более макроуровне, помимо наблюдения небольших межклеточных отверстий между близлежащими ТИК, были описаны более крупные промежутки в стенках кровеносных сосудов опухоли. [1]
Многие опухоли характеризуются высокой экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который является сильным сосудорасширяющим средством. Было показано, что VEGF стимулирует прорастание и разветвление кончиков эндотелиальных клеток, что приводит к дефектам эндотелиальных монослоев. [7] Исследования подтверждают, что сдавление сосудов опухоли окружающими опухолевыми клетками приводит к механическому напряжению и изменению кровотока. [8] Было высказано предположение, что эти изменения, опосредованные потоком, вызывают аномальную экспрессию факторов транскрипции, что способствует аберрантной морфологии, размеру и дифференцировке эндотелия. [9]
Капилляры меньшего размера часто окружены поддерживающими перицитами , которые способствуют стабильности сосудов. [10] Потеря фактора роста перицитов (PDGFB) и его рецептора на эндотелиальных клетках представляет собой изменения на молекулярном уровне, которые могут объяснить эту аномальную потерю поддержки перицитов. [11] Меньшее количество перицитов, окружающих эндотелий, ассоциированный с опухолью, было связано с нестабильностью и проницаемостью кровеносных сосудов. [12]
Там, где эти разветвленные ассоциированные с опухолью эндотелиальные клетки образуют небольшие промежутки в стенке кровеносного сосуда, эритроциты часто скапливаются и образуют озера крови. [13] Эти клеточные отверстия способствуют «протеканию» опухолевых сосудов, потенциально позволяя проникновению и доставке терапевтических агентов в места опухоли. [14] [5] Для многих опухолей было обнаружено, что ассоциированные эндотелиальные клетки имеют значительно повышенную проницаемость. [15] [16]
Повышенная проницаемость эндотелиальных клеток, ассоциированных с опухолью, позволяет макромолекулам покинуть систему крови и попасть непосредственно в интерстициальное пространство опухоли. Существует также ретенционный эффект, который позволяет этим макромолекулам оставаться в опухолевых очагах за счет подавления лимфатической инфильтрации. [17] Это наблюдение было названо эффектом повышенной проницаемости и удерживания (ЭПР) и использовалось для нанотерапии рака. [18] К сожалению, эффективность этого механизма для наноносителей лекарств остается непостоянной из-за неоднородности этого эффекта ЭПР внутри и между различными опухолями. [19]Тип, размер и расположение опухоли влияют на характер окружающей сосудистой сети и стромы и способствуют этой неоднородности эффекта ЭПР. [19]
_effect.svg)