Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Строма опухоли и внеклеточный матрикс при гипоксии

Гипоксия опухоли - это ситуация, когда опухолевые клетки лишены кислорода.. По мере роста опухоль быстро истощает кровоснабжение, оставляя участки опухоли с областями, где концентрация кислорода значительно ниже, чем в здоровых тканях. Гипоксические микроокружения в солидных опухолях являются результатом потребления доступного кислорода в пределах от 70 до 150 мкм сосудистой сети опухоли быстро пролиферирующими опухолевыми клетками, что ограничивает количество кислорода, доступного для дальнейшей диффузии в опухолевую ткань. Было обнаружено, что для поддержания непрерывного роста и размножения в сложных условиях гипоксии раковые клетки изменяют свой метаболизм. Кроме того, известно, что гипоксия изменяет поведение клеток и связана с ремоделированием внеклеточного матрикса и усилением миграционного и метастатического поведения. [1] [2]

Изменения в гликолитическом пути [ править ]

Особое изменение метаболизма, исторически известное как эффект Варбурга [3], приводит к высокой скорости гликолиза как в нормоксических, так и в гипоксических раковых клетках. Экспрессия генов, ответственных за гликолитические ферменты и переносчики глюкозы, усилена многочисленными онкогенами, включая RAS, SRC и MYC. [4] [5]

HIF-1 вызывал изменения в экспрессии генов [ править ]

HIF регулирует взаимодействие раковых клеток с биосинтезом ECM и ECM

Во время прогрессирования рака опухолевые клетки приобретают комплексное метаболическое перепрограммирование, а гипоксия тканей является характерной особенностью солидных опухолей, приводящей к адаптивным изменениям клеточного метаболизма. Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) является ключевым регулируемым кислородом активатором транскрипции, играющим фундаментальную роль в адаптации опухолевых клеток к гипоксии за счет усиления транскрипции генов-мишеней, связанных с множеством биологических процессов, включая выживание клеток, пролиферацию и т. Д. ангиогенез и антиапоптоз. Значительная экспрессия HIF1A была отмечена в большинстве изученных солидных опухолей, включая рак желудка и толстой кишки. [6]

Эти гены включают в себя: растворенное вещество - носитель семейства 2 ( GLUT1 ), гексокиназы (HK), фосфоглюкозоизомераза изомеразы (ОПИ), фосфофруктокиназа (PFKL), альдолаза (ALDO), глицеральдегид-3-фосфат - дегидрогеназы (GAPDH), фосфоглицераткиназы (PGK ), фосфоглицератмутаза (PGM), енолаза 1 (ENOA), пируваткиназа (PK), пируватдегидрогеназа киназа , изофермент 1 (PDK1) и лактатдегидрогеназа A (LDH-A). [7]

Помимо изменений концентрации кислорода, связанных с гипоксической микросредой, градиенты концентрации глюкозы в опухолях также влияют на скорость аэробного и анаэробного гликолиза. Элемент углеводного ответа (ChoRE) отвечает за регулирование экспрессии гена гликолитического фермента в ответ на изменение концентрации глюкозы посредством связывающего взаимодействия в той же консенсусной последовательности, что и HIF-1. Взаимодействие HIF-1 и ChoRE с последовательностью ДНК 5'-RCGTG-3 'приводит к повышенной экспрессии перечисленных выше генов. [8]

Выражение переносчика GLUT1 [ править ]

Транспортер глюкозы GLUT1

GLUT1 является членом семейства транспортеров GLUT из 14 транспортеров гексозы, ответственных за облегчение транспорта сахаров гексозы по градиенту концентрации. GLUT1 является наиболее экспрессируемым из семейства, которое, как считается, поддерживает базальный транспорт глюкозы почти во всех типах клеток. Было показано, что уровни GLUT1 в ответ на условия гипоксии увеличиваются с изменениями как на уровне мРНК, так и на уровне белка. [9]Более того, было показано, что транспорт GLUT1 увеличивается в этих условиях гипоксии. Обладая ролью транспорта сахаров из внеклеточной во внутриклеточную среду, GLUT1, наряду с другими членами семейства GLUT, может регулировать скорость клеточного гликолитического метаболизма. Повышенный уровень GLUT1 в случае гипоксических опухолей увеличивает поток глюкозы в клетки, обеспечивая более высокую скорость гликолиза и, следовательно, больший риск метастазирования (как подробно описано ниже). [10]

Экспрессия гексокиназы 2 [ править ]

Гексокиназа (HK) - это первый фермент в гликолитическом пути, превращающий глюкозу в глюкозо-6-фосфат посредством АТФ-зависимого фосфорилирования. Важная для продолжения гликолиза, гексокиназная реакция активирует глюкозу для последующих стадий. В гипоксических опухолях значительно увеличивается количество мРНК гексокиназы, а также уровни белка. [11] Повышенная экспрессия гексокиназы 2, в некоторых случаях почти 10-кратная, позволяет увеличить поток глюкозы через гликолитический путь вслед за повышенным захватом GLUT1. < [12]

D - Глюкоза Экспрессия гексокиназы активируется HIF-1α- D- глюкозо-6-фосфат
 
АТФADP
PO3-
4		H 2 O
 
 Глюкозо-6-фосфатаза


Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы [ править ]

Фосфоглюкозоизомераза (PGI) - это домашний цитозольный фермент, играющий роль как в путях гликолиза, так и в путях глюконеогенеза. Он отвечает за катализатор взаимного превращения глюкозо-6-фосфата и фруктозо-6-фосфата. Внеклеточно PGI известен как аутокринный фактор подвижности (AMF), вызывающий митогенные, мотогенные, дифференцирующие функции, а также прогрессирование опухоли и метастазирование. [13] Активация PGI с помощью предложенных механизмов, индуцированных HIF-1, приводит к увеличению превращения глюкозо-6-фосфата во фруктозо-6-фосфат, а также способствует подвижности клеток и инвазии во время метастазирования рака.

α- D - глюкозо-6-фосфат Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы повышается с помощью HIF-1β- D - фруктозо-6-фосфат
 
 
 Фосфоглюкозоизомераза


Экспрессия 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы [ править ]

Регуляторный путь ПФК-1 фруктозо-2,6-бисфосфатом

6-Фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB) принадлежат к семейству бифункциональных АТФ-зависимых ферментов, ответственных за контроль уровня промежуточного продукта гликолиза - фруктозо-1,6-бисфосфата. Вызванная HIF-1 экспрессия этих ферментов (PFK-2 / FBPase-2) впоследствии изменяет баланс фруктозо-2,6-бисфосфата, который играет важную роль в качестве аллостерического активатора фосфофруктокиназы 1 (PFK-1). PFK-1 - это фермент, контролирующий одну из наиболее важных стадий гликолиза. Регулирование PFK-1 также опосредуется энергетическим статусом клетки в результате ингибирующего действия АТФ. Повышенное количество фруктозо-2,6-бисфосфата в раковых клетках в результате экспрессии HIF-1 PFK-2 / FBPase-2, таким образом, активирует PFK-1, обеспечивая повышенный гликолитический поток, превращающий фруктозо-6-фосфат во фруктозу-1. , 6-бисфосфат.[14]

β- D - фруктозо-6-фосфат ( F6P )экспрессия фосфофруктокиназы ( PFK-1 )
повышается с помощью HIF-1		β- D - фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP )
 
АТФH + + ADP
 
 


Экспрессия фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы [ править ]

Фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза (ALDO) принадлежит к семейству, включающему альдолазу A, B и C. Уникальные в гликолизе ферменты альдолазы расщепляют фруктозо-1,6-бисфосфат на две 3-C молекулы, включая глицеральдегид-3-фосфат ( GAP) и дигидроксиацетонфосфат (DHAP). При опосредованной HIF-1 экспрессии альдолазы A в условиях гипоксии катализатор фруктозо-2,6-бисфосфата до глицеральдегид-3-фосфата и дигидроксиацетонфосфата увеличивается, что приводит к увеличению гликолитического потока. [15]

β- D - фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP )Экспрессия фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы
повышается с помощью HIF-1		D - глицеральдегид-3-фосфат ( ГАДФ )Дигидроксиацетонфосфат ( DHAP )
+

Экспрессия глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы [ править ]

Гликолитический фермент, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), отвечает за окислительное превращение глицеральдегид-3-фосфата (GADP) в 1,3-бисфосфоглицерат (1,3BPG). Повышающая регуляция экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы является максимальной (в 4-5 раз) после ~ 24 часов гипоксии в эндотелиальных клетках сосудов. [16] Были предложены различные модели точных механизмов активации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

глицеральдегид-3-фосфат ( GADP ) Экспрессия глицеральдегидфосфатдегидрогеназы
повышается с помощью HIF-1		D - 1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3BPG )
 
НАД + + P iНАДН + Н +
  
 
 


Экспрессия фосфоглицераткиназы 1 [ править ]

Было показано, что гипоксия вызывает 10-кратное накопление мРНК фосфоглицераткиназы 1 (PGK-1) в клетках гепатомы мыши (Hepa 1c1c7). Фосфоглицераткиназа 1 - это фермент, участвующий в превращении 1,3-бисфосфоглицерата (1,3-BPG) в 3-фосфоглицерат (3-PG), ведущий производство АТФ из АДФ. Считается, что индукция экспрессии генов с помощью HIF-1 зависит от присутствия ядерного транслокатора рецептора ароматических углеводородов (ARNT1). Считается, что N-концевой участок Arnt и HIF-1 работают вместе, чтобы индуцировать транскрипцию фосфоглицераткиназы 1. [17]

1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3-BPG ) Экспрессия фосфоглицераткиназы активируется
HIF-1		3-фосфоглицерат ( 3-PG )
 
ADPАТФ
  
 
 фосфоглицераткиназа


Экспрессия фосфоглицератмутазы [ править ]

Фосфоглицератмутаза B (PGM-B) - один из последних гликолитических ферментов, ответственных за превращение 3-фосфоглицерата (3PG) в 2-фосфоглицерат (2PG). Было показано, что уровни как белка, так и мРНК увеличиваются в 2-3 раза в исследованиях, в которых фибробласты легких эмбрионов крысы подвергались воздействию гипоксии. Повышенные уровни, по-видимому, регулируются на уровне транскрипции, как и многие другие гликолитические ферменты. Максимальное повышение регуляции было показано через 16 часов, что подтверждает его роль в увеличении гликолитического потока для адаптации клеток к гипоксии. [18]

3-фосфоглицерат ( 3PG ) экспрессия фосфоглицератмутазы
повышается с помощью HIF-1		2-фосфоглицерат ( 2ФГ )
 
 
 


Выражение энолазы 1 [ править ]

Энолаза 1, также известная как α-енолаза, кодируется геном ENOA и отвечает за превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват в гликолитическом пути. Как сверхэкспрессия енолазы 1, так и ее посттрансляционные модификации могут иметь значение для диагностической и прогностической работы с точки зрения рака. Хотя точные роли посттрансляционных модификаций полностью не выяснены, показаны закономерности между определенными типами раковых клеток, предполагая, что они могут иметь важное влияние на функцию, локализацию и иммуногенность. [19] Помимо своей роли в стимулировании гликолитического потока и выработке анаробной энергии, было показано, что он вызывает специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ. На всех уровнях индуцированная гипоксией сверхэкспрессия енолазы 1 может играть важную роль в гипоксических опухолях, включая наиболее очевидное увеличение анаробного дыхания.


2-фосфоглицерат ( 2ФГ ) Экспрессия енолазы 1
активируется HIF-1		фосфоенолпируват ( PEP )
 
H 2 O
 
 
 энолаза 1


Экспрессия пируваткиназы [ править ]

Активированная HIF-1 пируваткиназа M представлена ​​множеством изоформ, известных как PKM1 и PKM2. Показано, что пируваткиназа превращает фосфоенолпируват в пируват, образуя АТФ из АДФ. Наряду с фосфофруктокиназой 1 пируваткиназа также аллостерически активируется фруктозо-2,6-бисфосфатом. Было показано, что в раковых клетках пируваткиназа M2 напрямую взаимодействует с HIF-1α, усиливая связывание HIF-1 и привлечение p300 к элементам ответа на гипоксию. Эта петля положительной обратной связи приводит к трансактивации HIF-1 и усиленному влиянию на метаболизм глюкозы. [20]

Пируваткиназа M2 часто считается основным регулятором метаболизма рака, который играет роль в различных механизмах параллельной, прямой, положительной и отрицательной обратной связи. Генетическая разница между пируваткиназой M1 и пируваткиназой M2 составляет всего 22 из 531 аминокислоты, что имеет огромное значение. Пируваткиназа M2 обладает метаболической активностью, регулируемой посттрансляционными модификациями, включая ацетилирование, окисление, фосфорилирование, гидроксилирование и сумоилирование. Эти различные модификации могут вызывать переход от метаболически активной тетрамерной формы к неактивной мономерной форме. Показано, что хорошо известная EGFR-активируемая внеклеточная регулируемая сигналом киназа 2 (ERK2) и ассоциированная со смертью протеинкиназа связываются и непосредственно фосфорилируют пируваткиназу M2, что приводит к повышенной активности в пути гликолиза.[21] В условиях гипоксии, обнаруженных в солидной опухоли, пируваткиназа M2 играет большую роль в стимулировании выработки анаробной энергии.


фосфоенолпируват ( PEP ) Экспрессия пируваткиназы активируется
HIF-1		пируват ( Pyr )
 
ADP + H +АТФ
 
 


Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы [ править ]

Области, окружающие сайты фосфорилирования пируватдегидрогеназы, показаны красным. Фосфорилирование этих участков киназой пируватдегидрогеназы приводит к снижению активности дегидрогеназы.

Пируватдегидрогеназа непосредственно следует гликолитическому пути и отвечает за превращение пирувата в ацетил-КоА, который входит в цикл TCA. Цикл TCA, хотя и не требует прямого кислорода, требует циклического превращения NADH в NAD +, который осуществляется цепью переноса электронов в аэробных условиях. В анаэробных условиях, например, при гипоксических опухолях, цикл TCA обеспечивает небольшой выход АТФ из-за отсутствия функции цепи переноса электронов. Чтобы направить гликолитически продуцируемый пируват из цикла TCA, киназа пируватдегидрогеназы сверхэкспрессируется в ответ на условия гипоксии. Киназа пируватдегидрогеназы - это не гликолитический фермент, а скорее гликолитический регулятор. Киназы пируватдегидрогеназы, транскрипционно активируемые HIF-1 в условиях гипоксии,[22] Ингибируя этот специфический путь, гликолитические продукты направляются от митохондриального цикла TCA к лактатдегидрогеназе. [23]

Экспрессия лактатдегидрогеназы [ править ]

Активированная экспрессия лактатдегидрогеназы A (LDH-A) параллельна дезактивации пируватдегидрогеназы, опосредованной киназой пируватдегидрогеназы. Последующая инактивация пируватдегидрогеназы после фосфорилирования и повышенной экспрессии лактатдегидрогеназы A отводит пируват от митохондриального цикла TCA. Во многих различных типах опухолей лактатдегидрогеназа А обнаруживается на повышенных уровнях и даже связана с плохим прогнозом и большим метастатическим потенциалом [24] . Высокие уровни продукции лактата поднимают вопрос о том, оказывает ли лактат какое-либо влияние на агрессивное поведение, проявляющееся в гипоксические опухоли.

пируват Экспрессия лактатдегидрогеназы
повышается с помощью HIF-1		Лактат
 
НАДННАД +
  
 
 лактатдегидрогеназа


Обзор гликолитических изменений и последствий [ править ]

Обзор влияния HIF-1 на экспрессию гликолитических ферментов

Повышенная экспрессия почти всех гликолитических ферментов наблюдается при гипоксических опухолевых состояниях. Сверхэкспрессия этих белков опосредуется HIF-1 и полностью изменяет нормальный клеточный метаболизм. При снижении скорости окисления митохондрий начинает накапливаться лактат и протоны. Высокий уровень гликолиза и выработки лактата, как показано в гипоксических опухолевых клетках, является отличительной чертой раковых клеток даже в присутствии кислорода.

Чтобы избавить опухолевые клетки от ацидоза , углекислые ангидразы, по-видимому, снова высоко экспрессируются после активации HIF-1. Эти ферменты катализируют обратимую гидратацию диоксида углерода до бикарбоната и протонов. Они также способствуют подкислению внеклеточной среды и поддержанию слабощелочной внутриклеточной среды, способствующей выживанию опухолевых клеток. [25] Лактат из гипоксических опухолевых клеток выводится в окружающую среду с помощью карбоангидразы 9 и натрий-водородного обменника 1 MCT4. Считается, что местные аэробные раковые клетки поглощают этот лактат, образуя метаболический симбиоз. [26]

Лактат и рак [ править ]

Структура молочной кислоты

Принято считать, что раковые клетки (как гипоксические, так и нормоксические ) производят большое количество лактата в результате большого метаболического сдвига от окислительного фосфорилирования к измененному гликолизу. Высокий уровень высвобожденного лактата способствует ускользанию от иммунной системы опухолевых клеток. Активированные Т-клетки используют гликолиз в качестве источника энергии и, следовательно, должны регулировать свой собственный уровень лактата. Традиционно это делается методом секреции, иммунные клетки в среде, богатой лактатом, не могут избавиться от собственного лактата из-за градиента концентрации. Считается, что лейкоциты могут быть задушены лактатом, в то время как низкие внеклеточные pH могут также снижать функцию цитотоксических Т-клеток. [27]

В эндотелиальных клетках также было показано, что лактат стимулирует выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к усилению клеточной миграции в результате индуцированного лактатом ангиогенеза [28]. Недавняя работа также обнаружила, что поглощение лактата MCT-1 в эндотелиальных клетках стимулирует Активация NF-κB и, следовательно, экспрессия IL-8. Высвобождения лактата из опухолевых клеток через MCT-4 было достаточно для стимуляции ангиогенеза и роста опухоли через IL-8-зависимый механизм.

Лактат продемонстрировал способность увеличивать выработку гиалуронана, что приводит к повышенной экспрессии CD44. Гиалуронан - это гликозаминогликановый полимер, необходимый для поддержания целостности внеклеточного матрикса и модуляции межклеточных взаимодействий. Гиалуронан привязан к клеточной поверхности с помощью CD44, который закреплен в богатых кавеолином липидных рафтах. Расщеплению и дальнейшей деградации гиалуронана способствуют Hyal2 и Hyal1 соответственно. [29] Повышенный уровень гиалуроновой карциномы, окружающей карциномы, приводит к стимулированию клеточного роста и подвижности. Был идентифицирован чувствительный к лактату элемент ответа для генов в фибробластах, участвующих в метаболизме гиалуроновой кислоты.

Наконец, стоит также отметить, что концентрация лактата положительно коррелирует с радиорезистентностью . Многие противораковые методы лечения, включая ионизирующее излучение и многие химиотерапевтические препараты, основаны на избыточном производстве активных форм кислорода, вызывающих нестабильность генома. Лактат, как антиоксидант, может снижать уровни активных форм кислорода, повышая, таким образом, устойчивость к радиации и химиотерапии. [30]

Кислая микросреда и метастазы [ править ]

Считается, что низкий pH гипоксических опухолей в результате высокого уровня молочной кислоты может способствовать инвазии опухолевых клеток за счет разрушения прилегающей незлокачественной ткани. [31] > Карбоангидраза 9, участвующая в поддержании слабощелочного внутриклеточного pH, делает это путем удаления карбоната из внеклеточного пространства, что приводит к подкислению окружающих клеток. Кроме того, перекачка протонов из гипоксических опухолевых клеток еще больше снижает pH окружающей среды. С другой стороны, как кратко обсуждалось выше, аутокринная функция фосфоглюкозоизомеразы также способствует подвижности клеток и метастазированию.

Метаболический симбиоз [ править ]

Схематическое изображение метаболического симбиоза между гипоксическими и нормоксическими опухолевыми клетками.

С гипоксическими опухолевыми клетками, потребляющими большое количество глюкозы для поддержания энергетического гомеостаза, опухоль нашла способ наиболее эффективно использовать свои ресурсы. Конечный гликолитический продукт гипоксических опухолей, лактат, транспортируется из гипоксической клетки транспортером монокарбоксилата 4 (MCT4), который является транспортером, индуцированным гипоксией. Свободный лактат во внеклеточном пространстве затем поглощается транспортером монокарбоксилата 1 (MCT1), который является транспортером, не индуцированным гипоксией, обнаруживаемым на поверхности аэробных клеток. Этот переносчик позволяет аэробным раковым клеткам эффективно поглощать лактат, превращать его обратно в пируват с кислородозависимой экспрессией лактатдегидрогеназы B (LDH-B) и использовать его в качестве источника энергии. Это освобождает эти клетки от потребности в большом количестве глюкозы, позволяя гипоксическим клеткам использовать большую часть доступных ресурсов.

Опухолевые клетки также продемонстрировали замечательную способность адаптироваться к региональным изменениям доступности кислорода. Раковые клетки демонстрируют способность быть гипоксичными в один момент времени и аэробными в следующий. [32] Это показывает циклические изменения оксигенации, подразумевающие динамическое регулирование метаболического симбиоза между лактат-продуцирующим и потребляющим лактат состояниями.

Пентозофосфатный путь [ править ]

Чтобы соответствовать требованиям быстрого роста опухоли, опухоль должна найти способы поддерживать синтез полноценной дочерней клетки, сталкиваясь с истощением запасов питательных веществ. Они должны координировать производство предшественников для синтеза макромолекул, а также поддерживать клеточную биоэнергетику без нарушения роста, пролиферации и жизнеспособности клеток. Один из способов сделать это - перетасовать гликолитические промежуточные соединения, такие как глюкозо-6-фосфат, в пентозофосфатный путь с образованием рибозо-5-фосфата и НАДФН. Рибозо-5-фосфат действует как промежуточный продукт для производства нуклеотидов, обеспечивая связь между гликолизом и синтезом нуклеотидов в гипоксических опухолевых клетках. В тех случаях, когда гликолиз остается высокоактивным в нормоксических условиях, НАДФН действует как медиатор антиоксидантных реакций, защищая клетки от окислительного повреждения.[33]

Лечение рака и гипоксия опухоли [ править ]

Лучевая терапия [ править ]

Наличие или отсутствие кислорода оказывает сильное влияние на ионизирующее излучение, вызывая гибель опухолевых и нормальных клеток. [34] Это называется кислородным эффектом . Было показано, что в условиях гипоксии клетки приобретают радиорезистентность через механизмы, опосредованные HIF-1. Чтобы преодолеть эту проблему, онкологи-радиологи разработали мощные инструменты и подходы, такие как одновременная интегрированная усиленная лучевая терапия с модуляцией интенсивности (SIB-IMRT), которая позволяет доставлять повышенную дозу излучения к небольшим целевым фракциям в злокачественной опухоли, гипоксии. селективные цитотоксины / препараты и ингибиторы HIF-1. [35] Кроме того, можно лечить гипоксическую опухоль с помощью ионно-лучевой терапии, в частности с помощью 12C. Поскольку повреждение ионов прямое, OER (Oxygen Enhancement Ratio ) равен 1, поэтому влияние кислорода не имеет значения.

Другие варианты лечения [ править ]

Биоредуктивные пролекарства играют важную роль в борьбе с этими типами клеток: они могут избирательно убивать дефицитные по кислороду опухолевые клетки, как пролекарства, активируемые гипоксией . Примеры лекарств включают тирапазамин и эвофосфамид . Первым исследователем опухолей в таких условиях был доктор Л. Х. Грей .

Ориентация на гипоксию опухоли для преодоления метастазов [ править ]

Связь между гипоксией опухоли и метастатическим прогрессированием показана в многочисленных публикациях. [36] [37]

Разработка лекарств [ править ]

Было предпринято несколько подходов к решению проблемы гипоксии опухоли. Некоторые компании пытались разработать препараты, которые активируются в гипоксической среде (Novacea, Inc., Proacta, Inc и Threshold Pharmaceuticals, Inc), в то время как другие в настоящее время стремятся уменьшить гипоксию опухоли (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. и NuvOx Pharma, LLC).

Несколько компаний пытались разработать препараты, которые активируются в гипоксической среде. Эти кандидаты в лекарства нацелены на уровни гипоксии, которые обычны для опухолей, но редки в нормальных тканях. Гипоксические зоны опухолей обычно обходятся без традиционных химиотерапевтических средств и в конечном итоге способствуют рецидиву. В литературе было показано, что гипоксия связана с худшим прогнозом, что делает ее определяющей для прогрессирования рака и терапевтического ответа [36]. В нескольких обзорных статьях суммируется текущий статус гипоксических цитотоксинов ( пролекарства, активируемые гипоксией ). [38] [39] [40]Компании, которые пробовали препараты, активируемые в гипоксических средах, включали Novacea, Inc., Proacta и Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc прекратила разработку своего препарата, активирующего гипоксию. [41] Препарат Proacta PR610 не прошел клинические испытания фазы I из-за токсичности. [42] Threshold Pharmaceuticals прекратили выпуск пролекарства, активируемого гипоксией, TH-302, после того, как испытания фазы III не показали статистически значимой общей выживаемости. [43]

Ниацинамид , активная форма витамина B 3 , действует как химио- и радиосенсибилизирующий агент, усиливая кровоток опухоли, тем самым уменьшая гипоксию опухоли. Ниацинамид также ингибирует поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP-1), ферменты, участвующие в воссоединении разрывов цепей ДНК, вызванных радиацией или химиотерапией. [44] По состоянию на август 2016 г., клинических испытаний по этому показанию не проводилось.

Другой подход к лечению гипоксии опухоли - это использование соединения, увеличивающего диффузию кислорода, для реоксигенации гипоксических зон опухолей. Компания Diffusion Pharmaceuticals , разработчик соединений, усиливающих диффузию кислорода , протестировала свое ведущее соединение, транс-кроцетинат натрия (TSC), в клинических испытаниях фазы II на 59 пациентах, у которых впервые была диагностирована мультиформная глиобластома . [45] Результаты фазы II показали, что 36% пациентов, получавших полную дозу TSC, были живы через 2 года, по сравнению с историческими значениями выживаемости в диапазоне от 27% до 30% для стандартного лечения. [46] Главной конечной точкой исследования была выживаемость через два года, а не общая выживаемость. [45]

Еще один разрабатываемый препарат, предназначенный для уменьшения гипоксии опухоли, - это NVX-108 NuvOx Pharma. NVX-108 представляет собой состав перфторуглерода, додекафторпентана (DDFPe). NVX-108 вводится внутривенно, проходит через легкие и поглощает кислород, затем проходит через артерии и выделяет кислород в присутствии гипоксической ткани. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы Ib / II для недавно диагностированной мультиформной глиобластомы. [47] Первые результаты показали, что гипоксия опухоли изменилась, и испытания продолжают развиваться. [48]

Другой подход к целевой гипоксии заключается в использовании наночастиц, покрытых или загруженных определенными нацеливающими фрагментами. Хотя путь CD44 гиалуроновой кислоты к раку и метастазам рака был исследован ранее; Almoustafa et al. продемонстрировали, что нацеливание на рецепторы CD44 с помощью наночастиц, покрытых гиалуроновой кислотой, снижает лекарственную устойчивость к доксорубицину по сравнению с свободным лекарством и нецелевыми наночастицами. Однако следует провести дополнительные доклинические исследования с использованием моделирования гипоксии in vitro и in vivo [49] .

См. Также [ править ]

  • Гипоксия

Ссылки [ править ]

  1. ^ Gilkes DM, Semenza GL, Вирц D (июнь 2014). «Гипоксия и внеклеточный матрикс: драйверы метастазирования опухоли» . Обзоры природы. Рак . 14 (6): 430–9. DOI : 10.1038 / nrc3726 . PMC  4283800 . PMID  24827502 .
  2. Перейти ↑ Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (август 2016). «Влияние физического микроокружения на прогрессирование опухоли и метастазирование» . Текущее мнение в области биотехнологии . 40 : 41–48. DOI : 10.1016 / j.copbio.2016.02.007 . PMC 4975620 . PMID 26938687 .  
  3. ↑ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток» . Наука . 324 (5930): 1029–33. Bibcode : 2009Sci ... 324.1029V . DOI : 10.1126 / science.1160809 . PMC 2849637 . PMID 19460998 .  
  4. ^ Флиер JS, Mueckler MM, Usher P, Лодиш HF (март 1987). «Повышенные уровни транспорта глюкозы и транспортной матричной РНК индуцируются онкогенами ras или src». Наука . 235 (4795): 1492–5. Bibcode : 1987Sci ... 235.1492F . DOI : 10.1126 / science.3103217 . PMID 3103217 . 
  5. ^ Osthus RC, Шим Н, Ким S, Ли Q, R Редди, Мукхержи М., и др. (Июль 2000 г.). «Нарушение регуляции экспрессии переносчика глюкозы 1 и гликолитического гена с помощью c-Myc» . Журнал биологической химии . 275 (29): 21797–800. DOI : 10.1074 / jbc.C000023200 . PMID 10823814 . 
  6. ^ Ezzeddini R, Taghikhani М, Соми МН, Samadi Н, Rasaee, МДж (Май 2019). «Клиническое значение FASN по отношению к HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка» . Науки о жизни . 224 : 169–176. DOI : 10.1016 / j.lfs.2019.03.056 . PMID 30914315 . 
  7. ^ Kanehisa M (2013). «Молекулярно-сетевой анализ болезней и лекарств в KEGG». Методы молекулярной биологии . 939 : 263–75. DOI : 10.1007 / 978-1-62703-107-3_17 . ISBN 978-1-62703-106-6. PMID  23192552 .
  8. ^ Dang CV, Semenza GL (февраль 1999). «Онкогенные изменения обмена веществ». Направления биохимических наук . 24 (2): 68–72. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (98) 01344-9 . PMID 10098401 . 
  9. ^ Чжан JZ, Behrooz А, Исмаил-Beigi F (июль 1999). «Регулирование транспорта глюкозы при гипоксии». Американский журнал болезней почек . 34 (1): 189–202. DOI : 10.1016 / s0272-6386 (99) 70131-9 . PMID 10401038 . 
  10. ^ Airley R, Loncaster J, Davidson S, Bromley M, Roberts S, Patterson A и др. (Апрель 2001 г.). «Экспрессия переносчика глюкозы glut-1 коррелирует с гипоксией опухоли и предсказывает выживаемость без метастазов при запущенной карциноме шейки матки». Клинические исследования рака . 7 (4): 928–34. PMID 11309343 . 
  11. ^ Ясуда, Сейичи и др. «Экспрессия гексокиназы II и VEGF в опухолях печени: корреляция с фактором, индуцируемым гипоксией-1α, и его значение». Журнал гепатологии 40.1 (2004): 117-123.
  12. ^ Нацуизака М, Озаса М, Дарманин С, Миямото М, Кондо С, Камада С и др. (Сентябрь 2007 г.). «Синергетическое повышение регуляции гексокиназы-2, переносчиков глюкозы и ангиогенных факторов в раковых клетках поджелудочной железы путем депривации глюкозы и гипоксии». Экспериментальные исследования клеток . 313 (15): 3337–48. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2007.06.013 . hdl : 2115/29921 . PMID 17651733 . 
  13. ^ Funasaka Т, Т Янагава, Хоган В, Рац А (сентябрь 2005 г.). «Регулирование экспрессии фосфоглюкозоизомеразы / аутокринного фактора подвижности посредством гипоксии». Журнал FASEB . 19 (11): 1422–30. DOI : 10,1096 / fj.05-3699com . PMID 16126909 . 
  14. ↑ Ros S, Schulze A (февраль 2013 г.). «Балансирование гликолитического потока: роль 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы в метаболизме рака» . Рак и метаболизм . 1 (1): 8. DOI : 10,1186 / 2049-3002-1-8 . PMC 4178209 . PMID 24280138 .  
  15. ^ Лорентцен E, Siebers B, Hensel R, E Pohl (март 2005). «Механизм образования основания Шиффа фруктозо-1,6-бисфосфат альдолаза: структурный анализ промежуточных продуктов реакции». Биохимия . 44 (11): 4222–9. DOI : 10.1021 / bi048192o . PMID 15766250 . 
  16. ^ Graven KK, McDonald RJ, Фарбер HW (февраль 1998). «Гипоксическая регуляция эндотелиальной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы». Американский журнал физиологии . 274 (2): C347-55. DOI : 10.1152 / ajpcell.1998.274.2.C347 . PMID 9486123 . 
  17. ↑ Li H, Ko HP, Whitlock JP (август 1996). «Индукция экспрессии гена фосфоглицераткиназы 1 гипоксией. Роль Arnt и HIF1alpha» . Журнал биологической химии . 271 (35): 21262–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.35.21262 . PMID 8702901 . 
  18. Перейти ↑ Takahashi Y, Takahashi S, Yoshimi T, Miura T (июнь 1998 г.). «Гипоксия-индуцированная экспрессия фосфоглицератмутазы B в фибробластах». Европейский журнал биохимии . 254 (3): 497–504. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2540497.x . PMID 9688259 . 
  19. Перейти ↑ Capello M, Ferri-Borgogno S, Cappello P, Novelli F (апрель 2011 г.). «α-Энолаза: многообещающая терапевтическая и диагностическая мишень для опухолей» . Журнал FEBS . 278 (7): 1064–74. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08025.x . PMID 21261815 . 
  20. ^ Луо В., Ху Х, Чанг Р., Чжун Дж., Кнабель М., О'Милли Р. и др. (Май 2011 г.). «Пируваткиназа М2 представляет собой коактиватор, стимулируемый PHD3, для индуцируемого гипоксией фактора 1» . Cell . 145 (5): 732–44. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.03.054 . PMC 3130564 . PMID 21620138 .  
  21. Перейти ↑ Filipp FV (2013). «Метаболизм рака соответствует системной биологии: изоформа пируваткиназы PKM2 является основным регулятором метаболизма» . Журнал канцерогенеза . 12 : 14. DOI : 10,4103 / 1477-3163.115423 . PMC 3746496 . PMID 23961261 .  
  22. ^ Koukourakis М.И., Giatromanolaki A, E Sivridis, Gatter KC, Harris AL (январь 2005). «Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы и пируватдегидрогеназы при немелкоклеточном раке легкого и опухолевой строме» . Неоплазия . 7 (1): 1–6. DOI : 10.1593 / neo.04373 . PMC 1490315 . PMID 15736311 .  
  23. ↑ Kim JW, Dang CV (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные сладкоежки рака и эффект Варбурга» . Исследования рака . 66 (18): 8927–30. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1501 . PMID 16982728 . 
  24. ^ Серганова я, Ризван А, Ni Х, Тхакур СО, Vider Дж, Рассел Дж, и др. (Октябрь 2011 г.). «Метаболическая визуализация: связь между лактатдегидрогеназой А, лактатом и фенотипом опухоли» . Клинические исследования рака . 17 (19): 6250–6261. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0397 . PMC 4217119 . PMID 21844011 .  
  25. ^ Chiche J, Ilc K, Laferrière J, Trottier E, Dayan F, Mazure NM и др. (Январь 2009 г.). «Индуцируемая гипоксией карбоангидраза IX и XII способствует росту опухолевых клеток, противодействуя ацидозу посредством регулирования внутриклеточного pH» . Исследования рака . 69 (1): 358–68. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2470 . PMID 19118021 . 
  26. ^ Sonveaux P, Végran F, Schroeder T, Wergin MC, Verrax J, Rabbani ZN и др. (Декабрь 2008 г.). «Нацеливание на дыхание, подпитываемое лактатом, избирательно убивает гипоксические опухолевые клетки у мышей» . Журнал клинических исследований . 118 (12): 3930–42. DOI : 10.1172 / JCI36843 . PMC 2582933 . PMID 19033663 .  
  27. ^ Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M и др. (Май 2007 г.). «Ингибирующее действие молочной кислоты, полученной из опухолевых клеток, на Т-клетки человека» . Кровь . 109 (9): 3812–9. DOI : 10.1182 / кровь-2006-07-035972 . PMID 17255361 . 
  28. ^ Beckert S, Farrahi F, Аслам RS, Scheuenstuhl H, Königsrainer A, Хуссейн М.З., Hunt TK (2006). «Лактат стимулирует миграцию эндотелиальных клеток». Ремонт и регенерация ран . 14 (3): 321–4. DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2006.00127.x . PMID 16808811 . 
  29. Перейти ↑ Stern R (август 2008 г.). «Гиалуронидазы в биологии рака». Семинары по биологии рака . 18 (4): 275–80. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2008.03.017 . PMID 18485730 . 
  30. ^ Сеттлер UG, Mueller-Klieser W (ноябрь 2009). «Антиоксидантная способность опухолевого гликолиза». Международный журнал радиационной биологии . 85 (11): 963–71. DOI : 10.3109 / 09553000903258889 . PMID 19895273 . 
  31. ↑ Gort EH, Groot AJ, van der Wall E, van Diest PJ, Vooijs MA (февраль 2008 г.). «Гипоксическая регуляция метастазирования с помощью факторов, индуцируемых гипоксией». Современная молекулярная медицина . 8 (1): 60–7. DOI : 10.2174 / 156652408783565568 . PMID 18289014 . 
  32. Перейти ↑ Cárdenas-Navia LI, Mace D, Richardson RA, Wilson DF, Shan S, Dewhirst MW (июль 2008 г.). «Повсеместное присутствие колеблющейся оксигенации в опухолях» . Исследования рака . 68 (14): 5812–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6387 . PMID 18632635 . 
  33. ^ DeBerardinis RJ (ноябрь 2008). «Является ли рак заболеванием аномального клеточного метаболизма? Новый взгляд на старую идею» . Генетика в медицине . 10 (11): 767–77. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e31818b0d9b . PMC 2782690 . PMID 18941420 .  
  34. ↑ Gray LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC (декабрь 1953 г.). «Концентрация кислорода, растворенного в тканях во время облучения, как фактор лучевой терапии». Британский журнал радиологии . 26 (312): 638–48. DOI : 10.1259 / 0007-1285-26-312-638 . PMID 13106296 . 
  35. Перейти ↑ Harada H (2011). «Как мы можем преодолеть гипоксию опухоли при лучевой терапии?» . Журнал радиационных исследований . 52 (5): 545–56. Bibcode : 2011JRadR..52..545H . DOI : 10,1269 / jrr.11056 . PMID 21952313 . 
  36. ^ a b Hockel M, Schlenger K, Aral B, Mitze M, Schaffer U, Vaupel P (октябрь 1996 г.). «Связь между гипоксией опухоли и злокачественным прогрессированием при распространенном раке шейки матки». Исследования рака . 56 (19): 4509–15. PMID 8813149 . 
  37. ^ Вергис Р., Корбишли С.М., Норман А.Р., Бартлетт Дж., Джавар С., Борре М. и др. (Апрель 2008 г.). «Внутренние маркеры опухолевой гипоксии и ангиогенеза при локализованном раке простаты и исход радикального лечения: ретроспективный анализ двух рандомизированных исследований лучевой терапии и одного хирургического когортного исследования» . Ланцет. Онкология . 9 (4): 342–51. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (08) 70076-7 . PMID 18343725 . 
  38. Перейти ↑ Brown JM, Wilson WR (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухоли в лечении рака». Обзоры природы. Рак . 4 (6): 437–47. DOI : 10.1038 / nrc1367 . PMID 15170446 . 
  39. ^ Ahn GO, Brown M (май 2007). «Ориентация на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией». Границы биологических наук . 12 (8–12): 3483–501. DOI : 10,2741 / 2329 . PMID 17485316 . 
  40. ^ Маккеаун SR Коуэн RL, Williams KJ (август 2007). «Биоредуктивные препараты: от концепции к клинике». Клиническая онкология . 19 (6): 427–42. DOI : 10.1016 / j.clon.2007.03.006 . PMID 17482438 . 
  41. ^ "Transcept Pharmaceuticals объединиться с Novacea, продвигая вперед лекарства для сна" . bizjournals.com. Август 2016 г.
  42. ^ «Испытание увеличения дозы PR610 для лечения пациентов с солидными опухолями» . ClinicalTrials.gov . Август 2016 г.
  43. ^ «Пороговая фармацевтика объявляет о сокращении рабочей силы» . Жестокая биотехнология. Декабрь 2015 г.
  44. ^ «Определение ниацинамида - Словарь лекарств Национального института рака - Национальный институт рака» . Cancer.gov. 2011-02-02 . Проверено 21 декабря 2011 .
  45. ^ a b «Исследование безопасности и эффективности транс-кроцетината натрия (TSC) с сопутствующей лучевой терапией и темозоломидом при недавно диагностированной глиобластоме (GBM)» . ClinicalTrials.gov . Ноябрь 2011 г.
  46. ^ Гейнер JL, Sheehan JP, Ларнер JM, Jones DR (февраль 2017). «Транс-кроцетинат натрия с темозоломидом и лучевая терапия мультиформной глиобластомы» . Журнал нейрохирургии . 126 (2): 460–466. DOI : 10.3171 / 2016.3.JNS152693 . PMID 27177177 . 
  47. ^ «Эффекты NVX-108 как радиационного сенсибилизатора в глиобластоме (GBM))» . ClinicalTrials.gov . Август 2016 г.
  48. ^ «NuvOx сообщает о благоприятных данных о клинических испытаниях фазы Ib при глиобластоме» . AZBio. Июль 2015 г.
  49. ^ "Направленные полимерные наночастицы для доставки антрациклина при гипоксии, вызванной лекарственной устойчивостью в метастатических клетках рака молочной железы" . LWW. Март 2021 г.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Салливан Р., Грэм СН (июнь 2007 г.). «Гипоксический отбор метастатического фенотипа». Обзоры метастазов рака . 26 (2): 319–31. DOI : 10.1007 / s10555-007-9062-2 . PMID  17458507 .