Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Транспортер глюкозы, тип 1
Идентификаторы
ПсевдонимыGlu_transpt_1IPR002439 фасилитатор эритроцитов / гексозы головного мозга GLUT1 транспортер глюкозы-1 Gtr1Glut1Glut-1
Внешние идентификаторыГенные карты : [1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

н / д

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н
а

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Глюкоза транспортер 1 (или GLUT1 ), также известный как растворенное вещество - носитель семейство 2, облегчили глюкоза переносчик элемент 1 (SLC2A1), является унипорт белка , который у человека кодируется SLC2A1 геном . [1] GLUT1 облегчает транспорт глюкозы через плазматические мембраны клеток млекопитающих. [2] Этот ген кодирует главный переносчик глюкозы в гематоэнцефалическом барьере млекопитающих . Кодируемый белок находится в основном в клеточной мембране и на поверхности клетки, где он также может функционировать какрецептора для вируса лейкоза Т-клеток человека (HTLV) I и II . [3] Хорошим источником GLUT1 являются мембраны эритроцитов. GLUT1 составляет 2 процента белка плазматической мембраны эритроцитов. GLUT1, обнаруженный в плазматической мембране эритроцитов, является классическим примером унипортера. После того, как глюкоза попадает в эритроцит, она быстро фосфорилируется с образованием глюкозо-6-фосфата, который не может покинуть клетку. Мутации в этом гене могут вызывать синдром дефицита GLUT1 1, синдром дефицита GLUT1 2 , идиопатическую генерализованную эпилепсию 12, дистонию 9 и криогидроцитоз с дефицитом стоматина .[4] [5]

Открытие [ править ]

GLUT1 был первым охарактеризованным переносчиком глюкозы . GLUT 1 очень консервативен. [1] GLUT 1 человека и мышей на 98% идентичны на уровне аминокислот. GLUT 1 кодируется геном SLC2 и является одним из семейства из 14 генов, кодирующих белки GLUT. [6]

Структура [ править ]

Ген SLC2A1 расположен на плече p хромосомы 1 в положении 34.2 и имеет 10 экзонов, охватывающих 33 802 пары оснований. [3] Ген производит белок 54,1 кДа, состоящий из 492 аминокислот . [7] [8] [9] [10] Это многопроходный белок, расположенный в клеточной мембране. [4] [5] У этого белка отсутствует сигнальная последовательность ; его C-конец , N-конец и очень гидрофильный домен в центре белка, как предполагается, лежат на цитоплазматическомсторона клеточной мембраны. [10] [1]

GLUT1 ведет себя как фермент Михаэлиса-Ментен и содержит 12 трансмембранных альфа-спиралей , каждая из которых содержит 20 аминокислотных остатков. Анализ спирального колеса показывает, что охватывающие мембраны альфа-спирали являются амфипатическими , причем одна сторона является полярной, а другая - гидрофобной. Считается, что шесть из этих пронизывающих мембрану спиралей связываются вместе в мембране, создавая полярный канал в центре, через который может проходить глюкоза, с гидрофобными областями на внешней стороне канала, примыкающими к жирнокислотным хвостам мембраны. [ необходима цитата ]

Функция [ править ]

Энергетический метаболизм в эритроцитах зависит от постоянного поступления глюкозы из плазмы крови , где концентрация глюкозы поддерживается на уровне около 5 мМ. Глюкоза попадает в эритроцит путем облегченной диффузии через специфический переносчик глюкозы со скоростью примерно в 50 000 раз большей, чем некаталитическая трансмембранная диффузия. Переносчик глюкозы в эритроцитах (называемый GLUT1, чтобы отличить его от родственных переносчиков глюкозы в других тканях) представляет собой интегральный белок типа III с 12 гидрофобными сегментами, каждый из которых, как полагают, образует спираль, пронизывающую мембрану.. Подробная структура GLUT1 еще не известна, но одна правдоподобная модель предполагает, что сборка бок о бок нескольких спиралей создает трансмембранный канал, выстланный гидрофильными остатками, которые могут водородно связываться с глюкозой, когда она движется по каналу. [11]

GLUT1 отвечает за низкий уровень базального поглощения глюкозы, необходимого для поддержания дыхания во всех клетках. Уровни экспрессии GLUT1 в клеточных мембранах увеличиваются при снижении уровня глюкозы и снижаются при повышении уровня глюкозы. [ необходима цитата ]

GLUT1 также является основным рецептором для поглощения витамина C, а также глюкозы , особенно у млекопитающих, не продуцирующих витамин C, как часть адаптации к компенсации за счет участия в процессе рециркуляции витамина C. У млекопитающих, которые действительно производят витамин С, часто экспрессируется GLUT4 вместо GLUT1. [12]

Распределение тканей [ править ]

Экспрессия GLUT1 происходит почти во всех тканях, причем степень экспрессии обычно коррелирует со скоростью клеточного метаболизма глюкозы. У взрослых он экспрессируется на самом высоком уровне в эритроцитах, а также в эндотелиальных клетках барьерных тканей, таких как гематоэнцефалический барьер . [13]

Клиническое значение [ править ]

Мутации в гене GLUT1 ответственны за дефицит GLUT1 или болезнь De Vivo , которая является редким аутосомно-доминантным заболеванием. [14] Это заболевание характеризуется низкой концентрацией глюкозы в спинномозговой жидкости (гипогликоррахия), разновидностью нейрогликопении , которая возникает в результате нарушения транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер.

Синдром дефицита GLUT1 1 [ править ]

Было показано, что многие мутации в гене SLC2A1 , включая LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU и GLY91ASP, вызывают синдром дефицита GLUT1 1 (GLUT1DS1), неврологическое заболевание, демонстрирующее широкую фенотипическую изменчивость. Это заболевание может передаваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. [10] Самый тяжелый «классический» фенотип включает эпилептическую энцефалопатию с младенческим началом, связанную с задержкой развития , приобретенной микроцефалией , моторной несогласованностью и спастичностью . Началосудороги , обычно характеризующиеся эпизодами апноэ , приступами пристального взгляда и эпизодическими движениями глаз , возникают в течение первых 4 месяцев жизни. Другие пароксизмальные симптомы включают периодическую атаксию , спутанность сознания , летаргию , нарушение сна и головную боль . Могут возникать различные степени когнитивных нарушений , от неспособности к обучению до тяжелой умственной отсталости . [4] [5]

Синдром дефицита GLUT1 2 [ править ]

Было показано, что другие мутации, такие как GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, вставка 3 п.н. (TYR292) и делеция 12 п.н. (1022_1033del) в экзоне 6, вызывают синдром дефицита GLUT1 2 (GLUT1DS2), Клинически вариабельное расстройство, характеризующееся в основном приступом в детстве пароксизмальной дискинезии, вызванной физической нагрузкой . Дискинезия включает преходящие ненормальные непроизвольные движения , такие как дистония и хореоатетоз , вызванные физическими упражнениями или нагрузкой и влияющие на конечности, подвергшиеся нагрузке. У некоторых пациентов также может быть эпилепсия , чаще всего абсансная эпилепсия в детском возрасте.. Также может возникнуть легкая умственная отсталость. У некоторых пациентов вызванные непроизвольной физической нагрузкой дистонические, хореоатетотические и баллистические движения могут быть связаны с макроцитарной гемолитической анемией . [4] [5] Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. [10]

Идиопатическая генерализованная эпилепсия 12 [ править ]

Было показано, что некоторые мутации, в частности ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO и ARG232CYS, вызывают идиопатическую генерализованную эпилепсию 12 (EIG12), расстройство, характеризующееся повторяющимися генерализованными припадками в отсутствие обнаруживаемых поражений головного мозга и / или метаболических аномалий . Генерализованные судороги возникают диффузно и одновременно в обоих полушариях головного мозга . Типы приступов включают ювенильные миоклонические припадки , абсансы и генерализованные тонико-клонические припадки . У некоторых пациентов с EIG12 судороги могут проходить с возрастом. [4] [5] Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. [10]

Дистония 9 [ править ]

Другая мутация, ARG212CYS, вызывает дистонию 9 (DYT9), аутосомно-доминантное неврологическое заболевание, характеризующееся пароксизмальным хореоатетозом в детстве и прогрессирующей спастической параплегией . У большинства пациентов наблюдается некоторая степень когнитивных нарушений. Другие вариабельные признаки могут включать судороги, мигренозные головные боли и атаксию. [4] [5]

Криогидроцитоз с дефицитом стоматина [ править ]

Определенные мутации, такие как GLY286ASP и делеция 3 bp в ILE435 / 436, вызывают криогидроцитоз с дефицитом стоматина с неврологическими дефектами (SDCHCN), редкую форму стоматоцитоза, характеризующуюся эпизодической гемолитической анемией , утечкой катионов эритроцитов, вызванной холодом , беспорядочной гиперкалиемией , неонатальная гипербилирубинемия , гепатоспленомегалия , катаракта , судороги, умственная отсталость и двигательные нарушения. [4] [5] Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. [10]

Роль рецептора HTLV [ править ]

GLUT1 также является рецептором, используемым вирусом HTLV для проникновения в клетки-мишени. [15]

Роль как гистохимический маркер гемангиомы [ править ]

Glut1 также был продемонстрирован как мощный гистохимический маркер гемангиомы младенчества [16]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что GLUT1 взаимодействует с GIPC1 . [17] Он находится в комплексе с ADD2 и DMTN и взаимодействует (через С-концевой цитоплазматический области) с DMTN изоформы 2. [18] Она также взаимодействует с SNX27 ; взаимодействие необходимо при эндоцитозе, чтобы предотвратить деградацию лизосом и способствовать рециркуляции в плазматическую мембрану. [19] Этот белок взаимодействует с STOM . [20] Он взаимодействует с SGTA (через область, богатую Gln) и имеет бинарные взаимодействия сCREB3-2 . [4] [5]

GLUT1 имеет два важных типа в головном мозге: 45 кДа и 55 кДа. GLUT1 45 кДа присутствует в астроглии и нейронах. GLUT1 55 кДа присутствует в эндотелиальных клетках сосудистой сети головного мозга и отвечает за транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер; его дефицит вызывает низкий уровень глюкозы в спинномозговой жидкости (менее 60 мг / дл), что может вызывать судороги у людей с дефицитом. [ необходима цитата ]

Недавно был описан ингибитор GLUT1 DERL3, который часто метилируется при колоректальном раке. При этом раке метилирование DERL3, по-видимому, опосредует эффект Варбурга. [21]

Ингибиторы [ править ]

Фазентин представляет собой низкомолекулярный ингибитор внутриклеточного домена GLUT1, предотвращающий захват глюкозы. [22]

Недавно был описан новый более селективный ингибитор GLUT1, Bay-876. [23]

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: " GlycolysisGluconeogenesis_WP534 " .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Mueckler M, Caruso C, Baldwin SA, Panico M, Blench I, Morris HR, Allard WJ, Lienhard GE, Lodish HF (сентябрь 1985 г.). «Последовательность и структура переносчика глюкозы человека». Наука . 229 (4717): 941–5. Bibcode : 1985Sci ... 229..941M . DOI : 10.1126 / science.3839598 . PMID 3839598 . 
  2. ^ Olson AL, Pessin JE (1996). «Структура, функция и регуляция семейства облегчающих переносчиков глюкозы у млекопитающих». Ежегодный обзор питания . 16 : 235–56. DOI : 10.1146 / annurev.nu.16.070196.001315 . PMID 8839927 . 
  3. ^ а б «Ген Энтреза: трансмембранный белок 70» . Проверено 14 августа 2018 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  4. ^ a b c d e f g h «SLC2A1 - Семейство 2 переносчиков растворенных веществ, облегченный переносчик глюкозы 1 - Homo sapiens (Human) - ген и белок SLC2A1» . www.uniprot.org . Проверено 27 августа 2018 . Эта статья включает текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
  5. ^ a b c d e f g h «UniProt: универсальная база знаний о белках» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (D1): D158 – D169. Январь 2017 г. doi : 10.1093 / nar / gkw1099 . PMC 5210571 . PMID 27899622 .  
  6. ^ Mueckler M, Thorens B (2013). «Семейство мембранных транспортеров SLC2 (GLUT)» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 121–38. DOI : 10.1016 / j.mam.2012.07.001 . PMC 4104978 . PMID 23506862 .  
  7. ↑ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss Дж., Дуан Х., Улен М., Йетс Дж. Р., Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии кардиального протеома и медицины с помощью специализированной базы знаний» . Циркуляционные исследования . 113 (9): 1043–53. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475 . PMID 23965338 .  
  8. ^ «SLC2A1 - Семейство переносчиков растворенных веществ 2, облегченный переносчик глюкозы 1» . Атлас кардиоорганических белков (COPaKB) .
  9. Перейти ↑ Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC (сентябрь 2000 г.). «Мутационный анализ GLUT1 (SLC2A1) при синдроме дефицита Glut-1». Мутация человека . 16 (3): 224–31. DOI : 10.1002 / 1098-1004 (200009) 16: 3 <224 :: АИД-HUMU5> 3.0.CO; 2-П . PMID 10980529 . 
  10. ^ a b c d e f Онлайн-Менделирующее наследование в человеке, OMIM®. Университет Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд. Номер MIM: {138140}: {21.08.2017}:. URL-адрес в Интернете: https://omim.org/
  11. ^ Нельсон Д.Л., Кокс М. (2008). Ленингер, Принципы биохимии . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  12. ↑ Montel-Hagen A, Kinet S, Manel N, Mongellaz C, Prohaska R, Battini JL, Delaunay J, Sitbon M, Taylor N (март 2008 г.). «Эритроцит Glut1 вызывает поглощение дегидроаскорбиновой кислоты у млекопитающих, неспособных синтезировать витамин С». Cell . 132 (6): 1039–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.01.042 . PMID 18358815 . S2CID 18128118 . Краткое содержание - ScienceDaily (21 марта 2008 г.).  
  13. ^ Uldry M, Thorens B (февраль 2004). «Семейство облегченных транспортеров гексозы и полиола SLC2» (PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 480–9. DOI : 10.1007 / s00424-003-1085-0 . PMID 12750891 . S2CID 25539725 .   
  14. ^ Зайднер Г., Альварес М.Г., Йе Джи, О'Дрисколл К.Р., Клеппер Дж., Пень Т.С., Ван Д., Спиннер Н.Б., Бирнбаум М.Дж., De Vivo, округ Колумбия (февраль 1998 г.). «Синдром дефицита GLUT-1, вызванный гаплонедостаточностью носителя гексозы гематоэнцефалический барьер». Генетика природы . 18 (2): 188–91. DOI : 10.1038 / ng0298-188 . PMID 9462754 . S2CID 7378231 .  
  15. ^ Манэл N, Ким FJ, Kinet S, Тейлор Н, Sitbon М, Battini ДЛ (ноябрь 2003 г.). «Вездесущий переносчик глюкозы GLUT-1 является рецептором для HTLV». Cell . 115 (4): 449–59. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00881-X . PMID 14622599 . S2CID 14399680 .  
  16. ^ Север PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC (январь 2000). «GLUT1: недавно открытый иммуногистохимический маркер ювенильных гемангиом» . Патология человека . 31 (1): 11–22. DOI : 10.1016 / S0046-8177 (00) 80192-6 . PMID 10665907 . 
  17. ^ Банн RC, Jensen М.А., Рид BC (апрель 1999). «Белковые взаимодействия с белком, связывающим переносчик глюкозы GLUT1CBP, который обеспечивает связь между GLUT1 и цитоскелетом» . Молекулярная биология клетки . 10 (4): 819–32. DOI : 10.1091 / mbc.10.4.819 . PMC 25204 . PMID 10198040 .  
  18. ↑ Хан А.А., Ханада Т., Мохсени М., Чжон Дж. Дж., Зенг Л., Гаэтани М., Ли Д., Рид BC, Спайчер Д. В., Чишти А. Х. (май 2008 г.) «Дематин и аддуцин обеспечивают новую связь между спектриновым цитоскелетом и мембраной эритроцитов человека, напрямую взаимодействуя с переносчиком глюкозы-1» . Журнал биологической химии . 283 (21): 14600–9. DOI : 10.1074 / jbc.M707818200 . PMC 2386908 . PMID 18347014 .  
  19. ↑ Steinberg F, Gallon M, Winfield M, Thomas EC, Bell AJ, Heesom KJ, Tavaré JM, Cullen PJ (май 2013 г.). «Глобальный анализ сборки SNX27-ретромера и специфичности груза показывает функцию транспорта ионов глюкозы и металлов» . Природа клеточной биологии . 15 (5): 461–71. DOI : 10.1038 / ncb2721 . PMC 4052425 . PMID 23563491 .  
  20. ^ Rungaldier S, Oberwagner W, Salzer U, Csaszar E, Прохазка R (март 2013). «Стоматин взаимодействует с GLUT1 / SLC2A1, полосой 3 / SLC4A1 и аквапорином-1 в доменах мембраны эритроцитов человека» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1828 (3): 956–66. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2012.11.030 . PMC 3790964 . PMID 23219802 .  
  21. ↑ Lopez-Serra P, Marcilla M, Villanueva A, Ramos-Fernandez A, Palau A, Leal L, Wahi JE, Setien-Baranda F, Szczesna K, Moutinho C, Martinez-Cardus A, Heyn H, Sandoval J, Puertas S. , Видал А., Санджуан Х, Мартинес-Балибреа Е., Виньялс Ф, Пералес Дж. К., Брамсем Дж. Б., Эрнтофт Т.Ф., Андерсен К.Л., Табернеро Дж., Макдермотт Ю., Боксер М.Б., Вандер Хайден М.Г., Альбар Дж. П., Эстеллер М. «Связанный с DERL3 дефект деградации SLC2A1 опосредует эффект Варбурга» . Nature Communications . 5 : 3608. Bibcode : 2014NatCo ... 5.3608L . DOI : 10.1038 / ncomms4608 . PMC 3988805 . PMID 24699711 .  
  22. ^ Дерево TE, Dalili S, Simpson CD, Hurren R, Мао X, Saiz FS, Gronda M, Eberhard Y, Minden MD, Билан PJ, Klip A, Бэйти RA, Schimmer AD (ноябрь 2008). «Новый ингибитор поглощения глюкозы сенсибилизирует клетки к FAS-индуцированной гибели клеток» . Молекулярная терапия рака . 7 (11): 3546–55. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0569 . PMID 19001437 . S2CID 7706108 .  
  23. ^ Siebeneicher Н, Клив А, Ревинкель Н, R Neuhaus, Хейлер я, Мюллер Т, Bauser М, Бухманн Б (октябрь 2016). «Идентификация и оптимизация первого высокоселективного ингибитора GLUT1 BAY-876» . ChemMedChem . 7 (11): 3546–55. DOI : 10.1002 / cmdc.201600276 . PMC 5095872 . PMID 27552707 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ланкфорд Дж., Батлер И. Дж., Кениг М.К. (июнь 2012 г.). «Дефицит переносчика глюкозы I типа, вызывающий митохондриальную дисфункцию». Журнал детской неврологии . 27 (6): 796–8. DOI : 10.1177 / 0883073811426503 . PMID  22156785 . S2CID  206549634 .
  • North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC (январь 2000 г.). «GLUT1: недавно открытый иммуногистохимический маркер ювенильных гемангиом». Патология человека . 31 (1): 11–22. DOI : 10.1016 / S0046-8177 (00) 80192-6 . PMID  10665907 .
  • Груз П.В., Мюклер М.М. (2001). «Структурный анализ облегчающего переносчика глюкозы GLUT1 (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 18 (3): 183–93. DOI : 10.1080 / 09687680110072140 . PMID  11681785 .
  • Бауманн М.Ю., Деборде С., Иллсли Н.П. (октябрь 2002 г.). «Перенос глюкозы через плаценту и рост плода». Эндокринная . 19 (1): 13–22. DOI : 10.1385 / ENDO: 19: 1: 13 . PMID  12583599 . S2CID  26301249 .
  • Мобашери А., Ричардсон С., Мобашери Р., Шакибаи М., Хойланд Дж. А. (октябрь 2005 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор-1 и способствующие переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT3: предполагаемые молекулярные компоненты аппарата, чувствительного к кислороду и глюкозе в суставных хондроцитах». Гистология и гистопатология . 20 (4): 1327–38. DOI : 10.14670 / HH-20.1327 . PMID  16136514 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NIH / UW запись о синдроме дефицита транспортера глюкозы типа 1
  • Глюкоза + транспортер + тип + 1 в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P11166 (Семейство переносчиков растворенных веществ 2, облегченный переносчик глюкозы 1) в PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .