Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибитор VEGFR-2 , также известный как ингибитор рецептора домена вставки киназы (KDR), [1] является ингибитором рецептора тирозинкиназы, который снижает ангиогенез или лимфангиогенез, что приводит к противоопухолевой активности. Как правило, это небольшие синтезированные молекулы, которые конкурентно связываются с АТФ-сайтом домена тирозинкиназы. Селективный ингибитор VEGFR-2 может прерывать множество сигнальных путей, вовлеченных в опухоль, включая пролиферацию , метастазирование и ангиогенез. [2]

VEGFR [ править ]

Семейство рецепторов VEGF состоит из трех членов, которые все являются рецепторными тирозинкиназами (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). [3] VEGFR-1 или FLT-1 (fms-подобная тирозинкиназа) важны для развития гемопоэтических стволовых клеток , VEGFR-2 (KDRor FLK-1 (киназа печени плода)) жизненно важны для [[развития эндотелиальных клеток сосудов и VEGFR-3 (FLT-4) [4] для развития лимфатических эндотелиальных клеток. [2] Связывание VEGF с VEGFR вызывает конформационное изменение рецептора, продуцирующего сигнальный путь. [3]

VEGFR-2 [ править ]

VEGFR-2 представляет собой гликопротеин 210-230 кДа, экспрессируемый в эндотелиальных клетках сосудов и в гемопоэтических стволовых клетках, и связывает VEGF-A . [2] [4] VEGFR-2 тесно связан с VEGFR-1, поскольку у них есть общие и специфические лиганды, но VEGFR-2 является высокоактивной киназой, тогда как VEGFR1 является нарушенной рецепторной тирозинкиназой. Этот рецептор является регулятором ответов эндотелиальных клеток VEGF. Эти правила включают проницаемость , распространение, вторжение и миграцию . Сигнальные пути Y1175 и Y1214 являются основными аутофосфорилированнымисайты человеческого VEGFR-2 с последующим связыванием VEGF. Аутофосфорилированный VEGFR-2 необходим для активации нескольких нижестоящих путей, которые гиперактивируются в некоторых опухолях. [2] Эти сигнальные пути важны для ангиогенеза опухоли, который стимулирует рост опухоли, снабжая опухоль кислородом и питательными веществами. [3] VEGFR-2 сверхэкспрессируется при некоторых формах рака, например, яичников, щитовидной железы , меланоме и медуллобластоме . [2]

Структура [ править ]

VEGFR-2 являются частью семейства VEGF. Другими рецепторами этого семейства являются VEGFR-1 и VEGFR-3. Эти рецепторы представляют собой тип рецепторов трансмембранных киназ и имеют аналогичную структуру. У них есть внеклеточная часть, которая состоит из сигнала N-конца и иммуноглобулиноподобного домена 7. Внутриклеточная часть рецептора состоит из околомембранных (области тирозинкиназы), который разделен на проксимальный и дистальные домены киназы и С-концевой хвост. [2]

Медицинское использование [ править ]

Сорафениб используется в качестве перорального препарата, который ингибирует ангиогенез и рост опухолевых клеток в VEGFR-2 и VEGFR-3 (ингибирует фосфорилирование ), PDGFRβ (рецептор тромбоцитарного фактора роста), киназу RAF , FLT3 (Fms-подобная тирозинкиназа-3). ) и KIT (рецептор фактора стволовых клеток). Сорафениб используется для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы . По состоянию на октябрь 2018 года он находится в фазе III клинических испытаний гепатоцеллюлярной карциномы , метастатической меланомы и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). [5] Сунитиниб - это пероральный препарат, который ингибирует фосфорилирование всех рецепторов VEGF, PDGFR-ß, KIT FLT3, CSF1R иGDNF . Сунитиниб используется для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы и опухолей стромы желудочно-кишечного тракта . [5] Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело , которое избирательно связывается с рецептором VEGF. Он используется в качестве инъекционной терапии, часто в сочетании с другими лекарствами. Он используется в сочетании с 5- фторурацилом в качестве лечения первой линии метастатической карциномы в толстой или прямой кишке . При запущенном немелкоклеточном раке легких бевацизумаб (Авастин) используется в качестве терапии первой линии в сочетании с паклитакселом и карбоплатином.. Его также можно использовать при лечении рака груди и почек. [5] Lenvatinib и Vandetanib используются для лечения прогрессивной и местно - распространенным дифференцированного рака щитовидной железы (DTC). [6] [7] Пазопаниб и акситиниб используются перорально для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы. [8] [9] Кабозантиниб имеет такое же показание, но он используется только у пациентов, которые уже получили антиангиогенную терапию. [10] Регорафениб применяют перорально для лечения колоректального рака, рака стромы желудочно-кишечного тракта и гепатоцеллюлярной карциномы. [11]Нинтеданиб используется для лечения идиопатического фиброза легких . Перед началом терапии необходимо провести тесты на функцию печени, чтобы изменить дозы. [12] Апатиниб используется для лечения запущенного рака желудка. Его часто диагностируют на стадиях созревания, потому что нет ранних признаков или симптомов. [13]

Механизм действия [ править ]

Связывание с рецептором VEGF вызывает димеризацию, которая изменяет конформацию внутриклеточного домена. Эта модификация приводит к обнажению АТФ-связывающего сайта, что вызывает связывание АТФ на рецепторе, а также трансфосфорилирование определенных остатков тирозина. Фосфорилирование тирозина на рецепторе регулируется интернализацией , деградацией и дефосфорилированием через различные протеинтирозинфосфатазы. Затем это может привести к начальному каскаду передачи рецепторного сигнала , который активирует несколько нижестоящих ферментативных путей. [2]Ингибирование передачи сигналов VEGFR осуществляется через сосуды опухоли, а не через опухолевые клетки. Снижение экспрессии VEGF снижает приток крови к опухоли и останавливает ангиогенез опухоли. [4]

Побочные эффекты [ править ]

Ингибиторы VEGF при лечении рака часто вызывают побочные эффекты . Лечение ингибиторами VEGF подавляет клеточные сигнальные пути, которые важны для регуляции и поддержания микрососудов. Затем воздействие на нормальные органы может привести к сосудистым нарушениям и регрессии кровеносных сосудов. [5]

FDA одобрило три препарата: бевацизумаб, сунитиниб и сорафениб, которые были разработаны с антиангиогенным действием и используются для лечения пациентов с определенными типами рака. Все эти препараты обладают механизмом ингибирования передачи сигналов VEGF путем блокирования функции лиганда VEGF или рецептора VEGF. [5]

Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее функцию, которое избирательно связывается с VEGF. Обычно он хорошо переносится и безопасен, но может иметь побочные эффекты, которые могут усиливаться при одновременном применении химиотерапевтических средств. Наиболее частыми побочными эффектами бевацизумаба являются артериальная гипертензия , носовые кровотечения , протеинурия , инфекция верхних дыхательных путей , стоматит , диарея или другие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, а также одышка , усталость и дерматит . Серьезные побочные эффекты, связанные с приемом бевацизумаба, возникают нечасто, но среди них перечислены перфорация желудочно-кишечного тракта., артериальные тромбоэмболические события, гипертонический криз , нейтропения , осложнения с заживлением ран, кровотечение , нефротический синдром , сердечная недостаточность и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии . [5]

Сунитиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор, который ингибирует фосфорилирование рецептора VEGF среди других рецепторов. Сунитиниб в основном переносится хорошо. Общие побочные эффекты, частота которых составляет 20%, - это усталость, астения , диарея , тошнота , диспепсия , боль в животе, запор , гипертония , изменение цвета кожи , изменение вкуса, стоматит и легкое кровотечение. [5]

Сорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор многих рецепторов тирозинкиназы, таких как VEGFR-2. Побочные эффекты в большинстве случаев от легкой до умеренной, такие как сыпь, кожная реакция рук и ног, диарея и дерматит , наблюдаются примерно у 33-38% пациентов, принимающих сорафениб. Другие побочные эффекты - легкая гипертензия, лейкопения и кровотечение. Необычные побочные эффекты - ишемия или инфаркт сердца, перфорация желудочно-кишечного тракта, опасное для жизни кровотечение и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. [5]

Гипертония - один из наиболее частых побочных эффектов, связанных с подавлением передачи сигналов VEGF. VEGF увеличивает синтез NO за счет активации эндотелиальной NO-синтазы и, следовательно, ингибирование VEGF снижает синтез NO. Снижение NO вызывает сужение сосудов , повышение периферического сопротивления и повышение артериального давления . Гипертензию, вызванную ингибированием VEGF, обычно можно лечить пероральными гипотензивными средствами. [5]

Протеинурия является обычным явлением, когда передача сигналов VEGF подавлена, что показывает, насколько важен VEGF для нормальной функции почек. VEGFR-2 может быть обнаружен на эндотелиальных клетках клубочковых капилляров и активируется VEGF. Протеинурия в большинстве случаев протекает бессимптомно и обычно уменьшается по окончании лечения. [5]

Нарушение заживления ран может быть неблагоприятным эффектом ингибирования VEGF, поскольку ангиогенез является важным этапом заживления ран. [5]

Перфорация желудочно-кишечного тракта может быть вызвана ингибированием VEGF, хотя механизм неизвестен. В некоторых случаях были связаны абсцессы, дивертикулы, а также резекция кишечника и анастомоз . [5]

Кровотечение и тромбоз могут возникать, когда VEGF ингибируется, поскольку VEGF способствует выживанию эндотелиальных клеток и помогает поддерживать целостность сосудов. Когда VEGF ингибируется, регенеративная способность эндотелиальных клеток может снижаться, и прокоагулянтные фосфолипиды могут подвергаться воздействию на плазматическую мембрану или нижележащий матрикс , что может приводить либо к тромбозу, либо к кровотечению. Поскольку VEGF увеличивает выработку NO и простациклина , ингибирование VEGF приводит к снижению обоих химических веществ, что способствует тромбоэмболическим явлениям. [5]

Обратимую заднюю лейкоэнцефалопатию часто связывают с гипертонической энцефалопатией, а также с эндотелиальной дисфункцией. Это может вызвать очаговый отек головного мозга , спазмы сосудов и даже нарушение гематоэнцефалического барьера . Ингибирование VEGF вовлечено как фактор в патофизиологию заболевания, но еще не было воспроизведено после ингибирования VEGF в доклинических моделях. [5]

Сообщалось, что эндокринная дисфункция является побочным эффектом ингибирования VEGF. Одним из таких факторов является гипертиреоз , поскольку функция щитовидной железы может быть нарушена из-за регрессии капилляров вокруг фолликулов щитовидной железы. Также известно, что фенестрированные капилляры гипофиза , коры надпочечников и панкреатического островка регрессируют в результате ингибирования VEGF. Петля тироид-гипоталамической обратной связи также может быть нарушена из-за ингибирования VEGF с последующим повышением концентрации ТТГ в крови. [5]

Взаимодействия [ править ]

Ленватиниб подавляет печеночный фермент CYP3A , который также является метаболическим ферментом препарата. Он ингибирует UDP-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A4 . Ленватиниб индуцирует CYP3A, но не UGT1A1 и UGT1A4. Следует контролировать использование других препаратов, особенно тех, которые метаболизируются печеночным ферментом CYP3A, в случае изменения их концентрации в плазме. В пробирке исследования показали , что lenvatinib ингибирует органический анион транспортеров 1 и 3 ( OAT1 и OAT3 ). [6]Сунитиниб метаболизируется в печени с помощью CYP3A4. Он взаимодействует с индукторами и ингибиторами CYP3A4, что приводит к снижению или увеличению концентрации в плазме определенных лекарств, метаболизируемых тем же путем. Это не изменит количество лекарства, метаболизируемого ферментом, потому что оно не ингибирует и не индуцирует фермент напрямую. Сунитиниб является субстратом транспортеров Р-гликопротеина и ABCG2 . Он действует как ингибитор обоих транспортеров, особенно ABCG2. Следовательно, препараты, являющиеся субстратами этих носителей, будут иметь модифицированную фармакокинетику. [14]

Концентрация сорафениба и паклитаксела в плазме может повышаться при совместном применении этих препаратов с карбоплатином. Это не влияет на карбоплатин. Это также увеличивает AUC на доцетаксла , доксорубицин и иринотеканно , но уменьшает АУК фторурацила и неомицина , так что это предостережение для администрирования сорафениб с этими препаратами , поскольку это может привести к изменению концентрации в плазме. Сорафениб метаболизируется CYP3A4 и UGT1A9. Это означает, что препараты, метаболизируемые этими путями, необходимо вводить с осторожностью. Подавление сорафенибом UGT1A9 и UGT1A1 может повышать концентрацию других препаратов в плазме. То же самое и с CYP2B6 и CYP2C8.пути они ингибируются сорафенибом. Назначение сорафениба в сочетании с рифампицином или индукторами CYP3A4 может снизить концентрацию сорафениба в плазме. Маловероятно, что ингибиторы CYP3A4 влияют на сорафениб. Сорафениб является конкурентным ингибитором CYP2C19 , CYP2D6 и CYP3A4. Он ингибирует Р-гликопротеин, поэтому может увеличивать концентрацию в плазме лекарств, которые являются субстратами Р-гликопротеина. [15]Пазопаниб метаболизируется в печени ферментом CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4, кроме пазопаниба, могут повышать концентрацию пазопаниба в плазме, а индукторы CYP3A4 действуют наоборот. Грейпфрутовый сок является ингибитором CYP3A4, и его следует избегать при приеме пазопаниба. Он также является слабым ингибитором других ферментов печени, CYP2C8 и CYP2D6. [8] Акситиниб метаболизируется CYP3A4 и UGT1A1. Сильные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию акситиниба в плазме, тогда как слабые ингибиторы меньше влияют на концентрацию в плазме. Сильные индукторы CYP3A4 снижают концентрацию акситиниба в плазме, и их следует избегать. [16]

Подача наркотиков [ править ]

Люцитаниб является ингибитором активности тирозинкиназы, высокоселективным в отношении VEGFR типов 1-3, FGFR типов 1-2 и PDGFR альфа / бета. [17] Типы опухолей , таких как карциномы молочной железы показывают усиление фибробластов генов , связанных факторов роста. Одновременное ингибирование рецепторов VEGF и FGF в FGFR1-зависимых опухолях может быть терапевтически выгодным. [18] Было показано, что люцитаниб обладает многообещающей эффективностью, управляемым профилем побочных эффектов и клиническими преимуществами как для FGF-аберрантных, так и для чувствительных к ангиогенезу популяций, что привело к планированию программы фазы II. [17] Мотесанибпредставляет собой низкомолекулярный ингибитор мультикиназы, обладающий высокой селективностью в отношении VEGFR 1-3, PDGFR и KIT. Препарат показал противоопухолевую активность в качестве монотерапии запущенных солидных опухолей. [19] Ваталаниб - это антиангиогенная молекула, ингибирующая VEGFR, которая исследуется в качестве потенциального средства для лечения солидных опухолей. Ваталаниб подавляет VEGFR 1-4, хотя он обладает большей эффективностью как ингибитор VEGFR 1-2. В концентрациях ниже 10 мкМ Ваталаниб не оказывает цитотоксического или антипролиферативного действия на клетки, не экспрессирующие VEGF. Специфическое ингибирование индуцированного опухолью ангиогенеза, такое как ингибирование ваталанибом, может предотвращать как продолжающийся рост опухолей, так и метастатический потенциал. [20] Цедиранибпредставляет собой мульти-ингибитор VEGFR 1-3, тестируемый в качестве поддерживающего лечения пациентов с рецидивным раком яичников, чувствительным к платине. [21] [22] Цедираниб останавливает кровоток к месту опухоли и тем самым тормозит ее рост. [21]

Структура хиналона

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR) [ править ]

Хинолин и производные хиназолина [ править ]

Структура хиназолина

Ленватиниб, Вандетаниб и Кабозантиниб относятся к этой группе. [4] Новые бифенилтрициклические хиназолиновые соединения и производные арилоксихинолона являются множественными ингибиторами киназ. Они реже вызывают лекарственную устойчивость, чем селективные ингибиторы, что увеличивает продолжительность жизни. Гетероциклические соединения 4-хиназолинаминов и производные 2-хлор-4-анилино-хиназолина ингибируют образование сосудов опухоли и сдерживают EGFR , HER-2 , VEGFR-2 и процесс митоза . [4] Хиноксалинпроизводные с субструктурой диариламида или диарилмочевины обладают активностью ингибирования мутантной киназы B-Raf. Некоторые новые производные хиназолина селективно ингибируют киназу Raf и в меньшей степени влияют на ингибирование киназы VEGFR-2 и EGFR. Леска в положении N1 на хинолон и хиназолин ведет себя как рецептор водородной связи и взаимодействует с Cys919 остатком. Ароматическое кольцо на конце заместителя может образовывать гидрофобные связи с гидрофобным карманом VEGFR-2, особенно с концевой фенильной группой, замещенной хлоридом в пара-положении. [4] Хинолон-мочевина, содержащая ингибиторы VEGFR, будет связываться с Asp1046.остаток рецептора через карбонильный кислород и взаимодействуют с остатком Glu885 через две группы NH. [4]

Производные мочевины [ править ]

Структура мочевины.

Производные мочевины на рынке - Регорафениб и Сорафениб. Производные мочевины блокируют VEGFR и / или одну или несколько протеинкиназ и, следовательно, могут модулировать, регулировать и / или ингибировать передачу сигнала тирозинкиназы . Повышенная устойчивость к разложению ферментами печени может быть достигнута путем добавления дейтерия к гетероциклическим соединениям. Новые соединения мочевины с пентафторсульфановым заместителем в фенильной группе показывают лучшее ингибирование протеинкиназы при таких заболеваниях, как рак, по сравнению с соединениями арилмочевины с хиназолиновыми или пиримидиновыми фрагментами. N-замещенный фенил N'-замещенные гетероциклические соединения мочевины дают IC50от 15 нМ до 1 мкМ для VEGFR-2. Наличие 1H-индол-1-карбоксамидного каркаса на соединениях арилмочевины приводит к добавленной активности и селективности VEGFR-2 и дает IC50 3 нМ против рецептора. [4]

Производные индолина [ править ]

Строение индолина.

Производные индолина на рынке - это Сунитиниб и Интеданиб. [4]

Были разработаны два производных индола, нацеленных на путь VEGF, семаксаниб и сунитиниб. Первый эффективен, но в клинических испытаниях был неэффективен, а второй имеет множество побочных эффектов. Существует потребность в препарате с фармакологическим действием, аналогичным семаксанибу и сунитинибу, но он должен быть менее токсичным. MPEG3-9-семаксаниб представляет собой семаксаниб с дополнительным водорастворимым непептидным олигомером, присоединенным к нему через спейсерную составляющую. Производные MPEG3-9-семаксаниба в 10 раз более активны в отношении VEGFR-2, чем сунитиниб. Соединения с гетероциклической частью сунитиниба, но с различными боковыми амидными цепями ингибируют VEGFR-1 и VEGFR-2 и регулируют нарушения. Другое соединение с гетероциклическим фрагментом сунитиниба и пирроломбоковая цепь имеет очень хорошую активность VEGFR-2 с IC50 65 нМ. N-индол-1-амидное соединение является возможным противоопухолевым лекарственным средством в сочетании с другим противоопухолевым лечением и имеет значение IC50 31 нМ. [4] Существует множество производных индола с различными боковыми цепями, которые нацелены на несколько киназ и участвуют в нескольких путях развития опухоли. Интеданиб является ингибитором множественных тирозинкиназ и первым препаратом для лечения идиопатического легочного фиброза. [4] Производные индола с 1-NH 2-индолиноновым мотивом, который является донором Н-связи, и 2-карбонильным кислородом, который действует как акцептор Н-связи, связываются с Glu915 и Cys917 соответственно. Эти соединения имеют основные аминовые боковые цепи или азотные гетероциклы и обеспечивают идеальную растворимость и фармакокинетику.. Эти соединения являются многообещающими противораковыми и противофиброзными средствами, ингибируя различные протеинтирозинкиназы. Они обладают более высокой эффективностью, меньшей токсичностью , меньшим количеством побочных эффектов, благоприятной технологией приготовления и благоприятными физико-химическими свойствами. [4]

Производные пиридина [ править ]

Пиридиновая структура.

Производные пиридина на рынке - это акситиниб, регорафениб и апатиниб. [4]

Производные пиридина с тиазолиаминозамещенными производными гетероцикла являются ингибиторами киназ. Они проявляют антиангиогенезную активность и антипролиферацию опухолевых клеток. Предполагается, что присутствие атома серы в гетероциклическом кольце увеличивает эффективность ингибирования VEGFR-2. Соединения с фрагментом тиено [3,2-b] пиридинмочевины являются ингибиторами передачи сигналов рецептора VEGF и передачи сигналов рецептора HGF. Рецепторы HGF и HGF подрывают активность ингибирования VEGF. [4] Производные пиридина с бензазепином обладают более высокой селективностью и противоопухолевой активностью, а также менее токсичными побочными эффектами. Они нацелены на многие рецепторы, такие как c-Met , VEGFR2, EGFR, и поэтому проявляют ингибирующую активность в отношении множества опухолей. Соединения безАтом фтора в бензазепине подавляет множественные мишени и лучше ингибирует ферменты in vitro. [4] Производные 3-хлор и производные 3-метокси-N-метил-2-пиридинкарбоксамида ингибируют, модулируют и регулируют передачу сигнала тирозинкиназы. Заболевания, связанные с VEGFR2, лечат с помощью соединений, упомянутых выше, в сочетании с другими видами лечения рака. 1- (5-трет-бутил-2-арилпиразол-3-ил) -3- [2-фтор-4 - [(3-оксо-4H-пиридо [2,3-b] пиразин-8-ил ) соединения окси] фенил] мочевины являются ингибиторами RAF и лечат расстройства, связанные с мутированными формами RAF, такие как рак, пролиферативные расстройства , воспаление , иммунологические расстройства , вирусные инфекции и фиброзные расстройства.. [4]

Производные пиримидина [ править ]

Пиримидиновая структура.

Пазопаниб - это многоцелевой ингибитор рецептора тирозинкиназы. Структура образована индазолом, пиримидином и бензольным кольцом. [23]

Если индазольное кольцо оставить таким же, замена 5-амино-2-метилбензолсульфонамида другим ариламином в положении 2 пиримидина дает ингибирующий эффект на VEGFR-2 и c-Kit. Для R2 две группы могут проявлять этот эффект на соединение: эфирная группа - одна, а другая - хлоридная. Когда к пазопанибу добавляются заместители с различными электронными эффектами в бензольном кольце, ингибирование киназы изменяется. [23] Что касается стерического эффекта на положения R1 и R2, водород в положении R1 и трифторэфир в R2 оказывают наибольшее ингибирующее действие на VEGFR-2, что может быть эффектом электроотрицательных групп. Существует стерическое препятствие для индазольного гетероцикла, которое может играть важную роль во взаимодействии с ингибированием рецептора тирозинкиназы. [23]

Механизм действия пазопаниба из производного индолина.

Другие низкомолекулярные ингибиторы VEGFR [ править ]

Производное 3-амино-5-фенилизотиазола.

Конъюгированные соединения 3- (индолил) - и 3- (азаиндолил) -4-арилмалеимида могут вызывать апоптоз в раковых клетках и, следовательно, могут использоваться в терапии рака, включая колоректальную аденокарциному и аденокарциному желудка . [4]

Соединения оксетан-3,3-дикарбоксамида являются возможными ингибиторами ангиогенеза и метастазирования опухоли, а также могут быть эффективными против вирусных инфекций. [4] Конденсированное гетероциклическое производное 1,6-нафиридин-4-кетона ингибирует различные киназы и активность опухолевых клеток. [4] противогрибковый препарат итраконазол может быть и ингибитор VEGFR-2 и может быть использован в лечении , что VEGFR-2 играет роль. [4] Производные 3-фенил-5-уреидоизотиазол-4-карбоксимида и 3-амино-5-фенилизотиазола ингибируют, модулируют и регулируют сигнал тирозинкиназы и могут использоваться для лечения нарушений, вызванных нерегулируемой передачей сигнала тирозинкиназы, включая рост клеток, нарушения обмена веществ и пролиферации кровеносных сосудов. [4]Производные тиоэфира можно использовать для лечения всех форм рака и для лечения множества целевых ингибиторов протеинкиназы. [4]

Фармакология [ править ]

Фармакокинетика [ править ]

Фармакокинетика хинолина и производных хиназолина [ править ]

Абсорбция варьируется в пределах группы, tmax колеблется от 1–4 часов для ленватиниба до 4–10 часов для кабозатиниба. Пища может замедлить скорость всасывания, но не должна влиять на степень всасывания. Все препараты имеют высокое связывание с белками , составляющее от 90 до 99%. Вандетаниб и кабозатиниб метаболизируются в основном CYP3A4, в то время как ленватиниб метаболизируется CYP450 и другими путями. Лекарства выводятся в основном с фекалиями, но также и с мочой. Vandetanib имеет период полураспада 19 дней, в то время как период полураспада cabozatinib составляет 99 часов. [24] [25] [26]

Фармакокинетика производных мочевины [ править ]

Регорафениб и сорафениб достигают среднего пикового уровня в плазме примерно через 3 или 4 часа после однократного перорального приема. Еда с высоким содержанием жиров снижает их абсорбцию, а еда с низким содержанием жиров может ее увеличить по сравнению с приемом лекарств натощак. Связывание с белками in vitro для обоих препаратов составляет 99,5%. Препараты в основном метаболизируются в печени за счет окислительного метаболизма CYP3A4 и глюкуронидизируются с помощью UGT1A9. Их период полураспада составляет от 20 до 48 часов. Большая часть введенной дозы должна быть выведена из системы примерно через 14 дней. Препараты в основном выводятся с фекалиями, около 70-80%, но также и с мочой. [27] [28]

Фармакокинетика производных индолина [ править ]

Пиковый уровень сунитиниба в плазме достигается через 6–12 часов после приема дозы. Препарат на 95% связан с белками и имеет объем распределения 2230 л, что указывает на распределение в тканях. Сунитиниб метаболизируется в основном CYP3A4, а его период полураспада составляет 40–60 часов. [29] Нинтеданиб достигает максимальной концентрации в плазме крови через 2–4 часа после приема дозы. Препарат на 97,8% связан с белками и преимущественно распределяется в плазме. Лишь незначительная часть биотрансформации нинтеданиба вызывается CYP3A4, поскольку основной метаболической реакцией нинтеданиба является гидролитическое расщепление эстераз. Период полувыведения нинтеданиба составляет около 10–15 часов. [30]

Фармакокинетика производных пиридина [ править ]

Акситиниб имеет короткий период полувыведения, составляющий от 2,5 до 6,1 часов, поэтому устойчивое состояние должно быть достигнуто через 2–3 дня после первой дозы. Пиковая концентрация в плазме достигается через 2,5-4,1 часа. Связывание с белками in vitro составляет более 99%. Акситиниб в основном метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 / 5. 30-60% препарата выводится с калом, около 23% - с мочой. [31] Регорафениб представляет собой производное пиридина, но также и производное мочевины, поэтому он рассматривается в этом разделе.

Фармакокинетика производных пиримидина [ править ]

Состав сунитиниба. Первый низкомолекулярный ингибитор VEGFR-2.

Пазопаниб достигает максимальной концентрации в плазме через 3,5 часа после приема дозы. Пазопаниб составляет около 99% белка, связанного с белком плазмы человека. Метаболизм пазопаниба в основном опосредуется CYP3A4, а период полувыведения препарата составляет около 30,9 часа. Выведение пазопаниба происходит в первую очередь с фекалиями. [32]

История [ править ]

Ингибирование ангиогенеза, включая ингибиторы VEGFR-2, представляет большой интерес и исследования в последние десятилетия, потому что ангиогенез необходим для роста опухолей, превышающих диаметр 1-2 мм. Многие низкомолекулярные препараты и биологические макромолекулы, нацеленные на VEGFR или блокирующие передачу сигнала VEGF / VEGFR, были одобрены для клинического использования или вошли в клинические испытания . [4] В 2004 году моноклональное антитело бевацизумаб стало первым ингибитором VEGFR, одобренным для лечения рака. [33] Первым маломолекулярным ингибитором VEGFR-2, одобренным к применению, был сунитиниб в 2006 году. [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Харманж, Жан-Кристоф; Weiss, Matthew M .; Жермен, Джули; Полверино, Энтони Дж .; Борг, Джордж; Бреди, Джеймс; Чен, Данлин; Шокетт, Дебора; Коксон, Анджела; ДеМелфи, Том; ДиПьетро, ​​Лучиан; Дёрр, Николас; Эстрада, Хуан; Флинн, Джули; Graceffa, Russell F .; Гарриман, Шон П .; Кауфман, Стивен; La, Daniel S .; Долго, Александр; Мартин, Мэтью В .; Нирваннан, Сеша; Патель, Винод Ф .; Поташман, Микеле; Регал, Келли; Roveto, Phillip M .; Schrag, Michael L .; Старнс, Чарли; Таскер, Эндрю; Теффера, Йоханнес; Ван, Линг; Белый, Райан Д .; Whittington, Douglas A .; Занон, Роджер (март 2008 г.). «Нафтамиды как новые и эффективные ингибиторы тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов: дизайн, синтез и оценка». Журнал медицинской химии . 51(6): 1649–1667. DOI : 10.1021 / jm701097z . ISSN  0022-2623 . PMID  18324761 .
  2. ^ a b c d e f g Musumeci, Francesca; Ради, Марко; Брюлло, Кьяра; Шеноне, Сильвия (25 октября 2012 г.). «Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF): лекарства и новые ингибиторы». Журнал медицинской химии . 55 (24): 10797–10822. DOI : 10.1021 / jm301085w . PMID 23098265 . 
  3. ^ a b c Ли, Чунпу; Ай, Цзин; Чжан, Дэнъю; Пэн, Ся; Чен, Си; Гао, Чживэй; Су, Йи; Чжу, Вэй; Цзи, Иньчунь; Чен, Сяоянь; Гэн, Мэйю; Лю, Хун (3 апреля 2015 г.). «Дизайн, синтез и биологическая оценка новых производных имидазо [1,2-альфа] пиридина как сильнодействующих ингибиторов c-Met» . Письма по медицинской химии ACS . 6 (5): 507–512. DOI : 10.1021 / ml5004876 . PMC 4434476 . PMID 26005523 .  
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у V ш Peng, Fan-Вэй; Лю, Да-Кэ; Чжан, Цин-Вэнь; Сюй, Юнь-Гэнь; Ши, Лэй (23 июня 2017 г.). «Ингибиторы VEGFR-2 и их терапевтическое применение: патентный обзор (2012-2016)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 27 (9): 987–1004. DOI : 10.1080 / 13543776.2017.1344215 . PMID 28621580 . 
  5. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о Камба, T; Макдональд, DM (22 мая 2007 г.). «Механизмы побочных эффектов анти-VEGF терапии рака» . Британский журнал рака . 96 (12): 1788–1795. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6603813 . PMC 2359962 . PMID 17519900 .  
  6. ^ а б "ЛЕНВИМА" (PDF) . FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 20 сентября 2018 года .
  7. ^ "КАПРЕЛСА" (PDF) . FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 20 сентября 2018 года .
  8. ^ a b "ВОТРИЕНТ" (PDF) . FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 20 сентября 2018 года .
  9. ^ "ИНЛИТА" . Доступ к данным . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 20 сентября 2018 года .
  10. ^ "КАБОМЕТИКС" (PDF) . FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 20 сентября 2018 года .
  11. ^ «Дозирование стиварга (регорафениб), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . reference.medscape.com . Medscape . Проверено 25 сентября 2018 года .
  12. ^ "Варгатеф" (PDF) . www.ec.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 27 сентября 2018 года .
  13. ^ "FDA США выдает апатиниб Орфанное лекарство для лечения рака желудка - LSK BioPharma" . lskbiopharma.com . LSK BioPharma. 19 июня 2017 . Проверено 27 сентября 2018 года .
  14. ^ Бильбао-Meseguer, Idoia; Хосе, Бегонья Сан; Лопес-Хименес, Леокадио Р.; Гил, Мария А; Серрано, Лаура; Кастаньо, Микель; Саутуа, Сайоа; Басагоити, Амайя Де; Белаустеги, Айнхоа; База, Беатрис; Баскаран, Зурине; Бустинза, Алазне (8 января 2014 г.). «Лекарственное взаимодействие с сунитинибом». Журнал онкологической аптечной практики . 21 (1): 52–66. DOI : 10.1177 / 1078155213516158 . ISSN 1078-1552 . PMID 24403097 .  
  15. ^ "НЕКСАВАР" (PDF) . FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 20 сентября 2018 года .
  16. ^ "ИНЛИТА" . Pfizer . Pfizer . Проверено 20 сентября 2018 года .
  17. ^ а б Сориа, J.-C .; ДеБро, Ф .; Bahleda, R .; Adamo, B .; Андре, Ф .; Dientsmann, R .; Delmonte, A .; Cereda, R .; Isaacson, J .; Litten, J .; Allen, A .; Дюбуа, Ф .; Saba, C .; Роберт, Р .; D'Incalci, M .; Zucchetti, M .; Камбони, MG; Табернеро, Дж. (5 сентября 2014 г.). «Исследование фазы I / IIa по оценке безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики люцитаниба при запущенных солидных опухолях» . Анналы онкологии . 25 (11): 2244–2251. DOI : 10.1093 / annonc / mdu390 . ISSN 0923-7534 . PMID 25193991 .  
  18. ^ Гуффанти, Федерика; Чила, Розария; Белло, Эзия; Цуккетти, Массимо; Зангарини, Моник; Чериани, Лаура; Феррари, Мариэлла; Лупи, Моника; Жаке-Бескон, Энн; Бербридж, Майк Ф .; Пьерра, Мари-Жанна; Дамиа, Джованна (15 декабря 2016 г.). «Активность люцитаниба in vitro и in vivo в моделях рака, усиленного или мутировавшего FGFR1 / 2» . Неоплазия (Нью-Йорк, Нью-Йорк) . 19 (1): 35–42. DOI : 10.1016 / j.neo.2016.11.008 . ISSN 1522-8002 . PMC 5167242 . PMID 27988457 .   
  19. ^ Кубота, К .; Ichinose, Y .; Scagliotti, G .; Spigel, D .; Kim, JH; Shinkai, T .; Takeda, K .; Kim, S.-W .; Hsia, T.-C .; Ли, РК; Тиангко, Би Джей; Яу, С .; Lim, W.-T .; Yao, B .; Hei, Y.- J .; Парк, К. (13 января 2014 г.). «Исследование фазы III (MONET1) мотесаниба плюс карбоплатин / паклитаксел у пациентов с далеко зашедшим не плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ): анализ азиатской подгруппы» . Анналы онкологии . 25 (2): 529–536. DOI : 10.1093 / annonc / mdt552 . ISSN 0923-7534 . PMID 24419239 .  
  20. ^ Jost, Lorenz M .; Гшвинд, Ханс-Петер; Ялава, Тарья; Ван, Юнъюй; Гюнтер, Клеменс; Суппарт, Клэр; Роттманн, Антье; Деннер, Карстен; Вальдмайер, Феликс; Гросс, Герхард; Массон, Эрик; Лоран, Дирк (1 ноября 2006 г.). «Метаболизм и распределение ваталаниба (PTK787 / ZK-222584) у онкологических больных». Метаболизм и диспозиция лекарств . 34 (11): 1817–1828. DOI : 10,1124 / dmd.106.009944 . ISSN 0090-9556 . PMID 16882767 .  
  21. ^ a b «AstraZeneca предоставляет обновленную информацию о заявке на регистрацию седираниба в ЕС» . www.astrazeneca.com . AstraZeneca . Проверено 28 сентября 2018 .
  22. ^ Николинакос, Петрос; Хеймах, Джон V (1 июня 2008 г.). «Ингибитор тирозинкиназы Cediranib для немелкоклеточного рака легких и других злокачественных новообразований грудной клетки». Журнал торакальной онкологии . 3 (6): S131 – S134. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e318174e910 . ISSN 1556-0864 . PMID 18520296 .  
  23. ^ а б в Ци, Хаофей; Лигун, Чен; Лю, Бинни; Ван, Синьрань; Лонг, Ли; Лю, Дэнке (15 февраля 2014 г.). «Синтез и биологическая оценка новых производных пазопаниба в качестве противоопухолевых средств». Письма по биоорганической и медицинской химии . 24 (4): 1108–1110. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2014.01.003 . ISSN 0960-894X . PMID 24456902 .  
  24. ^ "Ленвима" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 28 сентября 2018 .
  25. ^ "Caprelsa" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 28 сентября 2018 .
  26. ^ "КАБОМЕТИКС" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 28 сентября 2018 .
  27. ^ "Стиварга" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 28 сентября 2018 .
  28. ^ "Нексавар" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 27 сентября 2018 года .
  29. ^ "Сутент" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 27 сентября 2018 года .
  30. ^ "Варгатеф" (PDF) . www.ec.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 27 сентября 2018 года .
  31. ^ "Инлыта" (PDF) . EMA . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 27 сентября 2018 года .
  32. ^ "Вотриент" (PDF) . www.ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарствам . Проверено 26 сентября 2018 года .
  33. ^ "История одобрения Авастина" . www.drugs.com . Drugs.com . Проверено 30 сентября 2018 года .
  34. ^ «История утверждения Sutent» . www.drugs.com . Drugs.com . Проверено 30 сентября 2018 года .