Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с ингибитора тирозинкиназы )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кристаллическая структура второго поколения BCR-ABL тирозинкиназы ингибитор нилотиниб (красный) в комплексе с Abl киназы домен (синий). Нилотиниб используется для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), гематологического злокачественного новообразования .

Ингибитор тирозинкиназы ( ТКИТЕ ) представляет собой фармацевтический препарат , который ингибирует тирозинкиназы . Тирозинкиназы - это ферменты, ответственные за активацию многих белков каскадами передачи сигналов . Белки активируются добавлением фосфатной группы к белку ( фосфорилирование ), этап, который ингибируют TKI. TKI обычно используются в качестве противоопухолевых препаратов. Например, они значительно улучшили исходы при хроническом миелолейкозе .

Их также называют tyrphostins , сокращенное название для « тирозин фосфорилирования ингибитора », первоначально придуман в 1988 публикации, [1] , который был первым описание соединений , ингибирующих каталитическую активность в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR).

Исследование 1988 г. было первой демонстрацией систематического поиска и открытия низкомолекулярных ингибиторов фосфорилирования тирозина, которые не ингибируют протеинкиназы , фосфорилирующие остатки серина или треонина, и могут различать киназные домены EGFR и домена киназы рецептор инсулина . Далее было показано, что, несмотря на сохранение доменов тирозинкиназы, можно конструировать и синтезировать тирфостины, которые различают даже близкородственные протеинтирозинкиназы, такие как EGFR, и его близкий родственник HER2 . [2] [3]

Разработка лекарств [ править ]

Многочисленные ИКА , направленные на различных тирозинкиназах были получены с помощью инициаторов этих соединений и доказали свою эффективность анти опухолевых агентов и анти- лейкозных агентов. [4] [5] На основе этой работы иматиниб был разработан против хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) [6], а позже - гефитиниб и эрлотиниб, нацеленные на рецептор EGF. Дазатиниб - это ингибитор тирозинкиназы Src , который эффективен как в качестве сенолитика, так и в качестве терапии при ХМЛ. [7]

Сунитиниб , ингибитор рецепторов FGF , PDGF и VEGF , также основан на ранних исследованиях TKI, направленных на рецепторы VEGF . [8]

Адавосертиб - ингибитор киназы Wee1 , который проходит многочисленные клинические испытания при лечении устойчивых солидных опухолей. [9] Однако при попытке определить токсичность и эффективность препарата возникли токсические эффекты, такие как миелосупрессия , диарея и наджелудочковая тахиаритмия. [10]

Лапатиниб , одобренный FDA для лечения в сочетании с химиотерапией или гормональной терапией, в настоящее время также проходит клинические испытания по лечению рака груди с повышенной экспрессией HER2, поскольку предполагается, что прерывистая терапия высокими дозами может иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью, чем стандартное непрерывное дозирование. . В ходе клинических испытаний фазы I были обнаружены положительные и впечатляющие реакции на это направление лечения, при этом наиболее распространенной токсичностью была диарея. [11]

Механизмы [ править ]

TKI действуют по четырем различным механизмам: они могут конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ), фосфорилирующим субъектом, субстратом или обоими или могут действовать аллостерическим образом, а именно связываться с сайтом за пределами активного сайта, влияя на его активность путем конформационного изменения. . [12] Недавно было показано, что TKI лишают тирозинкиназы доступа к системе молекулярных шаперонов Cdc37 - Hsp90 , от которой они зависят от клеточной стабильности, что приводит к их убиквитилированию и деградации. [13] Сигнальная трансдукционная терапия в принципе может применяться также при нераковых пролиферативных заболеваниях и при воспалительных состояниях. [14] До сих пор не были разработаны TKI для лечения таких состояний.

См. Также [ править ]

  • Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl
  • Ингибитор протеинкиназы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Яиш Р, Гасит А, Гилон С, Левицкого А (1988). «Блокирование EGF-зависимой пролиферации клеток ингибиторами киназы рецептора EGF». Наука . 242 (4880): 933–935. Bibcode : 1988Sci ... 242..933Y . DOI : 10.1126 / science.3263702 . PMID  3263702 . S2CID  9593087 .
  2. ^ Гасит А, Ошеров Н, Познер я, Яиш Р, Poradosu Е, Гилон С, Левицкого А (1991). «Тирфостины. 2. Гетероциклические и альфа-замещенные бензилиденмалононитрил-тирфостины как мощные ингибиторы рецептора EGF и тирозинкиназ ErbB2 / neu». J Med Chem . 34 (6): 1896–907. DOI : 10.1021 / jm00110a022 . PMID 1676428 . 
  3. ↑ Ошеров Н., Газит А., Гилон С., Левицки А. (1993). «Селективное ингибирование эпидермального фактора роста и рецепторов HER2 / neu тирфостинами». J Biol Chem . 268 (15): 11134–42. PMID 8098709 . 
  4. ^ Анафи М, Гасит А, Зехавьте А, Бен-Нирия Y, Левицкий А (1993). «Ингибирование тирфостином активности тирозинкиназы p210bcr-abl индуцирует дифференцировку K562» . Кровь . 82 (12): 3524–9. DOI : 10.1182 / blood.V82.12.3524.3524 . PMID 7505115 . 
  5. ^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). «Ингибирование острого лимфобластного лейкоза ингибитором Jak-2». Природа . 379 (6566): 645–8. Bibcode : 1996Natur.379..645M . DOI : 10.1038 / 379645a0 . PMID 8628398 . S2CID 2528506 .  
  6. ^ Друкер BJ, Тамура S, Buchdunger Е, S Оно, Сегал Г. М., Фэннинг S, Циммерман J, Лайдон Н. Б. (1996). «Эффекты селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl положительных клеток». Nat Med . 2 (5): 561–6. DOI : 10.1038 / nm0596-561 . PMID 8616716 . S2CID 36102747 .  
  7. Перейти ↑ Rivera-Torres J, José ES (2019). «Ингибиторы тирозинкиназы Src: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала» . Границы фармакологии . 10 : 1011. DOI : 10.3389 / fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .  
  8. ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth КП, Шаввер Л.К. (1996). «Flk-1 как мишень для ингибирования роста опухоли». Cancer Res . 56 (15): 3540–5. PMID 8758924 . 
  9. ^ "NCI наркотиков словарь adavosertib" . Национальный онкологический словарь . 2 февраля 2011 . Проверено 20 апреля 2018 года .
  10. ^ Do K, et al. (Октябрь 2015 г.). «Фаза I исследования монотерапии AZD1775 (MK-1775), ингибитора киназы Wee1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 33 (30): 3409–15. DOI : 10.1200 / JCO.2014.60.4009 . PMC 4606059 . PMID 25964244 .  
  11. ^ Чиен А.Дж. и др. (Май 2014 г.). «Фаза I исследования повышения дозы 5-дневной периодической пероральной терапии лапатинибом у пациентов с рецептором 2 эпидермального фактора роста человека со сверхэкспрессией рака груди» . Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–79. DOI : 10.1200 / JCO.2013.52.1161 . PMC 4017711 . PMID 24711549 .  
  12. Перейти ↑ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). «Кинетика ингибирования тирфостинами тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста и анализ с помощью новой компьютерной программы». Мол. Pharmacol . 45 (4): 673–83. PMID 8183246 . 
  13. ^ Polier; и другие. (2013). «АТФ-конкурентные ингибиторы блокируют рекрутирование протеинкиназы в систему Hsp90-Cdc37» . Природа Химическая биология . 9 (5): 307–312. DOI : 10.1038 / nchembio.1212 . PMC 5695660 . PMID 23502424 .  
  14. ^ Левицкого A, Mishani E (2006). «Тирфостины и другие ингибиторы тирозинкиназы». Анну Рев Биохим . 75 : 93–109. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.75.103004.142657 . PMID 16756486 .