Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Дазатиниб
Dasatinib.svg
Дазатиниб-2GQG-ball-and-stick-flip.png
Клинические данные
Торговые наименованияSprycel, Dasanix
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607063
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутрь ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту) [1]
  • США : только ℞
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Связывание с белками96%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспадаОт 1,3 до 5 часов
ЭкскрецияКал (85%), почки (4%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
  • D03658 ☒N
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 49375 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1421 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID4040979
ECHA InfoCard100.228.321
Химические и физические данные
ФормулаC 22 H 26 Cl N 7 O 2 S
Молярная масса488,01  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Дазатиниб , продаваемый, в частности, под торговой маркой Sprycel , представляет собой таргетную терапию, используемую для лечения определенных случаев хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). [2] В частности, он используется для лечения случаев с положительным результатом по филадельфийской хромосоме (Ph +). [2] Принимается внутрь . [2]

Общие побочные эффекты включают низкий уровень лейкоцитов , низкий уровень тромбоцитов , анемию , отек , сыпь и диарею. [2] Серьезные побочные эффекты могут включать кровотечение, отек легких , сердечную недостаточность и синдром удлиненного интервала QT . [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Это ингибитор тирозинкиназы , блокирующий ряд тирозинкиназ, таких как Bcr-Abl и семейство киназ Src . [2]

Дазатиниб был одобрен для медицинского применения в США и Европейском союзе в 2006 году. [2] [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]

Медицинское использование [ править ]

Дазатиниб используется для лечения людей с хроническим миелоидным лейкозом и людей с острым лимфобластным лейкозом , у которых имеется положительная хромосома Филадельфии . [5]

В ЕС дазатиниб показан детям с

  • недавно диагностированный хронический миелогенный лейкоз с филадельфийской хромосомой в хронической фазе (Ph + CML CP) или Ph + CML CP, резистентный или непереносимый к предшествующей терапии, включая иматиниб. [3]
  • вновь диагностированный Ph + острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) в сочетании с химиотерапией. [3]
  • недавно диагностированный Ph + CML в хронической фазе (Ph + CML-CP) или Ph + CML-CP, резистентный или непереносимый к предшествующей терапии, включая иматиниб. [3]

и взрослые с

  • впервые диагностированный хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph +) в хронической фазе; [3]
  • хронический, ускоренный или бластный ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая мезилат иматиниба; [3]
  • Ph + острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и лимфоидный бластный ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии. [3]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами являются инфекция , подавление функции костного мозга (уменьшение количества лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов ), [6] головная боль , кровотечение (кровотечение), плевральный выпот (жидкость вокруг легких), одышка (затрудненное дыхание), диарея , рвота , тошнота (плохое самочувствие), боль в животе (боль в животе), кожная сыпь , скелетно-мышечная боль , усталость , отеки в ногах и руках, а также на лице ,лихорадка . [3] Нейтропения и миелосупрессия были обычными токсическими эффектами. У пятнадцати человек (из 84, т. Е. 18%) в вышеупомянутом исследовании развился плевральный выпот , что было предполагаемым побочным эффектом дазатиниба. Некоторым из этих людей требовался торакоцентез или плевродез для лечения выпота. Другие нежелательные явления включали диарею от легкой до умеренной, периферические отеки и головную боль . У небольшого числа людей развились аномальные тесты функции печени, которые вернулись к норме без корректировки дозы. Умеренная гипокальциемиябыл также отмечен, но не вызвал каких-либо серьезных проблем. У людей, получавших дазатиниб, было обнаружено несколько случаев легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [7], возможно, из-за повреждения эндотелиальных клеток легких . [8]

11 октября 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что дазатиниб может повысить риск редкого, но серьезного состояния, при котором наблюдается аномально высокое кровяное давление в артериях легких ( легочная гипертензия , ЛАГ). [9] Симптомы ЛАГ могут включать одышку, усталость и отек тела (например, лодыжек и ног). [9] В описанных случаях у людей развилась ЛАГ после начала приема дазатиниба, в том числе после более чем одного года лечения. [9] Информация о риске была добавлена ​​в раздел «Предупреждения и меры предосторожности» на этикетке препарата Sprycel. [9]

Фармакология [ править ]

Кристаллическая структура [10] ( PDB 2GQG ) киназного домена Abl (синий) в комплексе с дазатинибом (красный).

Дазатиниб - это АТФ-конкурентный ингибитор протеинтирозинкиназы . Основными мишенями дазатиниба являются BCR / Abl («Филадельфийская хромосома»), Src , c-Kit , рецепторы эфрина и несколько других тирозинкиназ. [11] Сильное ингибирование активированной киназы BCR-ABL отличает дазатиниб от других препаратов для лечения ХМЛ, таких как иматиниб и нилотиниб . [11] [12] Хотя дазатиниб имеет период полураспада в плазме только от трех до пяти часов, сильное связывание с BCR-ABL1 приводит к более длительной продолжительности действия. [12]

История [ править ]

Смотрите также: Открытие и разработка ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl

Дазатиниб был разработан в сотрудничестве с компаниями Bristol-Myers Squibb и Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd [13] [14] [15] и назван в честь научного сотрудника Bristol-Myers Squibb Джагабандху Даса, руководитель программы которого говорит, что лекарство не появилось бы. к существованию, если бы он не бросил вызов некоторым основополагающим предположениям медицинских химиков в то время, когда прогресс в разработке молекулы остановился. [16]

Общество и культура [ править ]

Правовой статус [ править ]

Дазатиниб был одобрен для использования в США в июне 2006 г. и в Европейском Союзе в ноябре 2006 г. [17] [3]

В октябре 2010 года дазатиниб был одобрен в США для лечения взрослых с впервые выявленным хроническим миелоидным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе (ХП-ХМЛ). [18]

В ноябре 2017 года дазатиниб был одобрен в США для лечения детей с филадельфийской хромосомно-положительной (Ph +) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе. [19]

Одобрение было основано на данных 97 педиатрических участников с хронической фазой ХМЛ, оцененных в двух исследованиях - открытом нерандомизированном исследовании фазы I с рандомизированным диапазоном доз и открытом нерандомизированном исследовании фазы II. [19] У 51 участника исключительно из исследования фазы II был впервые диагностирован хронический хронический лейкоцит, а 46 участников (17 из исследования фазы I и 29 участников из исследования фазы II) были резистентны или нетерпимы к предыдущему лечению иматинибом. [19] Большинство участников получали таблетки дазатиниба 60 мг / м 2 площади поверхности тела один раз в день. [19] Участников лечили до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности. [19]

Экономика [ править ]

Союз за доступное лечение рака возражал против цены на дазатиниб в письме торговому представителю США. Средняя оптовая цена в США составляет 367 долларов в день, что вдвое превышает цену в других странах с высоким уровнем дохода. Цена в Индии, где средний годовой доход на душу населения составляет 1570 долларов и где большинство людей платит из своего кармана, составляет 6627 рупий (108 долларов) в день. Индийские производители предлагали поставлять дженерики за 4 доллара в день, но под давлением США Индийский департамент промышленной политики и продвижения отказался выдать принудительную лицензию. [20]

Компания Bristol-Myers Squibb оправдывала высокие цены на лекарства от рака высокими затратами на исследования и разработки, но Союз доступного лечения рака заявил, что большая часть расходов на исследования и разработки поступает от правительства США, включая исследования и клинические испытания, финансируемые Национальным институтом здравоохранения, а также 50% налоговый вычет. В Англии и Уэльсе Национальный институт здравоохранения и передового опыта не рекомендовал дазатиниб из-за высокого соотношения затрат и результатов. [20]

Союз за доступное лечение рака заявил, что «спор о дазатинибе иллюстрирует недостатки торговой политики США и ее влияние на больных раком» [20]

Торговые марки [ править ]

В Бангладеш дазатиниб доступен под торговой маркой Dasanix компанией Beacon Pharmaceuticals. В Индии он продается под торговой маркой NEXTKI компанией EMCURE PHARMACEUTICALS [ требуется медицинская ссылка ]

Исследование [ править ]

Было показано, что дазатиниб устраняет стареющие клетки в культивируемых клетках-предшественниках адипоцитов . [21] Было показано, что дазатиниб вызывает апоптоз в стареющих клетках путем ингибирования киназы Src , тогда как кверцетин ингибирует антиапоптотический белок Bcl-xL . [21] Введение дазатиниба вместе с кверцетином мышам улучшило сердечно-сосудистую функцию и удалило стареющие клетки. [22] У старых мышей, получавших дазатиниб с кверцетином, улучшилось здоровье и улучшилась выживаемость. [22]

Введение дазатиниба и кверцетина мышам устраняло стареющие клетки и вызывало долгосрочное исчезновение слабости . [23] Исследование четырнадцати пациентов, страдающих идиопатическим фиброзом легких (заболевание, характеризующееся повышенным количеством стареющих клеток), получавших дазатиниб и кверцетин, показало улучшение физических функций и свидетельства уменьшения количества стареющих клеток. [21]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Sprycel (Дазатиниб)" . TGA . Дата обращения 18 июля 2020 .
  2. ^ a b c d e f g h «Дазатиниб» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2017 года .
  3. ^ a b c d e f g h i "Sprycel EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 28 апреля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Китинг GM (январь 2017 г.). «Дазатиниб: обзор хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза Ph +». Наркотики . 77 (1): 85–96. DOI : 10.1007 / s40265-016-0677-х . PMID 28032244 . S2CID 207489056 .  
  6. ^ Olivieri, A .; Манционе, Л. (2007). «Дазатиниб: новый шаг в молекулярной целевой терапии» . Анналы онкологии . 18 Дополнение 6: vi42 – vi46. DOI : 10.1093 / annonc / mdm223 . PMID 17591830 . 
  7. ^ «NHS - Новости здравоохранения» . nelm.nhs.uk . Архивировано из оригинала 5 мая 2013 года . Проверено 27 сентября 2011 года .
  8. ^ Yurttaş НЕТ, Eşkazan АЕ (2018). «Дазатиниб-индуцированная легочная артериальная гипертензия» . Британский журнал клинической фармакологии . 84 (5): 835–845. DOI : 10.1111 / bcp.13508 . PMC 5903230 . PMID 29334406 .  
  9. ^ a b c d «Sprycel (дазатиниб) и риск легочной артериальной гипертензии» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 23 сентября 2011 . Проверено 28 апреля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  10. ^ Токарски JS, Ньюитт JA, Чанг CY, Ченг JD, Виттекинд M, Kiefer SE, и др. (Июнь 2006 г.). «Структура дазатиниба (BMS-354825), связанного с активированным доменом киназы ABL, проясняет его ингибирующую активность против мутантов ABL, устойчивых к иматинибу» . Исследования рака . 66 (11): 5790–7. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-4187 . PMID 16740718 . 
  11. ^ а б Пискитани Л., Сиролли В., Моррони М., Бономини М. (2020). «Нефротоксичность, связанная с новыми противораковыми агентами (афлиберцепт, дазатиниб, ниволумаб): серия случаев и нефрологические соображения» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (14): e4878. DOI : 10.3390 / ijms21144878 . PMC 7402330 . PMID 32664269 .  
  12. ^ a b Браун Т.П., Эйде Калифорния, Друкер Б.Дж. (2020). «Ответ и устойчивость к терапии, направленной на BCR-ABL1» . Раковая клетка . 37 (4): 530–542. DOI : 10.1016 / j.ccell.2020.03.006 . PMC 7722523 . PMID 32289275 .  
  13. ^ "Оцука и Бристол-Майерс Сквибб объявляют об изменении договора о сотрудничестве в Японии в области терапии онкологии" .
  14. ^ «FDA одобряет обновление маркировки продукта в США для Sprycel (дазатиниб), чтобы включить трехлетние данные об эффективности и безопасности первой линии и пятилетние данные о безопасности второй линии при хроническом миелоидном лейкозе в хронической фазе» . Bristol-Myers Squibb (пресс-релиз).
  15. ^ «Бристол-Майерс Сквибб объявляет о продлении соглашения США о ABILIFY и налаживании сотрудничества в области онкологии с Otsuka» . Bristol-Myers Squibb (пресс-релиз).
  16. ^ Drahl C (16 января 2012). «Как Джагабандху Дас сделал возможным дасатиниб» . Блог зоны безопасности . Новости химии и техники . Проверено 29 августа +2016 .
  17. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Sprycel (Dasatinib) NDA № 021986 & 022072» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 6 сентября 2006 . Проверено 28 апреля 2020 .
  18. ^ «Уведомления 2010 г.» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 18 ноября 2010 . Проверено 28 апреля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  19. ^ a b c d e «FDA одобряет дазатиниб для педиатрических пациентов с ХМЛ» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 9 ноября 2017 . Проверено 28 апреля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  20. ^ a b c Коэн Д. (ноябрь 2014 г.). «Торговый представитель США требует от правительства Индии запретить производство непатентованных лекарств от рака, - заявляет консорциум». BMJ . 349 : g6593. DOI : 10.1136 / bmj.g6593 . PMID 25370846 . S2CID 206903723 .  
  21. ^ a b c Киркланд JL, Tchkonia T (2020). «Сенолитические препараты: от открытия до перевода» . Журнал внутренней медицины . 288 (5): 518–536. DOI : 10.1111 / joim.13141 . PMC 7405395 . PMID 32686219 .  
  22. ^ a b Паес-Рибес М, Гонсалес-Гуальда Э, Доэрти Г.Дж., Муньос-Эспин Д. (2019). «Ориентация на стареющие клетки в трансляционной медицине» . EMBO Молекулярная медицина . 11 (12): e10234. DOI : 10.15252 / emmm.201810234 . PMC 6895604 . PMID 31746100 .  
  23. ^ Wyld л, Bellantuono я, Тчкония Т, S Дэнсон, Кёрклэнд ДЛ (2020). «Старение и рак: обзор клинических последствий старения и сенотерапии» . Раки . 12 (8): e2134. DOI : 10,3390 / cancers12082134 . PMC 7464619 . PMID 32752135 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ломбардо Л.Дж., Ли Ф.Й., Чен П., Норрис Д., Барриш Дж. К., Бехниа К. и др. (Декабрь 2004 г.). "Открытие N- (2-хлор-6-метилфенил) -2- (6- (4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-ил) -2-метилпиримидин-4-иламино) тиазол-5- карбоксамид (BMS-354825), двойной ингибитор киназы Src / Abl с сильной противоопухолевой активностью в доклинических исследованиях ». Журнал медицинской химии . 47 (27): 6658–61. DOI : 10.1021 / jm049486a . PMID  15615512 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Дазатиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.