Ингибитор протеинкиназы

Ингибитор протеинкиназы представляет собой тип фермента ингибитора , который блокирует действие одного или более протеинкиназ . Протеинкиназы - это ферменты, которые добавляют к белку фосфатную (PO ₄ ) группу и могут модулировать его функцию.

Фосфатные группы обычно добавляются к аминокислотам серина, треонина или тирозина на белке: большинство киназ действуют как на серин, так и на треонин, тирозинкиназы действуют на тирозин, а некоторые ( киназы с двойной специфичностью ) действуют на все три. Существуют также протеинкиназы, фосфорилирующие другие аминокислоты, включая гистидинкиназы , фосфорилирующие остатки гистидина. ^{[ необходима цитата ]}

Фосфорилирование регулирует многие биологические процессы, и ингибиторы протеинкиназ можно использовать для лечения заболеваний, вызванных гиперактивными протеинкиназами (включая мутантные или сверхэкспрессированные киназы при раке), или для модуляции функций клеток с целью преодоления других факторов заболевания.

Клиническое использование [ править ]

Ингибиторы киназ, такие как дазатиниб , часто используются при лечении рака и воспалений . ^[1]^[2]

Некоторые из ингибиторов киназ, используемых при лечении рака, являются ингибиторами тирозинкиназ . ^[3] Эффективность ингибиторов киназы при различных формах рака может варьироваться от пациента к пациенту. ^[4]

Примеры [ править ]

Запущено или разрабатывается несколько препаратов, нацеленных на протеинкиназы и рецепторы, которые их активируют:

Имя	Цель	Компания	Учебный класс	Одобрение FDA
Adavosertib	WEE1	АстраЗенека	Малая молекула	Еще нет ^[5]
Афатиниб	EGFR / ErbB2	Boehringer Ingelheim	Малая молекула	2013 Немелкоклеточный рак легкого
Акситиниб	VEGFR1 / VEGFR2 / VEGFR3 / PDGFRB / с-KIT	Pfizer	Малая молекула	2012 Почечно-клеточная карцинома
Босутиниб	Bcr-Abl / SRC	Pfizer	Малая молекула	2012 Хронический миелолейкоз
Цетуксимаб	EGFR	Imclone / BMS	Моноклональные антитела	2006 март (SCCHN)
Кобиметиниб	МЕК	Exelixis / Genentech - Рош	Малая молекула	2015 ноябрь (продвинутая меланома с мутацией BRAF) в комбинации с вемурафенибом (BRAF)
Кризотиниб	ALK / Met	Pfizer	Малая молекула	2011 август (НМРЛ с мутацией Alk)
Кабозантиниб	RET / MET / VEGFR2	Экселиксис	Малая молекула	2012 ноябрь (метастатический медуллярный рак щитовидной железы )
Дакомитиниб	EGFR / ErbB2 / ErbB4	Pfizer	Малая молекула	2018 Немелкоклеточный рак легкого
Дазатиниб	несколько целей	BMS	Малая молекула	2006 г.
Энтректиниб	TrkA / TrkB / TrkC / ROS1 / ALK	Игныта	Малая молекула	Обозначения орфанных лекарств ( нейробластома 12/14, колоректальный рак , НМРЛ, оба 2/15)
Эрдафитиниб	FGFR	Янссен	Малая молекула	Терапия прорыва, 2018 г. ^[6]
Эрлотиниб	EGFR	Genentech	Малая молекула	2004 г.
Фостаматиниб	Сык	Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca	Малая молекула	Еще нет ^[7]
Гефитиниб	EGFR	АстраЗенека	Малая молекула	2003 г. немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Ибрутиниб	БТК	Аптеки	Малая молекула	2013
Иматиниб	Bcr-Abl	Новартис	Малая молекула	2001 (CML), 2002 (GIST) ^[8]
Лапатиниб	EGFR / ErbB2	GSK	Малая молекула	2007 (HER2 + грудь)
Ленватиниб	VEGFR2	Eisai Co.	Малая молекула	2015 (щитовидная железа), 2016 (почечная)
Мубритиниб	?	Такеда	Малая молекула	Еще нет, возможно, заброшен
Нилотиниб	Bcr-Abl	Новартис	Малая молекула	2007 г.
Пазопаниб	VEGFR2 / PDGFR / c-комплект	GlaxoSmithKline	Малая молекула	2009 (RCC)
Пегаптаниб	VEGF	OSI / Pfizer	РНК- аптамер	2004 (драм)
Руксолитиниб	JAK	Инцит	Малая молекула	2011 (Миелофиброз)
Сорафениб	несколько целей	Оникс / Байер	Малая молекула	2005 декабрь (почка)
Сунитиниб	несколько целей	SUGEN / Pfizer	Малая молекула	2006 Янв (RCC & GIST)
SU6656	Src, другие	САГЕН	Малая молекула	Не одобрено
Тукатиниб	HER2	Сиэтл Генетикс	Малая молекула	2020 г.
Вандетаниб	RET / VEGFR / EGFR	АстраЗенека	Малая молекула	2011 г.
Вемурафениб	BRAF	Рош	Малая молекула	2011 август (развитая меланома с мутацией BRAF)

Сравнение доступных агентов [ править ]

**Сравнение доступных агентов, используемых в качестве лекарств для человека**
Препарат, средство, медикамент	Спонсор	Цель	Показания	Основные токсичности	Предупреждение о черном ящике	MS ^{[Примечание 1]}^[9]	D	FR	ПК (Австралия) ^{[Примечание 2]}	ПК (США) ^{[Примечание 2]}	FDA AD ^[10]	EMA AD ^[11]	TGA AD ^[12]
Афатиниб	Boehringer Ingelheim	Семейство ErbB (необратимое)	Распространенный немелкоклеточный рак легкого	Гепатотоксичность, почечная недостаточность, электролитные аномалии (в основном гипокалиемия ) и интерстициальное заболевание легких (редко).	Никто	-	+++	-	C	D	12 июля 2013 г.	25 сентября 2013 г.	7 ноября 2013 г.
Афлиберцепт	Bayer , Regeneron Pharmaceuticals	VEGF	Распространенный колоректальный рак и влажная дегенерация желтого пятна .	Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и гепатотоксичность	Никто	+++ / ++	+++ / ++	-	D	C	21 ноября 2011 г.	22 ноября 2012 г.	2 апреля 2013 г.
Акситиниб	Pfizer	VEGFR , PDGFR , c-KIT	Карцинома почек	Дисфункция щитовидной железы, сгустки крови, кровотечения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (нечасто), перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта (нечасто) и электролитные нарушения	Никто	++	++	-	D	D	27 января 2012 г.	3 сентября 2012 г.	26 июля 2012 г.
Бевацизумаб	Genentech	VEGF	Колоректальный рак , рак груди , немелкоклеточный рак легких , почечно-клеточный рак , дегенерация желтого пятна и глиобластома	Гипертония, перфорация желудочно-кишечного тракта, недостаточность яичников, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, сгустки крови, электролитные аномалии, кишечная непроходимость , застойная сердечная недостаточность , остеонекроз челюсти (редко), некротизирующий фасциит (редко), перфорация желчного пузыря (редко)	Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и осложнения заживления ран	++	++ / +	-	D	C	26 февраля 2004 г.	12 января 2005 г.	24 февраля 2005 г.
Босутиниб	Pfizer	Bcr-Abl	Лечение хронического миелолейкоза второй линии	Инфекция нижних дыхательных путей, анафилаксия (нечасто), электролитные аномалии, сердечно-сосудистые эффекты (особенно удлинение интервала QT), желудочно-кишечное кровотечение (нечасто), гепатотоксичность и почечная недостаточность.	Никто	++ / +	+++	+	N / A	D	4 сентября 2012 г.	27 марта 2013 г.	N / A
Кабозантиниб	Экселиксис	c-Met , VEGFR2	Метастатический рак щитовидной железы	Электролитные аномалии, гипотензия, периферическая сенсорная нейропатия, перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко), тромбы и остеонекроз .	Желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и свищ	++	+++ / ++	-	N / A	D	29 ноября 2012 г.	N / A	N / A
Кризотиниб	Pfizer	ALK , HGFR , c-MET	Немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы	Периферическая нейропатия, электролитные аномалии, сгустки крови, киста почек, печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких и кардиотоксичность (возможно, удлинение интервала QT).	Никто	++	++	++ / +	D	D	26 августа 2011 г.	23 октября 2012 г.	27 сентября 2013 г.
Дакомитиниб	Pfizer	Семейство ErbB (необратимое)	Распространенный немелкоклеточный рак легкого	Понос, сыпь, утомляемость.	Никто	N / A	N / A	N / A	N / A	N / A	27 сентября 2018 г.	2 апреля 2019 г.	-
Дазатиниб	Бристоль-Майерс Сквибб	Bcr-Abl , Src , c-KIT	Лечение хронического миелолейкоза второй линии	Электролитные нарушения, кровотечения, задержка жидкости, сердечная недостаточность (редко), инфаркт миокарда (редко) и легочная гипертензия	Никто	+/-	++	++	D	D	28 июня 2006 г.	20 ноября 2006 г.	15 января 2007 г.
Эрлотиниб	Рош	EGFR	Распространенный немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной железы	Желудочно-кишечные кровотечения (редко), печеночная недостаточность (редко), гепаторенальный синдром (редко), кожные реакции EGFR и интерстициальное заболевание легких (редко).	Никто	-	+++ / ++	-	C	D	18 ноября 2004 г.	19 сентября 2005 г.	30 января 2006 г.
Гефитиниб	АстраЗенека , Тева	EGFR	Распространенный немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR	Кровоизлияние, кожные реакции на EGFR (включая синдром Стивенса – Джонсона [SJS; редко] и токсический эпидермальный некролиз [TEN; редко]), печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко), панкреатит (редко) и интерстициальное заболевание легких (редко).	N / A	-	+++ / ++	-	C	D	5 мая 2003 г. (снято с производства)	24 июня 2009 г.	7 сентября 2011 г.
Иматиниб	Новартис	Bcr-Abl	Лечение хронического миелолейкоза первой линии	Кровотечение, электролитные нарушения, кардиотоксичность (редко), почечная недостаточность (редко), перфорация желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность (редко) и рабдомиолиз (редко)	N / A	+++ / ++	+	++	D	D	10 мая 2001 г.	7 ноября 2001 г.	13 августа 2001 г.
Лапатиниб	GlaxoSmithKline	HER2	HER2-положительный распространенный рак груди	Гиперчувствительность (редко), гепатотоксичность (нечасто), интерстициальное заболевание легких (редко) и сердечно-сосудистые проблемы.	Гепатотоксичность	-	++	-	C	D	13 марта 2007 г.	10 июня 2008 г.	28 июня 2007 г.
Нилотиниб	Новартис	Bcr-Abl	Лечение хронического миелолейкоза второй линии	Гипергликемия, нарушение электролитного баланса, задержка жидкости, панкреатит и кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT).	Удлинение интервала QT и электролитные аномалии	++	+	+	D	D	29 октября 2007 г.	2 июня 2009 г.	17 января 2008 г.
Панитумумаб	Amgen	EGFR	Колоректальный рак	Электролитные аномалии, анафилаксия, тромбы, сепсис и фиброз легких.	Дерматологические реакции и инфузионные реакции	-	+	+	C	C	10 октября 2006 г.	3 декабря 2007 г.	20 марта 2012 г.
Пазопаниб	GlaxoSmithKline	VEGFR , PDGFR , c-KIT	Почечно-клеточный рак и саркома мягких тканей	Кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT, но также сердечная недостаточность [редко]), сгустки крови, кровотечения, аномалии щитовидной железы (в основном гипотиреоз), аномалии уровня глюкозы в крови ( гипогликемия и гипергликемия ), пуанты (нечасто), гепатотоксичность (нечасто), перфорация желудочно-кишечного тракта. / свищ (редко) и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко).	Гепатотоксичность	-	++	-	D	D	19 октября 2009 г.	14 июня 2010 г.	30 июня 2010 г.
Пегаптаниб	OSI , Pfizer	VEGF	Влажная дегенерация желтого пятна	Гипертония, катаракта, кровотечение, помутнение стекловидного тела, транзиторная ишемическая атака , отслоение сетчатки, сахарный диабет и инфекция мочевыводящих путей.	Никто	-	+/-	++	N / A	B	17 декабря 2004 г.	31 января 2006 г.	N / A
Понатиниб	ARIAD Pharmaceuticals	Bcr-Abl , BEGFR, PDGFR , FGFR , EPH , SRC , c-KIT , RET , TIE2 , FLT3	T315I-позитивный хронический миелолейкоз и T315I-позитивный острый лимфобластный лейкоз	Гипертония, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые проблемы и тромбы.	Печеночная недостаточность, тромбы и гепатотоксичность	++	+	+	N / A	D	14 декабря 2012 г.	1 июля 2013 г.	N / A
Ранибизумаб	Новартис	VEGF-A	Влажная дегенерация желтого пятна и отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна)	Кровоизлияние (конъюнктиваль, стекловидное тело и место инъекции), повышение внутриглазного давления, отслоение стекловидного тела и дегенерация сетчатки.	Никто	-	-	-	D	C	10 августа 2012 г.	22 января 2007 г.	27 февраля 2007 г.
Регорафениб	Байер	RET , VEGFR , PDGFR	Распространенный колоректальный рак , стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта	Электролитные аномалии, гепатотоксичность, гипотензия, кровотечение, желудочно-кишечный свищ, проблемы с щитовидной железой и сгустки крови.	Гепатотоксичность	+++ / ++	++	-	D	D	27 сентября 2012 г.	26 августа 2013 г.	29 ноября 2013 г.
Руксолитиниб	Новартис	JAK	Миелофиброз	Гиперхолестеринемия , инфекция мочевыводящих путей , опоясывающий герпес , туберкулез и гепатотоксичность	Никто	+++	-	-	C	C	16 ноября 2011 г.	23 августа 2012 г.	3 июля 2013 г.
Сорафениб	Байер	VEGFR , PDGFR , BRAF , c-KIT и др.	Продвинутая почечно-клеточная карцинома и гепатоцеллюлярная карцинома	Гипертония, периферическая нейропатия, дисфункция щитовидной железы, сердечно-сосудистые проблемы (например, удлинение интервала QT, инфаркт или сердечная недостаточность), электролитные аномалии, перфорация ЖКТ (редко), панкреатит (нечасто), гепатит (редко), нефротический синдром (редко) и обратимый задний синдром лейкоэнцефалопатии (редко)	Никто	++	++	-	D	D	20 декабря 2005 г.	19 июля 2006 г.	27 сентября 2006 г.
Сунитиниб	Pfizer	VEGFR , PDGFR	Почечно-клеточная карцинома , стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы	Сгустки крови, сердечно-сосудистые проблемы (в основном сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, но также удлинение интервала QT и пуанты), дисфункция щитовидной железы, электролитные аномалии, кожные реакции (включая SJS [редко] и TEN [редко]), печеночная недостаточность (редко) и панкреатит (редко).	Гепатотоксичность	+	++	+	D	D	26 января 2006 г.	19 июля 2006 г.	14 сентября 2006 г.
Тофацитиниб	Pfizer	JAK	Ревматоидный артрит	Инфекции и злокачественные новообразования	Серьезные инфекции и злокачественные новообразования	-	-	-	N / A	C	6 ноября 2012 г.	N / A; отказано 26 апреля 2013 г.	N / A
Трастузумаб	Genentech	HER2	Рак молочной железы (для метастатического или адъювантного лечения), метастатический рак желудка	Застойная сердечная недостаточность , депрессия, легочная токсичность, инфекции и тахикардия (учащенное сердцебиение)	Легочная токсичность, кардиомиопатия и предупреждение о путанице	-	+	+	Би 2	D	25 сентября 1998 г.	28 августа 2000 г.	14 сентября 2000 г.
Тукатиниб	Сиэтл Генетикс	HER2	Распространенный неоперабельный или метастатический HER2-положительный рак молочной железы	Диарея, гепатотоксичность, токсичность для эмбриона и плода.	Никто						Апрель 2020 г.		Август 2020 г.
Вандетаниб	АстраЗенека	VEGFR , EGFR , RET , BRK	Продвинутый медуллярный рак щитовидной железы	Инфекция мочевыводящих путей , гипертония , удлинение интервала QT , электролитные аномалии, депрессия, перфорация желудочно- кишечного тракта и аномалии щитовидной железы	Удлинение интервала QT	-	++	-	D	D	21 апреля 2011 г.	17 февраля 2012 г.	31 января 2013 г.
Вемурафениб	Рош	BRAF	Метастатическая злокачественная меланома	Фоточувствительность , плоскоклеточный рак и гепатотоксичность	Никто	-	+	+	D	D	17 августа 2011 г.	10 мая 2012	17 февраля 2012 г.

Примечание:
AD = Дата утверждения.
MS = миелосупрессия.
D = диарея.
FR = задержка жидкости.
Что касается миелосупрессии, диареи и задержки жидкости: +++ означает, что> 70% пациентов демонстрируют клинически значимую миелосупрессию. ++ означает, что у 30-70% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. + означает, что у 10-30% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. - означает, что этот побочный эффект проявляется у 0-10% пациентов.
Приведены общие справочные шаблоны, которые направляют читателя к соответствующей базе данных лекарств.

^ Миелосупрессия.
^ a b PC = Категория беременности

См. Также [ править ]

Ингибитор тирозинкиназы

Ссылки [ править ]

^ Гросс, Стефан; Рахал, Рами; Странский, Николас; Ленгауэр, Кристоф; Хёфлих, Клаус П. (1 мая 2015 г.). «Борьба с раком с помощью ингибиторов киназ» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1780–1789. DOI : 10.1172 / JCI76094 . ISSN 0021-9738 . PMC 4463189 . PMID 25932675 .
^ Джула, МАЙЯ. «Системное развитие» . PubMed.gov . Проверено 17 июля 2019 .
^ «Определение ингибитора тирозинкиназы - Словарь терминов по раку NCI» . Архивировано из оригинала на 2008-05-11.
^ Jänne, Pasi A .; Грей, Нафанаил; Сеттлман, Джефф (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам низкомолекулярных киназ». Обзоры природы Открытие лекарств . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .
^ «Клинические испытания с использованием ингибитора WEE1 AZD1775» . Национальный институт рака . Проверено 20 апреля 2018 года .
^ "Janssen объявляет о назначении FDA прорывной терапии для эрдафитиниба в лечении метастатического уротелиального рака" . Джонсон и Джонсон . 15 марта 2018 . Проверено 20 апреля 2018 года .
^ Баджпаи, M (2009). «Фостаматиниб, пролекарство ингибитора Syk для лечения воспалительных заболеваний». И наркотики . 12 (3): 174–85. PMID 19333898 .
^ «FDA предоставляет иматиниб (Gleevec) полное одобрение для адъювантного лечения GIST» .
^ "Medscape Multispecialty - Домашняя страница" . WebMD . Проверено 27 ноября 2013 года .^{[ требуется полная цитата ]}
^ Монография
^ «Европейские общественные оценочные отчеты» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 27 января 2014 года .^{[ требуется полная цитата ]}
^ "Управление лечебными товарами - Домашняя страница" . Департамент здравоохранения (Австралия) . Проверено 27 ноября 2013 года .^{[ требуется полная цитата ]}

Внешние ссылки [ править ]

PKIDB: доступная для поиска база данных ингибиторов киназ в клинических испытаниях, содержащая физико-химические свойства и структуры, мишени протеинкиназ, терапевтические показания, год первого утверждения и торговые названия * Carles, F; Bourg, S; Мейер, C; Боннет, П (2018). «PKIDB: курируемая, аннотированная и обновляемая база данных ингибиторов протеинкиназы в клинических испытаниях» . Молекулы . 23 (4): 908. DOI : 10.3390 / modules23040908 . PMC 6017449 . PMID 29662024 .
Ингибиторы протеин + киназа + в национальных медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Значения IC50 для обычных ингибиторов
Jänne, PA; Серый, N; Settleman, J (сентябрь 2009 г.). «Таблица 1: Химические структуры и известные киназные мишени для клинически одобренных ингибиторов киназ». Nat Rev Drug Discov . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .в Янне, Паси А .; Грей, Нафанаил; Сеттлман, Джефф (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам низкомолекулярных киназ». Обзоры природы Открытие лекарств . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .

[9] Миелосупрессия.

[auto-11] PC = Категория беременности

[1] Гросс, Стефан; Рахал, Рами; Странский, Николас; Ленгауэр, Кристоф; Хёфлих, Клаус П. (1 мая 2015 г.). «Борьба с раком с помощью ингибиторов киназ» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1780–1789. DOI : 10.1172 / JCI76094 . ISSN 0021-9738 . PMC 4463189 . PMID 25932675 .

[2] Джула, МАЙЯ. «Системное развитие» . PubMed.gov . Проверено 17 июля 2019 .

[urlDefinition_of_tyrosine_kinase_inhibitor_-_NCI_Dictionary_of_Cancer_Terms-3] «Определение ингибитора тирозинкиназы - Словарь терминов по раку NCI» . Архивировано из оригинала на 2008-05-11.

[4] Jänne, Pasi A .; Грей, Нафанаил; Сеттлман, Джефф (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам низкомолекулярных киназ». Обзоры природы Открытие лекарств . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .

[5] «Клинические испытания с использованием ингибитора WEE1 AZD1775» . Национальный институт рака . Проверено 20 апреля 2018 года .

[6] "Janssen объявляет о назначении FDA прорывной терапии для эрдафитиниба в лечении метастатического уротелиального рака" . Джонсон и Джонсон . 15 марта 2018 . Проверено 20 апреля 2018 года .

[7] Баджпаи, M (2009). «Фостаматиниб, пролекарство ингибитора Syk для лечения воспалительных заболеваний». И наркотики . 12 (3): 174–85. PMID 19333898 .

[urlFDA_Grants_Imatinib_(Gleevec)_Full_Approval_for_Adjuvant_Treatment_of_GIST-8] «FDA предоставляет иматиниб (Gleevec) полное одобрение для адъювантного лечения GIST» .

[MSR-10] "Medscape Multispecialty - Домашняя страница" . WebMD . Проверено 27 ноября 2013 года .^{[ требуется полная цитата ]}

[12] Монография

[13] «Европейские общественные оценочные отчеты» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 27 января 2014 года .^{[ требуется полная цитата ]}

[14] "Управление лечебными товарами - Домашняя страница" . Департамент здравоохранения (Австралия) . Проверено 27 ноября 2013 года .^{[ требуется полная цитата ]}

[1]