Ингибитор протеинкиназы представляет собой тип фермента ингибитора , который блокирует действие одного или более протеинкиназ . Протеинкиназы - это ферменты, которые добавляют к белку фосфатную (PO 4 ) группу и могут модулировать его функцию.
Фосфатные группы обычно добавляются к аминокислотам серина, треонина или тирозина на белке: большинство киназ действуют как на серин, так и на треонин, тирозинкиназы действуют на тирозин, а некоторые ( киназы с двойной специфичностью ) действуют на все три. Существуют также протеинкиназы, фосфорилирующие другие аминокислоты, включая гистидинкиназы , фосфорилирующие остатки гистидина. [ необходима цитата ]
Фосфорилирование регулирует многие биологические процессы, и ингибиторы протеинкиназ можно использовать для лечения заболеваний, вызванных гиперактивными протеинкиназами (включая мутантные или сверхэкспрессированные киназы при раке), или для модуляции функций клеток с целью преодоления других факторов заболевания.
Клиническое использование [ править ]
Ингибиторы киназ, такие как дазатиниб , часто используются при лечении рака и воспалений . [1] [2]
Некоторые из ингибиторов киназ, используемых при лечении рака, являются ингибиторами тирозинкиназ . [3] Эффективность ингибиторов киназы при различных формах рака может варьироваться от пациента к пациенту. [4]
Примеры [ править ]
Запущено или разрабатывается несколько препаратов, нацеленных на протеинкиназы и рецепторы, которые их активируют:
Имя | Цель | Компания | Учебный класс | Одобрение FDA |
---|---|---|---|---|
Adavosertib | WEE1 | АстраЗенека | Малая молекула | Еще нет [5] |
Афатиниб | EGFR / ErbB2 | Boehringer Ingelheim | Малая молекула | 2013 Немелкоклеточный рак легкого |
Акситиниб | VEGFR1 / VEGFR2 / VEGFR3 / PDGFRB / с-KIT | Pfizer | Малая молекула | 2012 Почечно-клеточная карцинома |
Босутиниб | Bcr-Abl / SRC | Pfizer | Малая молекула | 2012 Хронический миелолейкоз |
Цетуксимаб | EGFR | Imclone / BMS | Моноклональные антитела | 2006 март (SCCHN) |
Кобиметиниб | МЕК | Exelixis / Genentech - Рош | Малая молекула | 2015 ноябрь (продвинутая меланома с мутацией BRAF) в комбинации с вемурафенибом (BRAF) |
Кризотиниб | ALK / Met | Pfizer | Малая молекула | 2011 август (НМРЛ с мутацией Alk) |
Кабозантиниб | RET / MET / VEGFR2 | Экселиксис | Малая молекула | 2012 ноябрь (метастатический медуллярный рак щитовидной железы ) |
Дакомитиниб | EGFR / ErbB2 / ErbB4 | Pfizer | Малая молекула | 2018 Немелкоклеточный рак легкого |
Дазатиниб | несколько целей | BMS | Малая молекула | 2006 г. |
Энтректиниб | TrkA / TrkB / TrkC / ROS1 / ALK | Игныта | Малая молекула | Обозначения орфанных лекарств ( нейробластома 12/14, колоректальный рак , НМРЛ, оба 2/15) |
Эрдафитиниб | FGFR | Янссен | Малая молекула | Терапия прорыва, 2018 г. [6] |
Эрлотиниб | EGFR | Genentech | Малая молекула | 2004 г. |
Фостаматиниб | Сык | Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca | Малая молекула | Еще нет [7] |
Гефитиниб | EGFR | АстраЗенека | Малая молекула | 2003 г. немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) |
Ибрутиниб | БТК | Аптеки | Малая молекула | 2013 |
Иматиниб | Bcr-Abl | Новартис | Малая молекула | 2001 (CML), 2002 (GIST) [8] |
Лапатиниб | EGFR / ErbB2 | GSK | Малая молекула | 2007 (HER2 + грудь) |
Ленватиниб | VEGFR2 | Eisai Co. | Малая молекула | 2015 (щитовидная железа), 2016 (почечная) |
Мубритиниб | ? | Такеда | Малая молекула | Еще нет, возможно, заброшен |
Нилотиниб | Bcr-Abl | Новартис | Малая молекула | 2007 г. |
Пазопаниб | VEGFR2 / PDGFR / c-комплект | GlaxoSmithKline | Малая молекула | 2009 (RCC) |
Пегаптаниб | VEGF | OSI / Pfizer | РНК- аптамер | 2004 (драм) |
Руксолитиниб | JAK | Инцит | Малая молекула | 2011 (Миелофиброз) |
Сорафениб | несколько целей | Оникс / Байер | Малая молекула | 2005 декабрь (почка) |
Сунитиниб | несколько целей | SUGEN / Pfizer | Малая молекула | 2006 Янв (RCC & GIST) |
SU6656 | Src, другие | САГЕН | Малая молекула | Не одобрено |
Тукатиниб | HER2 | Сиэтл Генетикс | Малая молекула | 2020 г. |
Вандетаниб | RET / VEGFR / EGFR | АстраЗенека | Малая молекула | 2011 г. |
Вемурафениб | BRAF | Рош | Малая молекула | 2011 август (развитая меланома с мутацией BRAF) |
Сравнение доступных агентов [ править ]
Препарат, средство, медикамент | Спонсор | Цель | Показания | Основные токсичности | Предупреждение о черном ящике | MS [Примечание 1] [9] | D | FR | ПК (Австралия) [Примечание 2] | ПК (США) [Примечание 2] | FDA AD [10] | EMA AD [11] | TGA AD [12] |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Афатиниб | Boehringer Ingelheim | Семейство ErbB (необратимое) | Распространенный немелкоклеточный рак легкого | Гепатотоксичность, почечная недостаточность, электролитные аномалии (в основном гипокалиемия ) и интерстициальное заболевание легких (редко). | Никто | - | +++ | - | C | D | 12 июля 2013 г. | 25 сентября 2013 г. | 7 ноября 2013 г. |
Афлиберцепт | Bayer , Regeneron Pharmaceuticals | VEGF | Распространенный колоректальный рак и влажная дегенерация желтого пятна . | Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и гепатотоксичность | Никто | +++ / ++ | +++ / ++ | - | D | C | 21 ноября 2011 г. | 22 ноября 2012 г. | 2 апреля 2013 г. |
Акситиниб | Pfizer | VEGFR , PDGFR , c-KIT | Карцинома почек | Дисфункция щитовидной железы, сгустки крови, кровотечения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (нечасто), перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта (нечасто) и электролитные нарушения | Никто | ++ | ++ | - | D | D | 27 января 2012 г. | 3 сентября 2012 г. | 26 июля 2012 г. |
Бевацизумаб | Genentech | VEGF | Колоректальный рак , рак груди , немелкоклеточный рак легких , почечно-клеточный рак , дегенерация желтого пятна и глиобластома | Гипертония, перфорация желудочно-кишечного тракта, недостаточность яичников, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, сгустки крови, электролитные аномалии, кишечная непроходимость , застойная сердечная недостаточность , остеонекроз челюсти (редко), некротизирующий фасциит (редко), перфорация желчного пузыря (редко) | Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и осложнения заживления ран | ++ | ++ / + | - | D | C | 26 февраля 2004 г. | 12 января 2005 г. | 24 февраля 2005 г. |
Босутиниб | Pfizer | Bcr-Abl | Лечение хронического миелолейкоза второй линии | Инфекция нижних дыхательных путей, анафилаксия (нечасто), электролитные аномалии, сердечно-сосудистые эффекты (особенно удлинение интервала QT), желудочно-кишечное кровотечение (нечасто), гепатотоксичность и почечная недостаточность. | Никто | ++ / + | +++ | + | N / A | D | 4 сентября 2012 г. | 27 марта 2013 г. | N / A |
Кабозантиниб | Экселиксис | c-Met , VEGFR2 | Метастатический рак щитовидной железы | Электролитные аномалии, гипотензия, периферическая сенсорная нейропатия, перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко), тромбы и остеонекроз . | Желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и свищ | ++ | +++ / ++ | - | N / A | D | 29 ноября 2012 г. | N / A | N / A |
Кризотиниб | Pfizer | ALK , HGFR , c-MET | Немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы | Периферическая нейропатия, электролитные аномалии, сгустки крови, киста почек, печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких и кардиотоксичность (возможно, удлинение интервала QT). | Никто | ++ | ++ | ++ / + | D | D | 26 августа 2011 г. | 23 октября 2012 г. | 27 сентября 2013 г. |
Дакомитиниб | Pfizer | Семейство ErbB (необратимое) | Распространенный немелкоклеточный рак легкого | Понос, сыпь, утомляемость. | Никто | N / A | N / A | N / A | N / A | N / A | 27 сентября 2018 г. | 2 апреля 2019 г. | - |
Дазатиниб | Бристоль-Майерс Сквибб | Bcr-Abl , Src , c-KIT | Лечение хронического миелолейкоза второй линии | Электролитные нарушения, кровотечения, задержка жидкости, сердечная недостаточность (редко), инфаркт миокарда (редко) и легочная гипертензия | Никто | +/- | ++ | ++ | D | D | 28 июня 2006 г. | 20 ноября 2006 г. | 15 января 2007 г. |
Эрлотиниб | Рош | EGFR | Распространенный немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной железы | Желудочно-кишечные кровотечения (редко), печеночная недостаточность (редко), гепаторенальный синдром (редко), кожные реакции EGFR и интерстициальное заболевание легких (редко). | Никто | - | +++ / ++ | - | C | D | 18 ноября 2004 г. | 19 сентября 2005 г. | 30 января 2006 г. |
Гефитиниб | АстраЗенека , Тева | EGFR | Распространенный немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR | Кровоизлияние, кожные реакции на EGFR (включая синдром Стивенса – Джонсона [SJS; редко] и токсический эпидермальный некролиз [TEN; редко]), печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко), панкреатит (редко) и интерстициальное заболевание легких (редко). | N / A | - | +++ / ++ | - | C | D | 5 мая 2003 г. (снято с производства) | 24 июня 2009 г. | 7 сентября 2011 г. |
Иматиниб | Новартис | Bcr-Abl | Лечение хронического миелолейкоза первой линии | Кровотечение, электролитные нарушения, кардиотоксичность (редко), почечная недостаточность (редко), перфорация желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность (редко) и рабдомиолиз (редко) | N / A | +++ / ++ | + | ++ | D | D | 10 мая 2001 г. | 7 ноября 2001 г. | 13 августа 2001 г. |
Лапатиниб | GlaxoSmithKline | HER2 | HER2-положительный распространенный рак груди | Гиперчувствительность (редко), гепатотоксичность (нечасто), интерстициальное заболевание легких (редко) и сердечно-сосудистые проблемы. | Гепатотоксичность | - | ++ | - | C | D | 13 марта 2007 г. | 10 июня 2008 г. | 28 июня 2007 г. |
Нилотиниб | Новартис | Bcr-Abl | Лечение хронического миелолейкоза второй линии | Гипергликемия, нарушение электролитного баланса, задержка жидкости, панкреатит и кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT). | Удлинение интервала QT и электролитные аномалии | ++ | + | + | D | D | 29 октября 2007 г. | 2 июня 2009 г. | 17 января 2008 г. |
Панитумумаб | Amgen | EGFR | Колоректальный рак | Электролитные аномалии, анафилаксия, тромбы, сепсис и фиброз легких. | Дерматологические реакции и инфузионные реакции | - | + | + | C | C | 10 октября 2006 г. | 3 декабря 2007 г. | 20 марта 2012 г. |
Пазопаниб | GlaxoSmithKline | VEGFR , PDGFR , c-KIT | Почечно-клеточный рак и саркома мягких тканей | Кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT, но также сердечная недостаточность [редко]), сгустки крови, кровотечения, аномалии щитовидной железы (в основном гипотиреоз), аномалии уровня глюкозы в крови ( гипогликемия и гипергликемия ), пуанты (нечасто), гепатотоксичность (нечасто), перфорация желудочно-кишечного тракта. / свищ (редко) и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко). | Гепатотоксичность | - | ++ | - | D | D | 19 октября 2009 г. | 14 июня 2010 г. | 30 июня 2010 г. |
Пегаптаниб | OSI , Pfizer | VEGF | Влажная дегенерация желтого пятна | Гипертония, катаракта, кровотечение, помутнение стекловидного тела, транзиторная ишемическая атака , отслоение сетчатки, сахарный диабет и инфекция мочевыводящих путей. | Никто | - | +/- | ++ | N / A | B | 17 декабря 2004 г. | 31 января 2006 г. | N / A |
Понатиниб | ARIAD Pharmaceuticals | Bcr-Abl , BEGFR, PDGFR , FGFR , EPH , SRC , c-KIT , RET , TIE2 , FLT3 | T315I-позитивный хронический миелолейкоз и T315I-позитивный острый лимфобластный лейкоз | Гипертония, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые проблемы и тромбы. | Печеночная недостаточность, тромбы и гепатотоксичность | ++ | + | + | N / A | D | 14 декабря 2012 г. | 1 июля 2013 г. | N / A |
Ранибизумаб | Новартис | VEGF-A | Влажная дегенерация желтого пятна и отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна) | Кровоизлияние (конъюнктиваль, стекловидное тело и место инъекции), повышение внутриглазного давления, отслоение стекловидного тела и дегенерация сетчатки. | Никто | - | - | - | D | C | 10 августа 2012 г. | 22 января 2007 г. | 27 февраля 2007 г. |
Регорафениб | Байер | RET , VEGFR , PDGFR | Распространенный колоректальный рак , стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта | Электролитные аномалии, гепатотоксичность, гипотензия, кровотечение, желудочно-кишечный свищ, проблемы с щитовидной железой и сгустки крови. | Гепатотоксичность | +++ / ++ | ++ | - | D | D | 27 сентября 2012 г. | 26 августа 2013 г. | 29 ноября 2013 г. |
Руксолитиниб | Новартис | JAK | Миелофиброз | Гиперхолестеринемия , инфекция мочевыводящих путей , опоясывающий герпес , туберкулез и гепатотоксичность | Никто | +++ | - | - | C | C | 16 ноября 2011 г. | 23 августа 2012 г. | 3 июля 2013 г. |
Сорафениб | Байер | VEGFR , PDGFR , BRAF , c-KIT и др. | Продвинутая почечно-клеточная карцинома и гепатоцеллюлярная карцинома | Гипертония, периферическая нейропатия, дисфункция щитовидной железы, сердечно-сосудистые проблемы (например, удлинение интервала QT, инфаркт или сердечная недостаточность), электролитные аномалии, перфорация ЖКТ (редко), панкреатит (нечасто), гепатит (редко), нефротический синдром (редко) и обратимый задний синдром лейкоэнцефалопатии (редко) | Никто | ++ | ++ | - | D | D | 20 декабря 2005 г. | 19 июля 2006 г. | 27 сентября 2006 г. |
Сунитиниб | Pfizer | VEGFR , PDGFR | Почечно-клеточная карцинома , стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы | Сгустки крови, сердечно-сосудистые проблемы (в основном сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, но также удлинение интервала QT и пуанты), дисфункция щитовидной железы, электролитные аномалии, кожные реакции (включая SJS [редко] и TEN [редко]), печеночная недостаточность (редко) и панкреатит (редко). | Гепатотоксичность | + | ++ | + | D | D | 26 января 2006 г. | 19 июля 2006 г. | 14 сентября 2006 г. |
Тофацитиниб | Pfizer | JAK | Ревматоидный артрит | Инфекции и злокачественные новообразования | Серьезные инфекции и злокачественные новообразования | - | - | - | N / A | C | 6 ноября 2012 г. | N / A; отказано 26 апреля 2013 г. | N / A |
Трастузумаб | Genentech | HER2 | Рак молочной железы (для метастатического или адъювантного лечения), метастатический рак желудка | Застойная сердечная недостаточность , депрессия, легочная токсичность, инфекции и тахикардия (учащенное сердцебиение) | Легочная токсичность, кардиомиопатия и предупреждение о путанице | - | + | + | Би 2 | D | 25 сентября 1998 г. | 28 августа 2000 г. | 14 сентября 2000 г. |
Тукатиниб | Сиэтл Генетикс | HER2 | Распространенный неоперабельный или метастатический HER2-положительный рак молочной железы | Диарея, гепатотоксичность, токсичность для эмбриона и плода. | Никто | Апрель 2020 г. | Август 2020 г. | ||||||
Вандетаниб | АстраЗенека | VEGFR , EGFR , RET , BRK | Продвинутый медуллярный рак щитовидной железы | Инфекция мочевыводящих путей , гипертония , удлинение интервала QT , электролитные аномалии, депрессия, перфорация желудочно- кишечного тракта и аномалии щитовидной железы | Удлинение интервала QT | - | ++ | - | D | D | 21 апреля 2011 г. | 17 февраля 2012 г. | 31 января 2013 г. |
Вемурафениб | Рош | BRAF | Метастатическая злокачественная меланома | Фоточувствительность , плоскоклеточный рак и гепатотоксичность | Никто | - | + | + | D | D | 17 августа 2011 г. | 10 мая 2012 | 17 февраля 2012 г. |
Примечание:
AD = Дата утверждения.
MS = миелосупрессия.
D = диарея.
FR = задержка жидкости.
Что касается миелосупрессии, диареи и задержки жидкости: +++ означает, что> 70% пациентов демонстрируют клинически значимую миелосупрессию. ++ означает, что у 30-70% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. + означает, что у 10-30% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. - означает, что этот побочный эффект проявляется у 0-10% пациентов.
Приведены общие справочные шаблоны, которые направляют читателя к соответствующей базе данных лекарств.
- ^ Миелосупрессия.
- ^ a b PC = Категория беременности
См. Также [ править ]
- Ингибитор тирозинкиназы
Ссылки [ править ]
- ^ Гросс, Стефан; Рахал, Рами; Странский, Николас; Ленгауэр, Кристоф; Хёфлих, Клаус П. (1 мая 2015 г.). «Борьба с раком с помощью ингибиторов киназ» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1780–1789. DOI : 10.1172 / JCI76094 . ISSN 0021-9738 . PMC 4463189 . PMID 25932675 .
- ^ Джула, МАЙЯ. «Системное развитие» . PubMed.gov . Проверено 17 июля 2019 .
- ^ «Определение ингибитора тирозинкиназы - Словарь терминов по раку NCI» . Архивировано из оригинала на 2008-05-11.
- ^ Jänne, Pasi A .; Грей, Нафанаил; Сеттлман, Джефф (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам низкомолекулярных киназ». Обзоры природы Открытие лекарств . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .
- ^ «Клинические испытания с использованием ингибитора WEE1 AZD1775» . Национальный институт рака . Проверено 20 апреля 2018 года .
- ^ "Janssen объявляет о назначении FDA прорывной терапии для эрдафитиниба в лечении метастатического уротелиального рака" . Джонсон и Джонсон . 15 марта 2018 . Проверено 20 апреля 2018 года .
- ^ Баджпаи, M (2009). «Фостаматиниб, пролекарство ингибитора Syk для лечения воспалительных заболеваний». И наркотики . 12 (3): 174–85. PMID 19333898 .
- ^ «FDA предоставляет иматиниб (Gleevec) полное одобрение для адъювантного лечения GIST» .
- ^ "Medscape Multispecialty - Домашняя страница" . WebMD . Проверено 27 ноября 2013 года .[ требуется полная цитата ]
- ^ Монография
- ^ «Европейские общественные оценочные отчеты» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 27 января 2014 года .[ требуется полная цитата ]
- ^ "Управление лечебными товарами - Домашняя страница" . Департамент здравоохранения (Австралия) . Проверено 27 ноября 2013 года .[ требуется полная цитата ]
Внешние ссылки [ править ]
- PKIDB: доступная для поиска база данных ингибиторов киназ в клинических испытаниях, содержащая физико-химические свойства и структуры, мишени протеинкиназ, терапевтические показания, год первого утверждения и торговые названия * Carles, F; Bourg, S; Мейер, C; Боннет, П (2018). «PKIDB: курируемая, аннотированная и обновляемая база данных ингибиторов протеинкиназы в клинических испытаниях» . Молекулы . 23 (4): 908. DOI : 10.3390 / modules23040908 . PMC 6017449 . PMID 29662024 .
- Ингибиторы протеин + киназа + в национальных медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Значения IC50 для обычных ингибиторов
- Jänne, PA; Серый, N; Settleman, J (сентябрь 2009 г.). «Таблица 1: Химические структуры и известные киназные мишени для клинически одобренных ингибиторов киназ». Nat Rev Drug Discov . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .в Янне, Паси А .; Грей, Нафанаил; Сеттлман, Джефф (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам низкомолекулярных киназ». Обзоры природы Открытие лекарств . 8 (9): 709–23. DOI : 10.1038 / nrd2871 . PMID 19629074 .